Атопијски дерматитис

Атопијски дерматитис је акутна, субакутна или хронична рекурентна упала епидермиса и дермиса, коју карактерише јак свраб и има одређену динамику повезану са узрастом.

Термин „атопијски дерматитис“ први пут је предложио Субцбергер 1923. године за оболелу кожу праћену повећаном сензибилизацијом на различите алергене. Алергијске болести (поленска грозница, алергијски ринитис, бронхијална астма) се често налазе у анамнези или код блиских сродника. Ова дефиниција је условна и у научној литератури не постоји општеприхваћена дефиниција атопијског дерматитиса, будући да се термин не примењује ни на једну јасно дефинисану клиничку ситуацију, већ на хетерогену групу пацијената са хроничном површинском упалом коже. Синоними за атопијски дерматитис су атопијски екцем, конституционални екцем, алергијски дерматитис, неуродерматитис, пруриго Рциибе, ексудативно-катарална дијатеза, алергијска дијатеза, дечји екцем. Разноврсност термина одражава фазну трансформацију кожних елемената и хронични рецидивирајући ток болести.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиологија

Атопијски дерматитис се јавља у свим земљама, код оба пола и у различитим старосним категоријама.

Учесталост атопијских болести је у порасту. Оне погађају приближно 5 до 20% популације, најчешће се манифестују као алергијски ринитис и атопијски дерматитис (приближно 50%) и много ређе као бронхијална астма. Атопијски дерматитис се у већини случајева манифестује већ у одојчади, често између 2 и 3 месеца живота. Болест се може јавити и у каснијем детињству. Према научницима, атопијски дерматитис је осма најчешћа дерматозна болест код особа млађих од 25 година. Болест се јавља у одојчади, раном детињству, адолесценцији и одраслима. Мушкарци чешће оболевају у одојчади и детињству, а жене - у касном детињству и одраслом добу. Примарне манифестације атопијског дерматитиса након пубертета су релативно ретке.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Узроци атопијски дерматитис

Атопијски дерматитис првенствено погађа децу у развијеним земљама; најмање 5% деце у Сједињеним Државама је погођено. Као и астма, може бити повезан са проалергијским или проинфламаторним имунолошким одговором Т-ћелија. Такви одговори су најчешћи у развијеним земљама, које имају тенденцију да имају мање породице, бољу хигијену у затвореном простору и рану вакцинацију, што штити децу од инфекција и алергена, али сузбија проалергијски одговор Т-ћелија и доводи до толеранције.

Атопијски дерматитис се развија под утицајем фактора околине који изазивају имунолошке, обично алергијске (нпр. IgE-посредоване) реакције код људи са повећаном генетском предиспозицијом. Узрочни фактори укључују храну (млеко, јаја, соју, пшеницу, кикирики, рибу), инхалаторне алергене (гриње, буђ, перут) и колонизацију Staphylococcus aureus на кожи због недостатка ендогених антимикробних пептида. Атопијски дерматитис често има генетску компоненту, па је фамилијаран.

Капошијев екцем херпетиформис је чест облик херпес симплекса који се јавља код пацијената са атопијским дерматитисом. Типични кластери пликова се формирају не само на месту осипа већ и на здравој кожи. Након неколико дана, температура расте и развија се аденопатија. Осип је често инфициран стафилококом. Понекад се развија виремија и инфекција унутрашњих органа, што може довести до смрти. Као и код других херпес инфекција, могућ је рецидив.

Гљивичне и нехерпетичне вирусне инфекције коже, као што су брадавице и молускум контагиозум, такође могу компликовати атопијски дерматитис.

Егзогени (биолошки, физички и хемијски) и ендогени (гастроинтестинални тракт, нервни систем, генетска предиспозиција, имуни поремећаји) фактори учествују у развоју атопијског дерматитиса. Водећа улога у патогенези атопијског дерматитиса припада наследној предиспозицији. Код 70-80% деце са атопијским дерматитисом постоји висок ниво IgE у серуму, који је под контролом гена IL-4. Ако је популациони ризик од развоја атопијског дерматитиса 11,3%, онда је код деце-пробациониста 44,8%. Код пацијената са атопијским дерматитисом, фамилијарна атопија се јавља 3-5 пута чешће него код здравих особа. Углавном, постоји веза са атоничним болестима са мајчине стране (60-70%), ређе - са очеве стране (18-22%). Утврђено је да се атопијски дерматитис развија код 81% деце ако оба родитеља пате од атопијског дерматитиса и код 56% када пати само један родитељ. Према неким научницима, атопијски дерматитис се наслеђује на полигенски начин.

Према савременим схватањима, најважније место у функционисању имуног система припада Т-ћелијама са помоћном активношћу и смањењем броја и функционалне активности Т-супресора. Имунопатогенеза атопијског дерматитиса може се представити на следећи начин: као резултат повреде интегритета биолошких мембрана, долази до продирања антигена (бактерија, вируса, хемикалија итд.) у унутрашње окружење организма и те антигене препознају ћелије које презентују антиген - АПЦ (макрофаги, Лангерхансове ћелије, кератиноцити и леукоцити), које активирају Т-лимфоците, а процес диференцијације Т-помоћника првог и другог реда је појачан. Кључна тачка је калцинеурин (или калцијум-зависна фосфатаза), под чијим утицајем се нуклеарни фактор активираних Т-лимфоцита гранулопластинира у једро. Као резултат тога, долази до активације Т-помоћника другог реда, који синтетишу и луче проинфламаторне цитокине - интерлеукине (ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 13 итд.). ИЛ 4 је главни фактор за индуковање синтезе ИгЕ. Такође долази до повећања производње специфичних ИгЕ антитела. Након тога, уз учешће мастоцита, који производе хистамин, серотонин, брадикинин и друге биолошки активне супстанце, развија се рана фаза хиперергичне реакције. Затим, у одсуству лечења, развија се ИгЕ-зависна касна фаза, коју карактерише инфилтрација коже Т-лимфоцитима, што одређује хронизацију алергијског процеса.

