Цитомегаловирусни хепатитис.

Цитомегаловирусни хепатитис је независан облик ЦМВ инфекције, код којег оштећење јетре настаје изоловано ако цитомегаловирус има тропизам не за епител билијарног тракта, већ директно за хепатоците.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиологија

ЦМВ инфекција је широко распрострањена. 70-80% одраслих има антитела која неутралишу вирус у крви. Вирус се излучује урином код 4-5% трудница, у цервикалним струготинама се открива код 10% жена, у млеку - код 5-15% дојиља. Међу новорођенчадима која су умрла од различитих узрока, знаци генерализоване ЦМВ инфекције се откривају код 5-15%. Цитомегаловирусни хепатитис чини 1% етиолошке структуре акутног иктеричног хепатитиса вирусне етиологије. Међутим, преваленција цитомегаловирусног хепатитиса у целини до данас није проучавана.

Извор ЦМВ инфекције је само особа, болесна особа или носилац вируса. Пренос се одвија контактом, ређе - ваздушним капљицама и ентерално. Поред тога, инфекција се може десити парентерално, укључујући и током трансфузије крви. Овај пут преноса је очигледно чешћи него што се обично верује, што потврђује често откривање цитомегаловируса код донора (до 60%). Трансплацентарни пут преноса инфекције је поуздано доказан. Инфекција фетуса се јавља од мајке - носиоца вируса. Инфекција се преноси директно кроз плаценту или интрапартално током проласка детета кроз порођајни канал. Новорођенчад се могу инфицирати путем мајчиног млека.

Код цитомегаловирусног хепатитиса, преовлађујући путеви инфекције су очигледно парентерални и перинатални, када цитомегаловирус директно улази у крв, заобилазећи лимфоидни апарат пацијента.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Узроци цитомегаловирусни хепатитис

Цитомегаловирус, члан породице Herpesviridae, изоловао је 1956. године М. Смит. Према савременој класификацији, назива се хумани херпес вирус тип 5 (HHV5). Тренутно су позната два серотипа цитомегаловируса. Морфолошки је сличан вирусу херпес симплекса. Вирион садржи ДНК и има пречник од 120-140 nm, и добро се култивише у култури хуманих ембрионалних фибробласта. Вирус се добро чува на собној температури, осетљив је на етар и дезинфекциона средства. Има слабо интерфероногено дејство. Цитомегаловирус изазива болест искључиво код људи. Фетус и новорођенчад су посебно осетљиви на вирус.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Патогенеза

Патогенеза цитомегаловирусног хепатитиса је још увек нејасна. Традиционално се сматра да ЦМВ првенствено погађа жучне канале са развојем холестатског хепатитиса. Међутим, дозвољен је директан цитопатски ефекат ЦМВ директно на паренхим јетре. Неки сматрају да је цитомегаловирус несумњиво хепатотропни агенс. У овом случају, оштећење јетре може се приметити и код конгениталне и код стечене ЦМВ инфекције.

У формирању изолованих оштећења хепатоцита код цитомегаловирусног хепатитиса, важну улогу може играти директан улазак патогена у крв (парентерални механизам инфекције). У овом случају, вирус не улази у лимфни систем, а самим тим - у регионалне лимфне чворове, а још више се не размножава у њима. Патоген се одмах појављује у општем крвотоку, одакле улази у паренхим јетре. Ова фаза патогенетског ланца се конвенционално може назвати паренхиматозном дифузијом. У овом случају, вирус може одмах продрети у хепатоците, где проналази услове за репродукцију.

У патогенези изолованог цитомегаловирусног хепатитиса, не може се искључити улога различитих генотипова цитомегаловируса, као и полиморфизма кандидатских гена главног комплекса хистокомпатибилности (HLA систем) на хромозому 6 осетљиве особе.

Патоморфологија

Морфолошке промене код акутног цитомегаловирусног хепатитиса код здравих одраслих карактерише комбинација интралобуларних гранулома са синусоидном инфилтрацијом мононуклеарним ћелијама, као и перипортална упала. Некроза хепатоцита може бити блага.

