Тромбофилија: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Тромбофилија је хронично стање организма, код кога током дужег периода (месецима, годинама, током целог живота) постоји тенденција или ка спонтаном стварању тромба или ка неконтролисаном ширењу тромба ван оштећења. Обично се термин „тромбофилија“ схвата као генетски одређено стање, међутим, постоје и стечена стања повећане склоности ка стварању тромба. Стога сматрамо да је рационално поделити тромбофилију на конгениталну и стечену.

Главна улога хемостазе је одржавање течног стања крви у крвним судовима и стварање хемостатског „чепа“ који затвара дефект крвног суда током трауме или патолошког процеса, спречавајући губитак крви. Хемостатски чеп не би требало да омета снабдевање органа крвљу.

Формирање тромба је динамичан процес који укључује три главна фактора: хемостатске компоненте крви, стање васкуларног зида и динамику протока крви (Вирховљева тријада). Нормално, компоненте су у динамичкој равнотежи, што помаже у одржавању хемостатске равнотеже. Кршење било које од компоненти Вирховљеве тријаде може довести до промене хемостатске равнотеже ка недовољном или прекомерном стварању тромба. У случају тромбофилије, по правилу, поремећено је неколико компоненти система хемостазе, и често је немогуће изоловати водећи поремећај.

Немогуће је изједначити тромбофилију, тромбозу и тромбоемболију, јер тромбофилија дефинише само потенцијалну могућност, која се не мора нужно реализовати у облику тромбозе.

Тромбоза је патолошко стање повезано са поремећеним протоком крви и исхемијом органа услед затварања лумена крвног суда тромбом. Тромбоемболија је зачепљење артеријског суда тромбом који се формирао у горњим деловима циркулаторног система и ушао у суд са током крви.

Развој тромбозе је последица интеракције фактора патогенезе формирања тромба. Тромбоза може бити артеријска и венска.

Артеријски и интракардијални тромби се састоје углавном од тромбоцита повезаних фибринским мостовима - бели тромби. Артеријски тромби су углавном паријетални. Најважнији фактори у формирању артеријског тромба су конгенитална или стечена аномалија васкуларног зида и патолошка активација тромбоцита. Најчешћа аномалија је атеросклероза. Поред тога, могући су конгенитални поремећаји развоја крвних судова, ангиоматозне формације, инфективно оштећење ендотела и јатрогени поремећаји.

Венски тромби садрже значајну количину црвених крвних зрнаца и фибрина; често потпуно зачепљују лумен крвног суда. Главни механизам стварања венских тромба повезан је са повећаном коагулабилношћу крви и стазом. У детињству је венска катетеризација за инфузије од примарног значаја.

Тромбоза код деце је много ређа него код одраслих. У првих шест месеци живота, учесталост тромботичних епизода је 5,1 на 100.000 деце годишње, а након 6 месеци креће се од 0,7 до 1,9 на 100.000 деце годишње. Венска тромбоза код деце је приближно 2 пута чешћа од артеријске тромбозе.

Фактори патогенезе патолошког формирања тромба могу бити конгенитални и стечени. Међу конгениталним факторима се разликују наследни, по правилу, повезани са генетски одређеном променом активности различитих протеина хемостазе или са повећањем концентрације супстанци у крви које имају протромботску активност.

Фактори тромбофилије повезани са променама у активности протеина хемостазе, заузврат, могу се поделити у неколико група:

• патолошко смањење антикоагулансне активности;
• патолошко повећање активности прокоагуланса;
• полиморфизам прокоагуланса, штитећи их од дејства инхибитора.

Значај сваке групе фактора није исти: ако се докаже улога фактора прве и друге категорије, онда су фактори друге категорије очигледно мање значајни.

Ова група фактора може обухватити и различите аномалије у развоју крвних судова, које значајно повећавају ризик од патолошког формирања тромба, али које се не могу класификовати као наследне.

Стечени фактори су разноврсни. Код деце ретко постају једини узрок патолошког формирања тромба, али често служе као „последња кап“ која доводи до тромбозе или емболије. Међу стеченим факторима код деце, интравенски катетери заузимају водеће место.

Наследни фактори ризика за тромбозу код деце:

• недостатак антитромбина III;
• недостатак протеина Ц;
• Недостатак протеина С;
• полиморфизам гена фактора V (фактор V Лајден);
• полиморфизам гена протромбина (супституција једног нуклеотида G20210A);
• полиморфизам гликопротеина IIIa рецептора тромбоцита;
• дисфибриногенемија;
• хиперлипопротеинемија;
• хиперхомоцистеинемија (код деце, обично наследна);
• таласемија (тромбоза хепатичне вене након спленектомије);
• анемија српастих ћелија.

Стечени фактори ризика за тромбозу код деце:

• венска катетеризација, посебно продужено присуство катетера у вени;
• повећана вискозност крви (полицитемија, губитак течности са смањењем волумена циркулишуће крви);
• операција или повреда;
• инфекција (ХИВ, богиње, гнојни тромбофлебитис);
• аутоимуне болести (лупус антикоагулант, антифосфолипидни синдром, дијабетес мелитус, Бехчетова болест итд.);
• нефротски синдром;
• конгениталне малформације срца и крвних судова;
• онколошке болести;
• хемотерапија: аспарагиназа (Л-аспарагиназа), преднизолон;
• болест јетре;
• Намена концентрата протеина Ц.