У развоју атопијског дерматитиса, велики значај се придаје функционалном стању гастроинтестиналног тракта. Откривена је дисфункција гастринске регулационе везе, која се састоји у несавршености паријеталног варења, недовољној активности ензима у преради химуса итд. Код деце прве године живота, чест узрок атопијског дерматитиса је конзумирање кокошјих јаја, протеина, крављег млека, житарица. Ток атопијског дерматитиса погоршава развој дисбактериозе услед неконтролисане употребе антибиотика, кортикостероида, присуства жаришта хроничне инфекције, алергијских болести (астма, ринитис), дисметаболичке нефропатије, хелминтијазе.

Значај образаца наслеђивања код атопијског дерматитиса

Образац наслеђивања још увек није јасан у свим детаљима и није повезан са једним геном. Утицај HLA система је такође очигледно одсутан. Вероватноћа болести код детета са једним родитељем са атопијом процењује се на 25-30%. Ако су оба родитеља атопичари, она се значајно повећава и износи 60%. Присуство полигеног типа наслеђивања је вероватно. Не наслеђује се специфична атопична болест, већ предиспозиција за атопијску реакцију различитих система. Приближно 60-70% пацијената има позитивну породичну историју атопије. Из тог разлога, пажљиво прикупљање породичне и индивидуалне анамнезе, узимајући у обзир атопијске болести, има дијагностичку вредност за одређивање атопијског дерматитиса. Поред наследне предиспозиције, важну улогу играју и егзогени, индивидуално остварени фактори. Међу факторима животне средине који изазивају атопијске болести респираторног тракта или црева, важни су не само инхалациони (гриње кућне прашине, полен биљака, животињска длака) или прехрамбени (често заједно са алергијском уртикаријом) алергени - као што су млечни протеини, воће, јаја, риба, конзерванси, већ и такви индивидуални фактори као што су стрес или пратећи психовегетативни и психосоматски поремећаји.

Вулгарна ихтиоза се примећује у око 30% случајева, са још већом учесталошћу суве коже (астеатоза, себостаза) са измењеним садржајем липида и повећаном пропустљивошћу воде (оштећена баријерна функција). Многи пацијенти имају типичан ихтиотични длан са јако израженим линеарним обрасцем - хиперлинеарношћу. Витилиго је чешћи код пацијената са атопијским дерматитисом, а алопеција ареата код таквих пацијената има неповољну прогнозу (атопијски тип алопеције). Такође је вредно пажње, иако веома ретко, формирање очних аномалија као што је атопична катаракта, посебно код младих људи, ређе кератоконус. Постоји веза са дисхидрозом, дисхидротским екцемом дланова и уртикаријом. Веза са мигреном је предмет дебате, али се не сматра поуздано утврђеном.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Фактори ризика

Последњих година дошло је до повећања учесталости атопијског дерматитиса. То је очигледно последица честе употребе алергене хране, вакцинације, узимања разних лекова, посебно антибиотика, и загађења животне средине.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Патогенеза

Атопијски дерматитис је наследна болест мултифакторске природе са генетски одређеним недостатком функције Т-лимфоцитних супресора, истовременом делимичном блокадом бета-адренергичких рецептора и Б-зависним ИгЕ-глобулинским механизмом патолошких имуних реакција. Главни симптом је свраб. Кожне лезије варирају од умереног еритема до тешке лихенификације. Дијагноза се заснива на анамнестичким и клиничким доказима. У лечењу се користе хидратантне креме и локални глукокортикоиди. Поред тога, потребно је избегавати алергијске и иритирајуће факторе.

Атопијски дерматитис карактерише варијабилност старости, хронични рецидивни ток, сврабне инфламаторне кожне лезије са правим полиморфизмом (еритем, папуле, везикуле), лихенификација; симетрична топографија осипа, у зависности од еволутивне динамике; често комбиновано са функционалним поремећајима нервног система, имунолошким поремећајима, атопијским лезијама респираторних органа.

Атопијски дерматитис (АД) је IgE-зависног (егзогеног у 70-80% случајева) или IgE-независног (ендогеног у 20-30% случајева) типа. IgE-зависни је боље проучен; IgE-независан атопијски дерматитис је идиопатски и без породичне предиспозиције болести.

Међу дерматолошким болестима, атопијски дерматитис заузима посебно место у дерматологији због своје нејасне етиопатогенезе, хроничног тока и повезаних терапијских проблема. У литератури постоји око стотину ознака за ову болест. За разлику од енглеске и француске литературе, у којима је устаљен концепт „атопијског дерматитиса“ или „атопијског екцема“, немачки извори чешће користе термине „атопијски екцем“, „ендогени екцем“, „дифузни неуродерматитис“, „атопијски неуродерматитис“. Такав терминолошки калеидоскоп компликује рад лекара у пракси и ствара забуну у идентификовању болести. Препоручује се придржавање два еквивалентна и недвосмислена термина: „атопијски дерматитис“ и „атопијски неуродерматитис“, иако се у приручницима о дерматологији на енглеском језику често користи и назив „атопијски екцем“.