Код имунокомпромитованих одраслих особа (који су имали трансплантацију бубрега) са хроничним цитомегаловирусним хепатитисом, примећују се перипортална и перисинусоидна фиброза, мешовитоћелијска инфилтрација, балонирање хепатоцита и знаци холестазе. У најранијим стадијумима болести, антигени цитомегаловируса у јетри се детектују у синусоидним ћелијама као резултат хематогеног ширења вируса. Примећују се некротичне, дистрофичне промене у хепатоцитима, лимфоцитна инфилтрација, активација Купферових ћелија, док је специфична трансформација ћелија ретка. Цитомегаловирусни хепатитис код ових пацијената праћен је холестатским синдромом и синдромом нестанка жучних канала. У овом случају, у хепатоцитима се детектују антигенемија пп65 и ЦМВ ДНК, а могу се приметити и знаци цирозе јетре.

Поред класичних промена карактеристичних за вирусни хепатитис, пацијенти са оштећењем јетре цитомегаловирусом могу имати мале агрегате неутрофилних полиморфонуклеарних леукоцита, често смештених око инфицираног хепатоцита са интрануклеарним CMV инклузијама. Имунохистохемијске методе су откриле да је базофилна грануларност цитоплазме у ћелијама без класичних интрануклеарних CMV инклузија узрокована присуством цитомегаловирусног материјала. Дакле, не само интрануклеарне инклузије вируса, већ и базофилна грануларност цитоплазме су карактеристичан знак CMV хепатитиса.

Генерално, код имунокомпромитованих пацијената, CMV инфекција има израженији цитопатогени ефекат и изазива обимнију лизу хепатоцита него код имунокомпетентних пацијената са CMV хепатитисом.

Морфолошке промене у ткиву јетре код деце са конгениталним ЦМВ хепатитисом карактеришу се гигантоцелуларном трансформацијом хепатоцита, холестазом, порталном фиброзом, пролиферацијом епитела жучних канала, а у случајевима фулминантних облика и масивном некрозом јетре.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Симптоми цитомегаловирусни хепатитис

Цитомегаловирусни хепатитис може имати и акутни и хронични ток.

[ 23 ]

Акутни стечени цитомегаловирусни хепатитис

Стечени акутни ЦМВ хепатитис код деце, адолесцената и младих одраслих може се дијагностиковати у оквиру симптомског комплекса инфективне мононуклеозе. Међутим, у неким случајевима се примећује изоловано оштећење јетре. У овом случају, болест се јавља у аниктеричном, благом, умереном или тешком облику. У изолованим случајевима може се развити фулминантни хепатитис.

Период инкубације за ЦМВ хепатитис није прецизно утврђен. Претпоставља се да је 2-3 месеца.

Преиктерични период. Клиничке манифестације и лабораторијски параметри код акутног CMV хепатитиса се битно не разликују од оних код вирусног хепатитиса других етиологија. Болест почиње постепено. Пацијенти осећају смањен апетит, слабост, главобољу, бол у стомаку. У неким случајевима, телесна температура расте на 38 °C,

Трајање преиктеричног периода акутног ЦМВ хепатитиса А обично траје од 3 до 7 дана.

Клиничке манифестације преиктеричног периода могу бити одсутне. У таквим случајевима, манифестни почетни облик цитомегаловирусног хепатитиса дебитује појавом жутице.

Период жутице. Код пацијената након појаве жутице, симптоми интоксикације примећени у прежутичном периоду опстају или се чак повећавају.

Клиничке и лабораторијске манифестације акутног цитомегаловирусног хепатитиса се битно не разликују од манифестација вирусног хепатитиса других етиологија.

Трајање иктеричног периода код акутног цитомегаловирусног хепатитиса креће се од 13 до 28 дана.

Постиктерични период болести карактерише нормализација благостања пацијента, смањење величине јетре и слезине и значајно смањење активности ензима.

[ 24 ], [ 25 ]

Хронични цитомегаловирусни хепатитис

Хронични цитомегаловирусни хепатитис најчешће се развија код имунокомпромитованих пацијената (инфицираних ХИВ-ом, који примају имуносупресивну терапију, који су прошли трансплантацију јетре итд.). Тако се оштећење графта цитомегаловирусом примећује код 11-28,5% пацијената који су прошли трансплантацију јетре из различитих разлога (аутоимуне болести јетре, вирусни хепатитис итд.). ЦМВ ДНК се детектује у хепатоцитима 20% прималаца трансплантиране јетре са клиничком, биохемијском и хистолошком сликом хепатитиса.