Фактори чија улога у развоју тромбозе није јасна:

• висок ниво активности фактора коагулације крви VIII, XI, XII, фон Вилебрандовог фактора, инхибитора активатора плазминогена;
• недостатак фактора XII, хепарин кофактора II, плазминогена, активатора плазминогена, тромбомодулина.

Важан фактор који се узима у обзир код ризика од стварања патолошких тромба је старост пацијента. Код деце је ризик од стварања тромба највећи у неонаталном периоду. Сматра се да новорођенчад имају повећан ризик од стварања тромба због ниске фибринолитичке активности природних антикоагуланса (антитромбин III, протеини S и C (III, IIC) и релативно високе активности фактора VIII и фон Вилебрандовог фактора. Можда је исправније говорити о мањој стабилности хемостатске равнотеже, која је повезана са релативно ниском концентрацијом многих хемостатских протеина, што доводи до лакшег настанка тромботичних или хеморагичних поремећаја.

Ризик од развоја тромботичних компликација повећава се код превремено рођених беба или беба са интраутериним заостајањем у расту.

Развој тромбозе у детињству захтева интеракцију низа фактора. Са изолованим фактором ризика, тромбоза се обично манифестује у одраслом добу. Међутим, код пацијената са тешким недостатком ATIII, IIC и ns, спонтана или минимално индукована тромбоза може се развити у раном узрасту.

Међу стеченим факторима ризика за тромбозу, централна венска катетеризација је на првом месту код деце свих узраста. Овај фактор је присутан код 90% деце са тромбозом млађе од годину дана и код 66% деце са тромбозом старије од годину дана. Штавише, деца са екстензивном тромбозом услед централне венске катетеризације имају озбиљан ризик од дугорочних компликација, укључујући посттромботички синдром. У већини случајева, тромбоза повезана са постављањем катетера јавља се у систему горње шупље вене и у срцу. Систем доње шупље вене може бити погођен када се катетер инсталира у умбиликалној вену.

Лабораторијска дијагностика тромбофилије

Лабораторијске анализе за идентификацију патогенетских фактора тромбозе треба извршити одмах након дијагнозе, пре лечења. Препоручени сет тестова обухвата: АПТТ, протромбинско време, фибриноген, факторе коагулације крви V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, проучавање резистенције на активирани IIC, активност ATIII, IIC, ns, плазминогена, D-димера, време лизе угрушка еуглобулина, тестове за детекцију лупусног антикоагуланта - тест са отровом Раселове змије, тестове неутрализације на фосфолипидима или тромбоцитима, проучавање активности фактора у серијским разблажењима плазме, мешовите тестове за одређивање природе инхибитора. Одређује се активност и присуство антигена активатора плазминогена и инхибитора активатора плазминогена-1. Потребно је одредити ниво хомоцистеина у крви, као и генетски полиморфизам фактора V Лајден, метилтетрахидрофолат редуктазе, протромбина (једнонуклеотидна супституција G20210A).

Лечење тромбофилије и тромбозе код деце

Тренутно, проблем лечења деце није довољно проучен. Могуће је да су приступи лечењу тромбозе који се примењују код одраслих прихватљиви и за старију децу. Међутим, постоје подаци који указују на разлике у реакцијама одраслих и деце (посебно млађе од 6 месеци) на антикоагулантни и тромболитички третман. Приликом прописивања лечења треба узети у обзир карактеристике хемостазног система повезане са узрастом.

Главна тактика за лечење деце са тромбозом је прописивање терапије хепарином у првој фази, након чега следи прелазак на дуготрајну употребу индиректних антикоагуланса. Препоручује се спровођење одржавајућег лечења антикоагулансима најмање 3 месеца након престанка деловања фактора патогенезе тромбозе. У присуству благих наследних фактора тромбофилије, ефекат антикоагуланса треба продужити на 6 месеци, а ако постоји стални озбиљан ризик од поновне тромбозе, индиректни антикоагуланси се могу користити годинама.

Заменска употреба концентрата C3II или протеина C (IIC), AT III може се спровести за лечење тромботичних епизода повезаних са тешким недостатком IIC, ns, AT III, за превенцију тромбозе када је потребно инвазивно лечење или када се додају додатни фактори ризика за тромбозу (нпр. инфекције), посебно код мале деце. Код новорођенчади и деце првих месеци живота, антикоагулантна и тромболитичка терапија могу бити неефикасни због ниског нивоа AT III и плазминогена повезаног са узрастом. У овом случају је индикована инфузија C3II.

Рекомбинантни активатор ткивног плазминогена (алтеплаза) се успешно користи у тромболитичком лечењу артеријских и венских тромбоза. Комбинација проурокиназе и натријум хепарина (хепарина) је ефикасна и релативно безбедна код деце.

Други антикоагуланси укључују синтетичке аналоге хирудина, који блокирају активна места тромбина, укључујући и онај повезан са фибриногеном. Они не утичу на АЧТТ и не везују се за тромбоците, и ретко изазивају хеморагичне компликације. Постоје докази о њиховој ефикасној употреби код деце.

Анкрод - спречава стварање фибринских унакрсних веза и олакшава његово разлагање плазмином. Добро се показао код хепарин-индуковане тромбоцитопеније са тромбозом. Ефикасност лека код деце у лечењу тромбофилије још није проучавана.