Тешкоћа у примени термина „атопијски обољење“ је у томе што су алергијски ринитис, алергијски коњунктивитис и алергијска бронхијална астма IgE-посредоване алергијске реакције непосредног типа (тип I према Кумбсу и Гелу), док је атопијски дерматитис највероватније сложена интеракција неколико имунолошких и неимунолошких фактора, од којих су неки још увек непознати. Ова чињеница такође објашњава тешкоће са терминологијом које постоје до данас. Термин неуродерматитис, који је предложио Брок 1891. године, указује на претпостављену патогенетску везу са нервним системом, будући да се јак свраб сматрао фактором који изазива болест. Синоними конституционални или атопијски неуродерматитис који се користе уз овај назив указују, посебно, на патогенетски значај породичних или наследних фактора, док су називи атопијски екцем, ендогени екцем или конституционални екцем више усмерени на екзематозне осипе.

Имунолошка теорија је привукла више пажње, али догађаји који изазивају реакцију још увек нису идентификовани. И хуморални и ћелијски посредовани имунитет су абнормални. Чини се да IgE стимулишу специфични антигени. Локализован је на мастоцитима и узрокује да они ослобађају инфламаторне медијаторе. Ћелијски посредовани фактори су поткрепљени подложношћу и поновном појављивањем вирусних инфекција, укључујући херпес симплекс, молускум контагиозум и брадавице. Пацијенти су често отпорни на сензибилизацију динитрохлоробензеном. Присуство смањеног броја Т-лимфоцита може указивати на недостатак есенцијалних подскупова Т-ћелија који контролишу производњу имуноглобулина од стране Б ћелија и плазма ћелија, тако да су нивои производње IgE високи. Поред тога, фагоцитна активност је смањена, а хемотаксија неутрофила и моноцита је оштећена. Још један фактор који подржава имунолошку основу је присуство значајног броја стафилокока и на оболелој и на здравој кожи пацијената са атопијским дерматитисом.

Бета-адренергичку теорију подржава низ абнормалних кожних одговора. То укључује преувеличане кожне васкуларне констрикторне одговоре, бели дермографизам, одложено блендирање на холинергичке стимулусе и парадоксални одговор на никотинску киселину. Смањени нивои цАМП-а могу повећати ослобађање медијатора из мастоцита и базофила.

Поремећаји хуморалног имунитета

Особе са наследном предиспозицијом за атопију реагују на контакт са супстанцама из околине (алергенима) тренутном сензибилизацијом. Таква сензибилизација се потврђује тренутном уртикаријалном реакцијом током интракутаног теста. Имунолошки, ово је тренутна алергијска реакција (тип I према Кумбсу и Гелу). Здрава особа не реагује на контакт са таквим супстанцама које се налазе у околини. Међутим, суштина атопијског дерматитиса не може се свести само на једну такву алергијску реакцију атопијског организма.

Позитивне непосредне реакције на храну и инхалантне алергене откривају се кожним тестирањем код пацијената већ у раном детињству. Проценат позитивних кожних реакција креће се од 50 до 90%. Пацијенти са алергијском бронхијалном астмом или алергијским ринитисом значајно чешће имају позитивне интракутане реакције на инхалантне алергене, посебно кућну прашину, гриње кућне прашине (Dermatophagoides pteronyssinus), биљни полен или животињске алергене (животињска длака и перут). Протеини људске перути и зноја такође могу деловати као алергени. Иако узрочни значај инхалантних алергена као провокатора погоршања атопијског дерматитиса још увек није потпуно јасан, сваки дерматолог зна да је сезонско погоршање алергијског ринитиса праћено погоршањем кожних манифестација и обрнуто. Алергени у храни (млечни протеини, риба, брашно, воће, поврће) такође често дају позитивне реакције на тесту, иако се не поклапају увек са клиничким симптомима. Поред тога, мајке често примећују чињеницу да свраб и инфламаторне реакције коже код њихових одојчади често изазивају одређене намирнице (нпр. млеко или цитрусно воће). Проспективне студије показују да храњење бебе мајчиним млеком, уместо крављим млеком, у првим недељама живота има позитиван ефекат на атопичну децу; стога се мајчино млеко препоручује у првим месецима живота. Поред тога, спољашњи контакт са поленом биљака може изазвати инфламаторне реакције коже и изазвати поленски вулвитис код девојчица.

Дакле, генерално, иако патогенетски значај непосредних реакција за развој атопијског дерматитиса још увек није у потпуности процењен, бројни подаци говоре у његову корист. Приказани су и одговарајући интрадермални и ин витро тестови (RAST), а реакције на тест треба критички размотрити, у вези са целокупном клиничком сликом, што може послужити као разлог за могуће даље мере, као што су тестови експозиције или елиминациона дијета.