Међутим, развој хроничног цитомегаловирусног хепатитиса је могућ и код имунокомпетентне деце и одраслих. У овом случају, хронични хепатитис се може развити као примарни хронични процес или као резултат почетног манифестног цитомегаловирусног хепатитиса.

Клинички и лабораторијски параметри код пацијената са стеченим хроничним ЦМВ хепатитисом се битно не разликују од оних примећених код хроничног вирусног хепатитиса других етиологија.

Код пацијената са стеченим хроничним ЦМВ хепатитисом преовладава ниска и умерена активност процеса. У скоро 3/4 случајева дијагностикује се умерена и тешка фиброза јетре.

Током периода ремисије, симптоми интоксикације код пацијената са стеченим хроничним ЦМВ хепатитисом практично су одсутни. Екстрахепатичне манифестације нестају код већине пацијената. Јетра и слезина се смањују у величини, али се не примећује њихова потпуна нормализација. Обично ивица јетре вири испод ребарног лука не више од 1-2 цм. Слезина се палпира мање од 1 цм испод ивице ребарног лука. Активност ензима у крвном серуму не прелази нормалне вредности.

Клиничке манифестације стеченог цитомегаловирусног хепатитиса одговарају онима код акутног и хроничног вирусног хепатитиса различите тежине. У 3/4 случајева стеченог хроничног цитомегаловирусног хепатитиса дијагностикује се умерена и тешка фиброза јетре.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Конгенитални цитомегаловирусни хепатитис

Конгенитална ЦМВ инфекција може се јавити како у генерализованом облику са оштећењем многих органа и система, тако и у локализованим облицима, укључујући и јетру. Оштећење јетре је типично за конгениталну ЦМВ инфекцију и јавља се код 40-63,3% пацијената. Промене на јетри укључују хронични хепатитис, цирозу, холангитис, интралобуларну холестазу. Забележено је оштећење екстрахепатичних билијарних трактова, од упале до атрезије. До данас, улога цитомегаловируса у настанку оштећења екстрахепатичних билијарних трактова (атрезија, цисте) остаје нејасна.

Конгенитални цитомегаловирусни хепатитис се региструје углавном код деце првих месеци живота, одвија се или у аниктеричном облику са хепато-спленомегалијом и биохемијском активношћу, или у иктеричном облику са иктерусом, тамним урином, хепатоспленомегалијом, хипертрансаминаземијом, повећаним нивоима алкалне фосфатазе и ГГТ, формирањем цирозе јетре код половине пацијената. Истовремено, конгенитални цитомегаловирусни хепатитис може се одвијати у облику акутних и продужених облика са једно- или двоталасном жутицом, благим манифестацијама интоксикације, активношћу хепатоцелуларних ензима повећаном 2-3 пута, холестатским синдромом (код 1/3 пацијената), ретко узимајући хроничан ток, који се у овим случајевима развија као примарни хронични процес који се одвија без жутице и са умереном или високом патолошком активношћу.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Конгенитални примарни хронични цитомегаловирусни хепатитис

Код деце са конгениталним хроничним ЦМВ хепатитисом, минимална активност патолошког процеса у јетри дијагностикује се у 1/4 случајева, ниска активност у 1/3 случајева, а умерена активност у 1/3 пацијената.

Процес има изражен правац стварања фиброзе. Код 1/3 пацијената дијагностикује се изражена фиброза, код 1/3 - знаци цирозе јетре.

Клиничке манифестације и лабораторијски параметри код конгениталног хроничног ЦМВ хепатитиса немају фундаменталне разлике од вирусних хепатитиса других етиологија.

Током периода ремисије, симптоми интоксикације код пацијената са конгениталним хроничним ЦМВ хепатитисом практично су одсутни. Екстрахепатичне манифестације нестају код већине деце. Јетра и слезина се смањују у величини, али се не примећује њихова потпуна нормализација. Обично ивица јетре вири испод ребарног лука не више од 1-2 цм. Слезина се палпира мање од 1 цм испод ивице ребарног лука код већине пацијената са спленомегалијом. Активност ензима у крвном серуму не прелази нормалне вредности.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Цитомегаловирусни хепатитис код пацијената са трансплантацијом јетре

Цитомегаловирусни хепатитис је најчешћа манифестација ЦМВ инфекције на позадини имуносупресивне терапије. У таквим случајевима, дијагноза цитомегаловирусног хепатитиса се поставља на основу резултата биопсије јетре и потврђује методом вирусне културе, антигена ppb5, ПЦР и имунохистохемије. Већина пацијената са ЦМВ хепатитисом развија изоловано оштећење јетре, а само неколико пацијената развија генерализовану ЦМВ инфекцију. Пацијентима се прописује интравенски ганцикловир. Код АИДС-а, цитомегаловирусни хепатитис се примећује код 3-5% пацијената.

