Лекови и јетра

Интеракција између лекова и јетре може се поделити на три аспекта:

1. утицај болести јетре на метаболизам лекова,
2. токсични ефекти лекова на јетру и
3. метаболизам лекова у јетри. Број могућих интеракција је огроман.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Утицај болести јетре на метаболизам лекова

Болест јетре може имати сложен утицај на елиминацију, биотрансформацију и фармакокинетику лекова. Ови ефекти укључују различите патогенетске факторе: цревну апсорпцију, везивање за протеине плазме, брзину хепатичне елиминације, интрахепатични проток крви и портосистемско шантовање, секрецију жучи, хепатоентеричну циркулацију и бубрежни клиренс. Коначни ефекат лека је непредвидив и не корелира са природом оштећења јетре, његовом тежином или резултатима лабораторијских тестова јетре. Стога не постоје општа правила која регулишу промене у дозирању лекова код пацијената са обољењем јетре.

Клинички ефекат може бити измењен независно од биорасположивости лека, посебно код хроничне болести јетре; на пример, осетљивост мозга на опијате и седативе је често повећана код пацијената са хроничном болешћу јетре; стога, релативно ниске дозе ових лекова могу убрзати развој енцефалопатије код пацијената са цирозом. Механизам овог ефекта може бити последица промена у рецепторима лекова у мозгу.

Оштећење јетре изазвано лековима

Механизми који леже у основи оштећења јетре изазваног лековима су сложени и често слабо схваћени. Неки лекови су директно токсични, са честим токсичним ефектима, са почетком деловања у року од неколико сати након примене и са токсичношћу зависном од дозе. Други лекови ретко изазивају проблеме и само код осетљивих особа; оштећење јетре се обично јавља у року од неколико недеља након примене, али понекад може бити одложено месецима. Ова оштећења су независна од дозе. Такве реакције ретко су алергијске природе; тачније се сматрају идиосинкратичним. Разлика између директне токсичности и идиосинкразије можда није увек јасна; на пример, неки лекови чији се токсични ефекти првобитно приписују преосетљивости могу оштетити ћелијске мембране директним токсичним дејством интермедијарних метаболита.

Иако тренутно не постоји систем класификације за оштећење јетре изазвано лековима, могу се разликовати акутне реакције (хепатоцелуларна некроза), холестаза (са или без упале) и мешовите реакције. Неки лекови могу изазвати хронично оштећење, што у ретким случајевима доводи до раста тумора.

Уобичајене реакције на хепатотоксичне лекове

Припрема	Реакција
Парацетамол	Акутна директна хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Алопуринол	Разне акутне реакције
Бела печурка (Amanita)	Акутна директна хепатоцелуларна токсичност
Аминосалицилна киселина	Разне акутне реакције
Амиодарон	Хронична токсичност
Антибиотици	Разне акутне реакције
Антитуморски лекови	Мешовите акутне реакције
Деривати арсена	Хронична токсичност
Аспирин	Разне акутне реакције
C-17-алкиловани стероиди	Акутна холестаза, стероидни тип
Хлорпропамид	Акутна холестаза, фенотиазински тип
Диклофенак	Акутна идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Еритромицин естолат	Акутна холестаза, фенотиазински тип
Халотан (анестетик)	Акутна идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Антитуморски агенси за јетру за интраартеријску примену	Хронична токсичност
Инхибитори ХМГКоА редуктазе	Разне акутне реакције
Угљоводоници	Акутна директна хепатоцелуларна токсичност
Индометацин	Акутна идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Гвожђе	Акутна директна хепатоцелуларна токсичност
Изониазид	Акутна идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Метотрексат	Хронична токсичност
Метилдопа	Акутна идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Метилтестостерон	Акутна холестаза, стероидни тип
Инхибитори моноаминооксидазе	Акутна идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Никотинска киселина	Хронична токсичност
Нитрофурантоин	Хронична токсичност
Фенотиазини (нпр. хлорпромазин)	Акутна холестаза, фенотиазински тип; хронична токсичност
Фенилбутазон	Акутна холестаза, фенотиазински тип
Фенитоин	Акутна идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Фосфор	Акутна директна хепатоцелуларна токсичност
Пропилтиоурацил	Акутна идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Кинидин	Мешовите акутне реакције
Сулфонамиди	Мешовите акутне реакције
Тетрациклин, високе дозе интравенозно	Акутна директна хепатоцелуларна токсичност
Трициклични антидепресиви	Акутна холестаза, фенотиазински тип
Валпроат	Разне акутне реакције
Витамин А	Хронична токсичност
Орални контрацептиви	Акутна холестаза, стероидни тип

Хепатоцелуларна некроза

Према механизму развоја, хепатоцелуларна некроза може бити повезана са директним токсичним дејством и идиосинкразијом, иако је ова разлика донекле вештачка. Главни симптом је повећање нивоа аминотрансфераза, често до изузетно високих вредности. Пацијенти са благом или умереном хепатоцелуларном некрозом могу развити клиничке манифестације хепатитиса (нпр. жутица, малаксалост). Тешка некроза може се јавити као фулминантни хепатитис (нпр. отказивање јетре, портосистемска енцефалопатија).