Одређивање IgE се тренутно најчешће врши PRIST методом. Већина пацијената са тешким атопијским дерматитисом има повишене нивое серумског IgE. Повишени нивои IgE се посебно примећују уз истовремене манифестације у респираторном тракту (алергијска астма, алергијски ринитис). Међутим, пошто неки појединачни пацијенти са распрострањеним кожним лезијама могу имати нормалне нивое IgE, његово одређивање, осим у случајевима сумње на хипер-IgE синдром, нема патогномонску вредност, посебно зато што се нивои серумског IgE повећавају и код других инфламаторних дерматоза. Стога, одсуство серумског IgE не значи да нема атопијског дерматитиса. Такође је вредно напоменути да се повишени нивои IgE смањују током ремисија болести.

Последњих година, савремене имунолошке методе су омогућиле боље разумевање регулације формирања IgE. Одређени цитокини које производе активирани Т лимфоцити, посебно интерлеукин-4 (IL-4) и интерферон-7 (INF-γ), укључени су у сложену мрежу регулаторних сигнала за синтезу IgE од стране B лимфоцита. Даља истраживања у овој области могла би открити терапеутске импликације ако би се прекомерна производња IgE могла инхибирати.

RAST метода пружа лекару метод за ин витро доказивање присуства алерген-специфичних антитела на крвни серум пацијента. Ова метода може да покаже присуство IgE антитела на бројне инхалантне и прехрамбене алергене. Код атопијског дерматитиса, RAST или SAR су позитивни у великом проценту случајева; ове методе могу да демонстрирају присуство циркулишућих антитела на алергене из животне средине који нису били обухваћени интракутаним тестом.

[ 18 ], [ 19 ]

Поремећаји ћелијског имунитета

Код пацијената са атопијским дерматитисом, поред поремећаја хуморалног имунитета, долази и до слабљења ћелијског имунитета. Важно је напоменути да су такви пацијенти подложни вирусним, бактеријским и гљивичним инфекцијама коже. Ове инфекције, с једне стране, чешће се јављају код атопичних пацијената, а с друге стране су теже. Екзема веррукатум, екзема молускатум, екзема коксацијум, као и импетиго контагиоза и тинеа корпорис познате су као компликације ове врсте. Код тешког атопијског дерматитиса, доказано је јасно смањење формирања розета еритроцита, промена у реакцији Т-лимфоцита на митогене, смањење ин витро стимулабилности лимфоцита бактеријским и микотичким антигенима и смањење склоности ка контактној сензибилизацији (међутим, са повећаном преваленцијом контактне алергије на никл), смањење броја или активности природних ћелија убица. Тежина болести је такође у корелацији са смањењем супресорских Т-лимфоцита. Из праксе је познато да пацијенти имају благу склоност ка развоју контактног дерматитиса након локалне примене лекова. Коначно, доказани су дефекти у неутрофилним гранулоцитима (хемотаксија, фагоцитоза) и моноцитима (хемотаксија). Еозинофили у крви се повећавају и јаче реагују на стрес. Изгледа да је повећан и број лимфоцита који носе IgE. Тумачење ових података је прилично сложено. Хипотеза се заснива на чињеници да је прекомерно стварање IgE код пацијената са атопијским дерматитисом последица постојећег, посебно у прва три месеца живота, секреторног дефицита IgA, и да се не може надокнадити због дефицита супресорских Т-лимфоцита. У том смислу, основни дефект треба тражити у систему Т-лимфоцита. Могуће је замислити да се као резултат поремећаја инхибиције активности Т-лимфоцита могу спонтано развити инфламаторне промене на кожи, као што се дешава код контактног алергијског дерматитиса. Резултати најновијих студија такође подржавају ову хипотезу.

Антиген-презентујуће ћелије које носе IgE у епидермису, тј. Лангерхансове ћелије, такође могу играти значајну улогу у развоју кожних промена код атопијског дерматитиса. Претпоставља се да антиген-специфични IgE молекули везани за површину епидермалних Лангерхансових ћелија преко рецептора високог афинитета, аероалергени (антигени гриња кућне прашине са површине коже) и алергени из хране интерагују путем крвотока. Затим их Лангерхансове ћелије, као и други контактни алергени, презентују алерген-специфичним лимфоцитима, што изазива инфламаторну алергијску реакцију екзематозног типа. Овај нови концепт патогенезе атопијског дерматитиса чини мост између хуморалних (IgE-посредованих) и ћелијских компоненти имуног одговора и клинички је поткрепљен чињеницом да епикутани тестови са инхалаторним алергенима (нпр. полен) код пацијената са атопијским дерматитисом, за разлику од здравих особа, могу довести до екзематозне кожне реакције у тестном подручју.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Поремећаји аутономног нервног система

Најпознатији је бели дермографизам, односно вазоконстрикција након механичког стреса на кожи у њеним наизглед непромењеним деловима. Поред тога, након примене естра никотинске киселине, реактивно се не јавља еритем већ анемија услед капиларне контракције (бела реакција). Ињекција холинергичких фармаколошких средстава као што је ацетилхолин такође доводи до бељења коже на месту ињекције. Наравно, бели дермографизам није типичан за упаљена подручја коже. Тенденција ка васкуларној контракцији код таквих пацијената манифестује се и при релативно ниској температури коже прстију и јакој контракцији крвних судова након излагања хладноћи. Није са сигурношћу познато да ли је у питању абнормална осетљивост алфа-адренергичке стимулације мишићних влакана. У том смислу, постала је позната Сентиванцијева теорија бета-адренергичке блокаде. Инхибиција активности бета-рецептора резултира смањеним реактивним порастом цАМП ћелија са повећаном склоношћу ка формирању инфламаторних медијатора. Неравнотежа између алфа- и бета-адренергичких рецептора вероватно може објаснити и повећану осетљивост глатких мишићних ћелија у пределу крвних судова и пиломотора. Одсуство инхибиције синтезе антитела изазване цАМП-ом може довести до повећања њиховог формирања. Поред тога, заједнички узрок може бити основа фармаколошких и имунобиолошких поремећаја.

Себостаза (астеатоза)

Смањена продукција себума је типична за пацијенте са атопијским дерматитисом. Кожа је сува и осетљива, и има тенденцију да се исуши и додатно сврби уз често прање и/или туширање. То објашњава слабу склоност таквих пацијената ка себороичним болестима као што су акне вулгарис, розацеа или себороични екцем. Сувоћа и осетљивост коже су вероватно такође последица поремећаја у формирању епидермалних липида (церамида) или поремећаја у метаболизму есенцијалних масних киселина (недостатак 8-6-десатуразе), што може имати имунолошке последице. Препоручена дијета која садржи γ-линоленске киселине заснива се на абнормалностима у метаболизму есенцијалних масних киселина.

Поремећаји знојења

Такви поремећаји нису са сигурношћу доказани. Уместо тога, постоје поремећаји знојења. Многи пацијенти се жале на јак свраб приликом знојења. Могуће је да је знојење отежано поремећајима у стратум корнеуму (хиперкератоза и паракератоза), тако да зној, након изласка из изводних канала знојних жлезда у околну кожу, покреће инфламаторне реакције (синдром задржавања знојења). Зној такође садржи IgE и инфламаторне медијаторе и може изазвати рефлексне реакције црвенила и уртикарију.

Климатски алергени

Такозвани климатски алергени су такође сматрани узроцима атопијског дерматитиса. У планинама на надморској висини преко 1.500 м или на обали Северног мора, пацијенти се најчешће осећају веома добро, али је основне патофизиолошке процесе тешко генерализовати. Поред алерголошких фактора, ниво инсолације и стање менталне опуштености могу бити важни.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Неуропсихолошки фактори

Они играју веома важну улогу. Дејство стреса или других психолошких фактора може се представити кроз систем аденил циклазе-цАМП. Пацијенти са атопијским дерматитисом су често астеничне особе, имају натпросечан ниво образовања, склони су егоизму, сумњи у себе, конфликтним ситуацијама типа „мајка-дете“, у којима је мајка доминантна, пате од фрустрације, агресије или потиснутих стања страха. Остаје отворено питање шта је примарно, а шта секундарно. Међутим, јако сврабљиве кожне манифестације такође могу учествовати у формирању личности и имати осетљив утицај, посебно код деце, на њихов развој и успех у школи.

Бактерије

Пацијенти са атопијским дерматитисом су склони стафилококним лезијама коже и могу имати повишене серумске нивое стафилококних IgE антитела. Патогенетски значај ове чињенице није јасан, али је треба узети у обзир приликом спровођења лечења.

Укратко, тренутни докази указују на имунолошку основу атопијског дерматитиса. Т-хелпер ћелије специфичне за атопију могу играти патогенетску улогу производњом и ослобађањем цитокина релевантних за алергијску упалу, као што су IL-4, IL-5 и други фактори. Сматра се да еозинофили играју главну улогу као ефекторске ћелије које посредују у патогенетски значајној реакцији касне фазе, која је повезана са значајним уништавањем околног ткива. Сходно томе, код пацијената са атопијским дерматитисом је пронађена значајна преактивација еозинофила периферне крви, што доводи до повећане осетљивости ових ћелија на одређене стимулусе, као што је IL-5. Токсични протеини као што је еозинофилни катјонски протеин, садржан у матриксу и језгру секундарних гранула еозинофила, могу играти важну улогу у ширењу алергијског инфламаторног процеса и индиректно и директно, због својих имуномодулаторних својстава.

Пацијенти са атопијским дерматитисом имају повећане нивое „дугоживућих еозинофила“, који имају дуг период распада in vitro и мање су подложни апоптози. Дугорочни раст in vitro стимулисан је IL-5 и GM-CSF; оба медијатора су повишена код атопијског дерматитиса. Дугоживући еозинофили могу бити карактеристична особина атопијског дерматитиса, јер еозинофили код пацијената са хипереозинофилним синдромом не показују слична својства in vitro.

Патогенетска улога еозинофила код атопијског дерматитиса потврђена је детекцијом протеина садржаних у њиховим гранулама у екзематозној кожи пацијената. Штавише, савремени подаци указују на значајну корелацију између активности болести и акумулације (таложења) садржаја еозинофилних гранула:

• Нивои еозинофилних катјонских протеина у серуму били су значајно повишени код пацијената са атопијским дерматитисом;
• Нивои еозинофилних катјонских протеина у корелацији са активношћу болести;
• Клиничко побољшање је било повезано и са смањењем клиничке активности болести и са смањењем нивоа еозинофилних катјонских протеина.

Ови подаци јасно указују да су активирани еозинофили укључени у алергијски инфламаторни процес код атопијског дерматитиса. Стога, промене у активности еозинофила могу бити важан критеријум за избор фармаколошких средстава за лечење атопијског дерматитиса у будућности.