Код пацијената који су подвргнути ортотопској трансплантацији јетре и код АИДС-а, могуће је развити стриктуре екстрахепатичних жучних канала цитомегаловирусне етиологије, што се потврђује детекцијом вируса Б у епителу жучних канала. Инфекција донора и примаоца јетре цитомегаловирусом пре трансплантације сматра се фактором који доприноси одбацивању трансплантата.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Ток цитомегаловирусног хепатитиса

Ток болести може бити акутан (35%) и завршити се опоравком са потпуним обнављањем функционалног стања јетре у року од 1 до 3 месеца. Код 65% пацијената, као резултат манифестног цитомегаловирусног хепатитиса, болест постаје хронична.

Дијагностика цитомегаловирусни хепатитис

Цитомегаловирусни хепатитис се дијагностикује на основу комбинације клиничких, биохемијских и серолошких података. Болест обично почиње астено-диспептичким манифестацијама: малаксалост, слабост, губитак апетита, праћено повећањем величине јетре и хиперферментемијом. Историја пацијента може указивати на парентералне манипулације 2-3 месеца пре тренутне болести, у крвном серуму нема маркера вируса хепатитиса А, Б, Ц, У, Г итд.

Важно је узети у обзир да цитомегаловирусни хепатитис карактерише изражен синдром цитолизе. За његову индикацију се широко користи одређивање активности аминотрансфераза (АЛТ, АСТ) и ЛДХ фракција (ЛДХ-4, ЛДХ-5). Повећана активност ензима ћелија јетре карактеристична је за акутни хепатитис и фазу егзацербације хроничног цитомегаловирусног хепатитиса. Степен повећања активности ензима ћелија јетре код различитих облика цитомегаловирусног хепатитиса одговара оном код вирусног хепатитиса других етиологија.

У присуству жутице, важно је одредити ниво укупног билирубина и однос коњугованих и некоњугованих фракција.

Активност инфламаторног процеса у јетри се донекле одражава протеинским спектром крвног серума. У већини случајева, пацијенти са хроничним ЦМВ хепатитисом одржавају нормалан ниво укупних протеина у крвном серуму - 65-80 г/л. Код пацијената са хроничним ЦМВ хепатитисом високе активности, диспротеинемија се формира услед смањења нивоа албумина и повећања фракције γ-глобула и нових ћелија. Природа диспротеинемије је умерена и достиже значајан израз само код неких пацијената, када ниво албумина падне испод 45%, а ниво γ-глобулина пређе 25%.

Током погоршања хроничног цитомегаловирусног хепатитиса, смањење протеин-синтетичке функције је значајније, што је запаљенски процес у јетри тежи. Поремећаји у систему коагулације крви (хипокоагулација) различитог степена развијају се код пацијената са хроничним хепатитисом углавном због смањења синтетичке функције јетре.

Ултразвучна слика у јетри код акутног и хроничног ЦМВ хепатитиса се не разликује од оне код вирусног хепатитиса других етиологија.

Доплерова ултразвучна метода се користи за одређивање протока крви у систему порталне вене и присуства портокавалних анастомоза, што омогућава дијагнозу порталне хипертензије, укључујући и код пацијената са цирозом јетре цитомегаловирусне етиологије.

Морфолошке студије омогућавају објективну процену природе патолошког процеса у јетри, његовог правца, а такође служе као један од обавезних критеријума за ефикасност терапије.

Резултати пункцијске биопсије могу имати одлучујућу диференцијално-дијагностичку вредност. Уз довољну величину пункције јетре, добијене морфолошке информације су од одлучујућег значаја у процени активности, степена фиброзе хроничног хепатитиса и у избору терапијске тактике.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Третман цитомегаловирусни хепатитис

За лечење цитомегаловирусног хепатитиса користе се препарати ганцикловира и рекомбинантног интерферона А.