Директна токсичност. Већина лекова са директним хепатотоксичним дејством изазива некрозу јетре зависну од дозе; често су погођени и други органи (нпр. бубрези).

Директна хепатотоксичност од прописаних лекова може се спречити или минимизирати строгим поштовањем препорука за максималну дозу и праћењем стања пацијента. Тровање директним хепатотоксинима (нпр. парацетамол, препарати гвожђа, деатх кап) често доводи до гастроентеритиса у року од неколико сати. Међутим, оштећење јетре може постати очигледно тек након 1-4 дана. Употреба кокаина повремено изазива акутну хепатоцелуларну некрозу, вероватно због развоја хепатоцелуларне исхемије.

Идиосинкразија. Лекови могу изазвати акутну хепатоцелуларну некрозу, коју је тешко разликовати од вирусног хепатитиса чак и хистолошки. Механизми њеног развоја нису потпуно јасни и вероватно су различити за различите лекове. Изониазид и халотан су најдетаљније проучени.

Механизам ретког хепатитиса изазваног халотаном није јасан, али може укључивати формирање реактивних интермедијера, ћелијску хипоксију, липидну пероксидацију и аутоимуно оштећење. Фактори ризика укључују гојазност (могуће због таложења метаболита халотана у масном ткиву) и поновљене анестезије током релативно кратких временских периода. Хепатитис се обично развија неколико дана (до 2 недеље) након примене лека, манифестује се грозницом и често је тежак. Понекад се јавља еозинофилија или осип на кожи. Стопа смртности достиже 20-40% ако се развије тешка жутица, али преживели се обично потпуно опорављају. Метоксифлуран и енфлуран, анестетици слични халотану, могу изазвати исти синдром.

Холестаза

Многи лекови првенствено изазивају холестатску реакцију. Патогенеза није у потпуности схваћена, али барем клинички и хистолошки, разликују се два облика холестазе - фенотиазински и стероидни типови. Дијагностички преглед обично укључује неинвазивни инструментални преглед како би се искључила опструкција билијарних путева. Даља испитивања (нпр. магнетна резонантна холангиопанкреатографија, ЕРЦП, биопсија јетре) су неопходна само ако холестаза перзистира упркос повлачењу лека.

Холестаза фенотиазинског типа је перипортална инфламаторна реакција. Имунолошке механизме подржавају промене као што су периодична еозинофилија или друге манифестације преосетљивости, али је могуће и токсично оштећење хепатичних канала. Овај тип холестазе се јавља код приближно 1% пацијената који узимају хлорпромазин, а ређе са другим фенотиазинима. Холестаза је обично акутна и праћена је грозницом и високим нивоима аминотрансфераза и алкалне фосфатазе. Диференцијална дијагноза холестазе и екстрахепатичне опструкције може бити тешка, чак и на основу биопсије јетре. Прекид лека обично доводи до потпуног решавања процеса, иако је у ретким случајевима могућа прогресија хроничне холестазе са фиброзом. Холестазу са сличним клиничким манифестацијама изазивају трициклични антидепресиви, хлорпропамид, фенилбутазон, еритромицин естолат и многи други; Међутим, могућност хроничног оштећења јетре није у потпуности утврђена.

Стероидни тип холестазе настаје услед појачања физиолошког ефекта полних хормона на формирање жучи, а не услед имунолошке осетљивости или цитотоксичних ефеката на ћелијске мембране. Могу бити укључени повреда изводних канала, дисфункција микрофиламента, измењена флуидност мембране и генетски фактори. Хепатоцелуларна упала може бити блага или одсутна. Учесталост варира од земље до земље, али у просеку износи 1–2% код жена које узимају оралне контрацептиве. Почетак холестазе је постепен и асимптоматски. Нивои алкалне фосфатазе су повишени, али нивои аминотрансфераза обично нису веома високи, а биопсија јетре показује само централну стазу жучи са малим захваћеношћу порталног или хепатоцелуларног система. У већини случајева, потпуни преокрет холестазе се јавља након повлачења лека, али је могућ и продужени ток.