Први и главни аспект патогенезе атопијског дерматитиса је алергијски дерматитис. Интрадермална или кутана примена различитих алергена код већине пацијената са атопијским дерматитисом, који имају само кожне лезије, дала је 80% позитивних реакција. Главну улогу у атопијском дерматитису играју следећи алергени: аероалергени (гриње кућне прашине, буђ, животињска длака, полен), живи агенси (стафилококе, дерматофити, питироспорум орбикуларе), контактни алергени (аероалергени, никл, хром, инсектициди), алергени у храни. Од свих специфичних аероалергена, алергени гриња кућне прашине могу изазвати специфичну инфламаторну реакцију код већине пацијената са атопијским дерматитисом, посебно код особа старијих од 21 године. Прехрамбени производи су важни алергени код атопијског дерматитиса у раном детињству.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Хистопатологија

Хистопатолошка слика болести зависи од њеног типа. У присуству ексудативних жаришта у детињству, налазе се исте појаве као код алергијског контактног дерматитиса: спонгиоза и спонгиотски пликови, почетна акантоза са хипер- и паракератозом и серумским инклузијама, као и дермални периваскуларни инфилтрат лимфоцита и хистоцита са егзоцитозом. Код лихенифицираних жаришта, епидермис је акантотски задебљан 3-5 пута и има поремећаје кератинизације (хиперкератоза); папиларно тело је хипертрофично и прожето инфламаторним ћелијама (лимфоцитима, хистиоцитима). Такође је вредно пажње присуство, као и код псоријазе, великог броја мастоцита, што се објашњава повећаним садржајем хистамина у хроничним лихенифицираним жариштима.

Симптоми атопијски дерматитис

Атопијски дерматитис обично почиње у детињству, пре 3 месеца. Током акутне фазе болести, која траје 1-2 месеца, на лицу се појављују црвене, крастасте лезије, које се шире на врат, кожу главе, удове и абдомен. Током хроничне фазе, гребање и трење узрокују кожне лезије (типичне лезије су еритематозне мрље и папуле на позадини лихенификације). Лезије се обично јављају у лактовима, поплитеалној јами, капцима, врату и зглобовима. Лезије се постепено суше, узрокујући ксерозу. Код адолесцената и одраслих, главни симптом је интензиван свраб, који се појачава излагањем алергенима, сувом ваздуху, знојењу, стресу и ношењу вунене одеће.

[ 36 ], [ 37 ]

Обрасци

Разликују се следећи клинички и морфолошки облици атопијског дерматитиса: ексудативни, еритематозно-сквамозни, еритематозно-сквамозни са лихенификацијом, лихеноидни и пруригинозни. Ова подела атопијског дерматитиса је прихватљивија за лекара у пракси.

Ексудативни облик је чешћи у детињству. Овај облик се клинички манифестује светлим едематозним еритемом, на чијој позадини се налазе мале равне папуле и микровезикуле. У лезијама се примећује изражена ексудација и љускаво-корасти слојеви. Процес је у почетном периоду локализован на лицу, у пределу образа, а затим се шири на друга подручја различитог интензитета. Често се придружује секундарна инфекција.

Еритематозно-сквамозни облик се примећује у раном детињству. Елементи осипа су еритем и љуске, које формирају појединачне или вишеструке еритематозно-сквамозне лезије. На овој позадини често су присутне појединачне мале папуле, везикуле, хеморагичне коре, екскоријације. Субјективно се примећује свраб различитог интензитета. Лезије су обично локализоване на флексорним површинама удова, предњим и бочним површинама врата и задњој страни руку.

Еритематозно-сквамозни облик са лихенификацијом се обично јавља у детињству.

У овом облику, на позадини еритематозно-сквамозне лезије, јављају се интензивно сврабљиви лихеноидни папуларни осипи. Лезија је лихенифицирана, кожа је сува, прекривена ситноплочастим љускама, постоје хеморагичне коре и екскоријације. Елементи осипа су локализовани у прегибима лактова, на врату, лицу, у поплитеалној јами. Често се придружује секундарна инфекција.

Везикуларно-крустозни облик атопијског дерматитиса развија се у 3.-5. месецу живота и карактерише се појавом микровезикула са серозним садржајем на позадини еритема. Микровезикуле се отварају формирањем серозних „бунара“ - тачкастих ерозија, док се примећује интензиван свраб погођених подручја коже. Процес је најизраженији на кожи образа, трупа и удова.

Лихеноидни облик се јавља у адолесценцији и младости и има изразите жаришта са израженом лихенификацијом и инфилтрацијом, лихеноидне папуле са сјајном површином. На површини лезије примећују се хеморагичне коре и екскоријације. Због мучног свраба, примећују се поремећаји спавања, раздражљивост и други неуролошки поремећаји. Лезије су локализоване на лицу (око очију, капака), врату, прегибима лактова.

Пруригинозни облик (пруриго Хебра) карактерише се појавом изолованих сврбежних папула до величине зрна грашка на горњим и доњим екстремитетима, у врату, глутеално-сакралној и лумбалној регији.

Према распрострањености кожног процеса, разликују се ограничени, распрострањени и дифузни атопијски дерматитис.

Код ограниченог атопијског дерматитиса (Видалов лишај), лезије су ограничене на прегибе лактова или колена, задњу страну руку или зглобова и предњи или задњи део врата. Свраб је умерен, са ретким нападима (видети хронични лишај симплекс).

Код распрострањеног атопијског дерматитиса, лезије заузимају више од 5% површине коже, патолошки процес коже се шири на удове, труп и главу. Примећује се сува кожа, интензиван свраб, љуштење попут мекиња или финих плоча. Код дифузног атопијског дерматитиса примећују се лезије целе површине коже, са изузетком дланова и назолабијалног троугла, биопсијски свраб и изражена сува кожа.

[ 38 ]

Компликације и посљедице

Узроковане су углавном секундарним инфекцијама или некомпетентном терапијом (строга дијета са секундарним манифестацијама недостатка, нежељени ефекти глукокортикоида). Пријављени су поремећаји раста код деце са тешким атопијским дерматитисом. Код инфекција, одређену улогу игра дисфункција леукоцита и лимфоцита, као и чињеница да кожне манифестације код пацијената након вишемесечног лечења спољашњим глукокортикоидима постају осетљивије на инфекције. На кожи таквих пацијената често се открива Staphylococcus aureus.

Секундарна бактеријска инфекција

Изражава се у импетигинизацији жаришта изазваних Staphylococcus aureus. Жуте импетигинозне коре на кожним манифестацијама са непријатним мирисом су типична слика, која заједно са болним увећањем лимфних чворова омогућава дијагнозу. Фурункули, еризипелоде и спољашњи отитис су прилично ретки.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Секундарне вирусне инфекције

Оштећена баријерна функција коже код таквих пацијената чини је осетљивијом на вирусне инфекције. Ово се првенствено односи на инфекције изазване вирусом херпес симплекса (екзема херпетикатум). Тренутно се пријављује и пренос вируса мачјих богиња. Ова болест почиње акутно са грозницом и одговарајућим погоршањем општег стања. Бројне везикуле се појављују на кожи у истој фази развоја. Од практичног значаја је брис са дна везикуле како би се доказало присуство епителних џиновских ћелија (Тзанков тест). Понекад се присуство патогена мора доказати електронском микроскопијом, негативним контрастом, имунофлуоресценцијом, ПЦР-ом или вирусном културом. Вирусне инфекције изазване вирусом Molluscum contaginosum (екзема молускатум) или хуманим папилома вирусом (ХПВ) (екзема веррукатум) се лако дијагностикују. Посебно код брадавица у паронихији и на табанима деце треба узети у обзир атопију. Инфекција вирусом Коксаки у подручју атопијског дерматитиса (екзема коксакум) је веома ретка.

Секундарна гљивична инфекција

Занимљиво је да је ретка, углавном код одраслих, чешће у облику дерматомикозе и примећује се када више фигурастог еритематозно-сквамозног осипа не прође уз одговарајућу глукокортикоидну терапију. Тренутно се посебно расправља о патогенетској улози контактне алергије на Malassezia spp код атопијског дерматитиса главе и потиљачне регије. Malassezia spp се сматра узроком погоршања стања код атопијског дерматитиса у овој области. Успех локалног лечења кетоконазолом (низоралом) говори у прилог овом значају.

Према распрострањености кожних лезија, разликују се: локализоване лезије (ограничене лезије у лактовима и поплитеалним наборима или на рукама и зглобовима, периорална лихенификација); распрострањене лезије; универзалне лезије (еритродерма).

Према тежини (тежак, умерен, релативно благ), атопијски дерматитис се класификује на основу преваленције кожних лезија, трајања болести, учесталости рецидива и трајања ремисија.

Најважнији провокативни фактори који изазивају погоршање атопијског дерматитиса су сува кожа, топлота, знојење, хладноћа, физичка активност, промене температуре, инфекције, алергијски контактни дерматитис, анксиозност, стрес, алергије на храну, аероалергени, гребање и пратеће болести (шуга).

Дијагностика атопијски дерматитис

Дијагноза атопијског дерматитиса се поставља на основу клиничких карактеристика. Атопијски дерматитис је често тешко разликовати од других облика дерматитиса (нпр. себороични екцем, контактни дерматитис, нумуларни екцем, псоријаза), иако атопијски анамнеза и локација лезија указују на дијагнозу. Псоријаза је обично локализована на екстензорним површинама, може захватити нокте и карактерише је фино-ламеларно љуштење. Себороични екцем најчешће погађа кожу лица (назолабијалне наборе, обрве, мост носа, кожу главе). Нумуларни екцем се не јавља у флексуралним подручјима, а лихенификација је ретка. Алергени код атопијског дерматитиса могу се открити тестирањем коже или одређивањем нивоа специфичних IgE антитела. Атопијски дерматитис може бити праћен и другим кожним болестима.

Идентификоване су две групе дијагностичких критеријума (примарни или обавезни и додатни или секундарни знаци) који помажу у постављању дијагнозе атопијског дерматитиса.

Основни критеријуми за атопијски дерматитис

1. Свраб коже.
2. Типична морфологија и локализација осипа: у детињству - лезије коже лица, екстензорних подручја удова, трупа; код одраслих - лихенификација на флексорним подручјима удова.
3. Историја атопије или наследна предиспозиција за атопију.
4. Хронични рецидивирајући ток са егзацербацијама у пролећној и јесенско-зимској сезони.