У наставку су наведени резултати једне клиничке студије, у којој је лечено 85 деце која су примала терапију Вифероном за хронични цитомегаловирусни хепатитис. Међу њима, 31 дете је имало стечени, а 54 конгенитални ЦМВ хепатитис. Код 49 деце, конгенитални цитомегаловирусни хепатитис је био комбинован са оштећењем билијарног система (код 44 - атрезија и код 5 - цисте жучних канала), а код петоро - са оштећењем централног нервног система.

Међу посматраним пацијентима било је 47 дечака и 38 девојчица. 55 деце је било млађе од 1 године, 23 је било узраста од 1 до 3 године, а 7 је било старије од 3 године.

За ток хроничног вирусног хепатитиса, 45 деце је примало монотерапију Вифероном у ректалним супозиторијама, 31 - Вифероном у комбинацији са интравенским имуноглобулинима, 9 деце - комбиновану терапију која се састоји од Виферона и ганцикловира. Доза интерферона је 5 милиона/м² ^, 3 пута недељно.

Трајање лечења је било 6 месеци код 67 пацијената, 9 месеци код 11 и 12 месеци код 7 деце. Критеријуми за ефикасност терапије интерфероном су одређени у складу са консензусом EUROHEP-а.

Контролну групу је чинило 43 деце. У њој је било 29 пацијената са конгениталним и 14 са хроничним хепатитисом цитомегаловирусне етиологије. Ова деца су примала основну терапију, укључујући само холеретике, витаминске препарате и хепатопротекторе.

Поред клиничког и биохемијског праћења, верификована је и репликативна активност цитомегаловируса током тока болести.

Удео деце са хроничним ЦМВ хепатитисом који су постигли потпуну ремисију на позадини терапије вифероном био је низак и није достигао 20%. Међутим, комбинована група деце која су имала извесну ремисију чинила је 78,8% од укупног броја лечене деце. Истовремено, ремисија је била одсутна код скоро 1/4 пацијената. Такође треба напоменути да се спонтана ремисија није развила ни код једног детета из контролне групе у истом временском оквиру.

Компаративна анализа ефикасности терапије вифероном код деце са конгениталним и стеченим ЦМВ хепатитисом показала је да нису пронађене поуздане разлике у проценту формирања ремисије у односу на позадину терапије вифероном. p вредности су се кретале од p>0,05 до p>0,2.

Да би се одговорило на питање о зависности учесталости постизања ремисије код цитомегаловирусног хепатитиса током терапије од режима лечења, идентификоване су 3 групе. Прва је обухватала пацијенте који су примали монотерапију Вифероном, друга - децу која су примала Виферон у комбинацији са интравенским имуноглобулинима, и трећа - оне који су примали комбиновану терапију Вифероном и ганцикловиром.

Нису пронађене значајне разлике у резултатима лечења код пацијената из различитих група. Само је тенденција ка мањем степену цитолизе примећена код деце са комбинованим лечењем Вифероном и интравенским имуноглобулинима. Вредности p су се кретале од p>0,05 до p>0,1.

Сличан образац је примећен и приликом процене репликативне активности CMV код хроничног цитомегаловирусног хепатитиса код деце која су примала различите режиме лечења. Учесталост детекције ДНК CMV током динамичког посматрања била је практично идентична код деце из све три групе. Само нешто нижа репликативна активност CMV је примећена код пацијената лечених Вифероном у комбинацији са интравенским имуноглобулинима. Вредности p су се кретале од p>0,05 до p>0,2.

Превенција

Специфична превенција ЦМВ инфекције није развијена. Експериментални рад на стварању вакцине је у току.

Антиепидемијске мере се не спроводе у жариштима инфекције. С обзиром на потенцијалну улогу парентералног механизма инфекције у формирању цитомегаловирусног хепатитиса, мере за сузбијање свих могућности парентералне, укључујући трансфузијску, инфекције чине се посебно важним. Употреба игала за једнократну употребу, поштовање правила за стерилизацију хируршких инструмената може потпуно спречити инфекцију током парентералних манипулација.

Да би се спречила инфекција цитомегаловирусом током трансфузије крви и њених компоненти, неопходно је одлучити о тестирању донорске крви на ДНК ЦМВ-а.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]