Холестаза у трудноћи је уско повезана са холестазом изазваном стероидима. Жене са холестазом у трудноћи могу касније развити холестазу када користе оралне контрацептиве и обрнуто.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Разне акутне реакције

Неки лекови изазивају мешовите облике дисфункције јетре, грануломатозне реакције (нпр. кинидин, алопуринол, сулфонамиди) или различите врсте оштећења јетре које је тешко класификовати. Инхибитори ХМГКоА редуктазе (статини) изазивају субклиничко повишење аминотрансфераза код 1% до 2% пацијената, иако је клинички значајно оштећење јетре ретко. Многи антинеопластични агенси такође изазивају оштећење јетре; механизми оштећења јетре су различити.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Хроничне болести јетре

Одређени лекови могу изазвати хроничну болест јетре. Изониазид, метилдопа и нитрофурантоин могу изазвати хронични хепатитис. У одсуству фиброзе, обично долази до преокрета. Болест може почети акутно или подмукло. Може напредовати до цирозе. Ретко је код пацијената који узимају парацетамол дуже време у ниским дозама, нпр. 3 г дневно, пријављена хистолошка слика слична хроничном хепатитису са склерозом, иако се обично користе веће дозе. Особе које злоупотребљавају алкохол склоније су хроничној болести јетре, чију могућност треба узети у обзир када се случајно открију неуобичајено високи нивои аминотрансфераза, посебно АСТ (повишени на више од 300 ИЈ само у присуству алкохолног хепатитиса). Амиодарон повремено изазива хроничну болест јетре са Малоријевим телима и хистолошким карактеристикама које подсећају на алкохолну болест јетре; патогенеза се заснива на фосфолипидози ћелијских мембрана.

Синдром сличан склерозирајућем холангитису може се развити интраартеријском хемотерапијом јетре, посебно флоксуридином. Пацијенти који примају дуготрајни метотрексат (обично за псоријазу или реуматоидни артритис) могу подмукло развити прогресивну фиброзу јетре, посебно код злоупотребе алкохола или свакодневне примене лекова; тестови функције јетре често нису значајни и биопсија јетре је неопходна. Иако је фиброза изазвана метотрексатом ретко клинички евидентна, већина аутора препоручује биопсију јетре када укупна доза лека достигне 1,5–2 г, а понекад и након завршетка лечења примарног поремећаја. Нециротична фиброза јетре, која може довести до порталне хипертензије, може бити резултат употребе лекова који садрже арсен, прекомерних доза витамина А (нпр. више од 15.000 ИЈ/дан током неколико месеци) или ниацина. У многим тропским и суптропским земљама, верује се да су хронична болест јетре и хепатоцелуларни карцином узроковани конзумирањем хране која садржи афлатоксине.

Поред тога што изазивају холестазу, орални контрацептиви могу повремено изазвати и стварање бенигних аденома јетре; веома ретко се јавља хепатоцелуларни карцином. Аденоми су обично субклинички, али могу бити компликовани изненадном интраперитонеалном руптуром и крварењем, што захтева хитну лапаротомију. Већина аденома је асимптоматска и дијагностикује се случајно током инструменталног прегледа. Пошто орални контрацептиви изазивају хиперкоагулацију, они повећавају ризик од тромбозе хепатичне вене (Бад-Кијаријев синдром). Употреба ових лекова такође повећава ризик од жучних каменаца, јер се повећава литогеност жучи.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Дијагноза и лечење ефеката лекова на јетру

Хепатотоксичност изазвана лековима може се посумњати ако пацијент има неуобичајене клиничке карактеристике болести јетре (нпр. мешовите или атипичне карактеристике холестазе и хепатитиса); ако је присутан хепатитис или холестаза када су искључени основни узроци; ако се пацијент лечи леком за који се зна да је хепатотоксичан, чак и у одсуству симптома или знакова; или ако биопсија јетре открије хистолошке промене које указују на етиологију изазвану лековима. Развој хемолитичке жутице изазване лековима може указивати на хепатотоксичност, али у таквим случајевима постоји хипербилирубинемија услед индиректног билирубина, а други тестови функције јетре су нормални.

Ниједан дијагностички тест не може потврдити да је оштећење јетре узроковано леком. Дијагноза захтева искључивање других могућих узрока (нпр. инструментални преглед ради искључивања билијарне опструкције у случају симптома холестазе; серолошка дијагностика у случају хепатитиса) и временску везу између узимања лека и развоја хепатотоксичности. Поновна појава клиничких манифестација хепатотоксичности након наставка узимања лека је најважнија потврда, али због ризика од тешког оштећења јетре, лек се обично не поново примењује када се сумња на хепатотоксичност. Понекад је неопходна биопсија да би се искључила друга стања која се могу лечити. Ако дијагноза остане нејасна након прегледа, лек се може прекинути, што ће олакшати дијагнозу и пружити терапеутски ефекат.

За неке лекове који су директно хепатотоксични (нпр. парацетамол), нивои лека у крви могу се мерити како би се проценила вероватноћа оштећења јетре. Међутим, ако се тестови не изврше благовремено, нивои лека могу бити ниски. Бројни биљни производи који се издају без рецепта повезани су са токсичношћу за јетру; код пацијената са необјашњивим оштећењем јетре треба добити историју употребе таквих лекова.

Лечење оштећења јетре изазваног лековима састоји се првенствено од повлачења лекова и супортивних мера.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]