Иако се дијагноза атопијског дерматитиса чини прилично једноставном, постоје гранични случајеви и нека друга стања коже код атопичних особа, па је важно придржавати се горе наведених дијагностичких критеријума. За постављање дијагнозе потребна су најмање три главна и три споредна обележја.

[ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Додатни знаци атопијског дерматитиса

Клинички знаци

• Ксеродерма или ихтиоза
• Фоликуларна кератоза
• Хеилитис
• Потамњење коже очних дупљи
• Неспецифични дерматитис руку и стопала
• Кератоконус
• Предња субкапсуларна катаракта

Имунолошки знаци

• Повишен укупни серумски IgE
• Нетолеранција на храну
• Склоност ка кожним инфекцијама

Патофизиолошки знаци

• Бели дермографизам
• Свраб приликом знојења
• Бледило лица или еритем
• Нетолеранција на липидне раствараче и вуну

Године 1993, Европска радна група за атопијски дерматитис развила је систем бодовања за процену тежине болести: SCORAD индекс.

Код атопијског дерматитиса, дијагностика је првенствено усмерена на идентификовање узрочно-последичне везе са различитим алергенима који играју водећу улогу у развоју упале коже. Важно је прикупити алерголошку анамнезу, укључујући историју кожних лезија, породичну алерголошку анамнезу, присуство атопијских респираторних манифестација, пратеће кожне болести, присуство фактора ризика у анамнези (ток трудноће и порођаја, обрасце исхране, инфекцију у одојчади, употребу антибактеријских лекова у раном детињству, пратеће болести и фокална жаришта инфекције, нетолеранцију на лекове). Алерголошки преглед обухвата кожне тестове (ван егзацербације и у одсуству антихистаминске терапије) и провокативне тестове. У случају торпидног рекурентног тока дерматозе и распрострањених лезија коже, одређују се специфична IgE и IgG 4 антитела на неинфективне алергене помоћу МАСТ-а (мултипл алергосорбентни тест) или ПАЦТ-а (радиоалергосорбентни тест), а спроводе се и друге параклиничке и специјалне инструменталне студије.

[ 52 ], [ 53 ]

Шема прегледа пацијената са атопијским дерматитисом

Лабораторијске и инструменталне методе истраживања

• Комплетна крвна слика
• Биохемија крви (укупни протеини, билирубин, АЛТ, АСТ, уреа, креатинин, фибриноген, Ц-реактивни протеин, глукоза)
• Општа анализа урина
• Имунолошки преглед (IgE, субпопулације лимфоцита)
• Бактериолошки преглед фецеса (за дисбактериозу)
• Езофагогастродуоденоскопија
• Електрокардиограм
• Рендгенски преглед параназалних синуса

Алерголошки преглед

• Алергијска историја
• Кожни тестови са атопијским алергенима
• Одређивање специфичних IgE антитела на атопијске алергене (MACT, PACT)
• Провокативни тестови (назални, коњунктивални) - ако је потребно

Додатна истраживања

• Ултразвук унутрашњих органа, карлице - по индикацији
• Рендгенски преглед - према индикацијама
• Биопсија коже - према индикацијама

Консултације са специјалистима

• Алерголог
• Терапеут (педијатар)
• Гастроентеролог
• Оториноларинголог
• Неуропсихијатар
• Ендокринолог

Код лихен плануса постоје типичне љубичасте папуле са сјајном површином и умбиликованом депресијом у центру; карактеристично је присуство Викхамове мреже у облику беличасто-сивкастих тачака и пруга; примећује се оштећење слузокоже.

Код пацијената са Хебриним пруригом, папуле се налазе на екстензорним пределима удова; елементи су изоловани једни од других; лимфни чворови су увећани; нема историје атопије.

Код микозис фунгоидес, жаришта лихенификације су мање изражена, а лети нема ремисија.

Хронични екцем карактерише полиморфизам осипа, везикула, цурења и црвеног дермографизма.

Диференцијална дијагноза

Атопијски дерматитис мора се разликовати од следећих болести: ограничени неуродерматитис, лихен планус, Хебрин пруриго, микоза фунгоидес, хронични екцем.

Ограничени неуродерматитис (Видалов лишај) карактерише се одсуством атопије у анамнези, почетком болести у одраслом добу; нема зависности егзацербација од дејства алергена; локализована лезија; присуство три зоне у лезији: централна лихенификација, лихеноидни папуларни осип и дисхромна зона; истовремене болести претходе кожним осипима; ниво укупног IgE у крвном серуму је нормалан; кожни тестови су негативни.

Третман атопијски дерматитис

Ток атопијског дерматитиса код деце се често побољшава до 5. године, мада се егзацербације јављају у адолесценцији и одраслом добу. Највероватнији дугорочни ток болести је код девојчица и пацијената са озбиљним болестима, са раним развојем болести, са пратећим ринитисом или астмом. Међутим, чак и код ових пацијената, који имају атопијски дерматитис, он потпуно нестаје до 30. године. Атопијски дерматитис може имати удаљене психолошке последице, јер се деца суочавају са проблемом у одраслом добу. Код пацијената са дугим током болести, катаракта се може развити до 20-30. године.

Лечење се обично обавља код куће, али пацијентима са ексфолијативним дерматитисом, паникулитисом или екцем херпетиформисом може бити потребна хоспитализација.

Одржавајући третман атопијског дерматитиса

Нега коже се првенствено спроводи хидратацијом. