Статини наспрам метастаза: Аторвастатин успорава „мезенхималски“ рак плућа

Уобичајени лек за „срце“, аторвастатин, такође може бити користан у онкологији. Студија у часопису „Scientific Reports“ показала је да лек селективно инхибира раст, миграцију и инвазију ћелија неситноћелијског карцинома плућа (NSCLC) са мезенхималним карактеристикама. Механизам је блокада нуклеарне активности YAP/TAZ, кључних коактиватора Hippo пута, кроз смањење GGPP метаболита у мевалонатном путу. Овај ефекат готово да нема утицаја на „епителне“ ћелије – фенотип је тај који одређује осетљивост на статине.

Позадина студије

Неситноћелијски карцином плућа (NSCLC) остаје један од водећих узрока смртности од рака, а напредак у многим молекуларним подтиповима је још увек скроман. Варијанта са израженим мезенхималним карактеристикама (EMT-high) је посебно „тврдоглава“: такви тумори брже метастазирају, лошије реагују на стандардну хемо- и имунотерапију и склони су резистенцији на лекове након циљаних режима. Биолошки, овај агресивни фенотип је често повезан са повећаном активношћу YAP/TAZ коактиватора (Hippo пут), који укључују програме за миграцију, инвазију и преживљавање туморских ћелија.

Хипо-YAP/TAZ пут је осетљив на механичке сигнале и на стање цитоскелета, који се заузврат „храни“ производима мевалонатног пута - изопреноидима (нпр. GGPP), који су неопходни за пренилацију малих GTПаза (Rho/Rac). Када је пренилација оштећена, активност Rho сигнализације се смањује, а YAP/TAZ мање улазе у једро, слабо покрећући своје мете. Ово чини мевалонатни пут атрактивном „индиректном“ тачком напада на YAP/TAZ-зависне туморе.

Статини, инхибитори ХМГ-КоА редуктазе, дуго се безбедно користе у кардиологији, а у преклиничким моделима су показали способност да исцрпе ГГПП пул и ометају те исте пренилабилне чворове, утичући на миграцију и пролиферацију ћелија рака. Али клиничка запажања о „антиканцерогеном“ ефекту статина су контрадикторна, вероватно због биолошке хетерогености тумора: ако је осетљивост заиста одређена фенотипом (ЕМТ) и зависношћу од YAP/TAZ, онда „просечне“ анализе замагљују сигнал.

Отуда логика тренутног рада: не тестирати статине „генерално на НСЛЦ“, већ фокусирати се на мезенхималну подтип, где YAP/TAZ играју водећу улогу. Ако се код таквих тумора може показати да статин селективно пригушује нуклеарну активност YAP/TAZ и инхибира инвазивност, ово ће отворити прозор за репозиционирање јефтине и добро проучене класе лекова као адјуванса - уз селекцију биомаркера пацијената (ЕМТ потпис, YAP/TAZ циљеви) и рационалне комбинације са тренутним стандардима лечења.

Шта су научници урадили?

• Ефекат аторвастатина је упоређен у неколико ћелијских линија NSCLC са различитим карактеристикама епително-мезенхималне транзиције (EMT), у распону од „епителних“ до „мезенхималних“.
• Мерени су виталност, миграција, инвазија, као и локализација YAP/TAZ (једро/цитоплазма) и експресија њихових циљних гена.
• Поред тога, YAP и TAZ siRNA су „искључене“ да би се тестирало колико су сами коактиватори критични за пролиферацију.
• Антиметастатски ефекат је тестиран in vivo на пилећим ембрионима (CAM модел) и у моделима ксенотрансплантације код мишева.

У „мезенхималном“ колу, све се поклопило. Аторвастатин је поуздано смањио пролиферацију, миграцију и инвазију у ћелијама сличним мезенхималним ћелијама (виментин↑, Е-кадерин је одсутан из мембране), док су епителне линије слабо реаговале. Паралелно, у осетљивим ћелијама, YAP/TAZ су напустили једро, њихови циљни гени су се „гасили“ (на пример, SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), а двоструко нокаутирање YAP+TAZ је сузбило раст у свим тестираним линијама - то јест, пут је важан за све, али статин га ефикасније искључује у мезенхималном подтипу.

Укратко о механизму

• Статини инхибирају ХМГ-КоА редуктазу → синтеза ГГПП-а, „веза“ за мале ГТПазе, се смањује.
• Без GGPP, Rho сигнализација, која нормално покреће YAP/TAZ у једро, функционише мање добро.
• Закључак: фосфориловани YAP/TAZ остају у цитоплазми и не активирају гене отпорности на раст/кретање/апоптозу.

Главни налази

• Селективност фенотипа: „мезенхималне“ НСЛЦ су значајно осетљивије на аторвастатин него „епителне“ НСЛЦ.
• YAP/TAZ је слаба тачка: њихова комбинована супресија помоћу siRNA инхибира раст свих линија; аторвастатин специфично смањује нуклеарну локализацију и активност YAP/TAZ снажније у мезенхималним ћелијама.
• Антиметастатски сигнал in vivo: у CAM моделу, статини су смањили сетву ћелија у ембрионалним плућима; у мишјем ксенографту постојао је тренд, али модел није био идеалан - аутори наглашавају потребу за ортотопским тестирањем.
• Хетерогеност чак и међу „мезенхималним“: једна од линија (RERF-LC-MS) је реаговала слабије - вероватно због мање зависности од YAP/TAZ.

Зашто је ово важно?

НСЛЦ са израженим ЕМТ је агресивнији подтип склон метастазама и отпорности на терапију. Рад указује на репозиционирање статина као адјуванса у овој групи - на пример, поред EGFR инхибитора, где је YAP активност повезана са резистенцијом на лекове. Истовремено, нису свим пацијентима потребни статини „за рак“: селекција биомаркера је кључна - YAP/TAZ потпис и ЕМТ фенотип.

Како ово може утицати на праксу

• Кога тражити: пацијенте са NSCLC/YAP-TAZ-high/EMT-high (виментин↑, Е-кадхерин↓; YAP/TAZ циљни транскриптомски панели).
• Начин употребе: у комбинацији са главним третманом (циљеви, хемотерапија, ИТ) - као покушај сузбијања инвазивности/миграције и побољшања одговора.
• Шта пратити: експресија YAP/TAZ циљева и динамика EMT маркера на позадини додавања статина.

Али, останимо хладних глава

• Ово је пре- и рана ин виво биологија: ћелијски модели, ХАМ, ксенографти, без потпуне ортотопске потврде и без клиничких исхода.
• Осетљивост зависи од фенотипа; не треба очекивати универзални ефекат „све-NSCLC“.
• Дозирање/фармакокинетика употребе онколошких статина, интеракције лекова и ризик од миопатије захтевају пажљив клинички дизајн.

Контекст у две реченице

YAP/TAZ је један од кључних покретача малигног понашања код многих тумора, укључујући NSCLC; његова активност је повећана посебно код мезенхималних подтипова. Логично је да тамо где је YAP/TAZ најгласнији, инхибиција мевалонатног пута производи израженији антитуморски ефекат - и то је управо оно што рад показује.

Резиме

Аторвастатин има убедљив механистички случај против мезенхималног NSCLC: путем YAP/TAZ, не само да успорава раст ћелија већ и ремети покретљивост и инвазију ћелија. Сада је време за ортотопске моделе и прагматична клиничка испитивања са селекцијом биомаркера како би се разумело коме и у ком окружењу ова адјувантна стратегија заиста помаже.

Извор: Ишикава Т. и др. Аторвастатин показује антиканцерогене ефекте инхибирањем YAP/TAZ активности код мезенхималног неситноћелијског карцинома плућа. Scientific Reports 15:30167 (објављено 18. августа 2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2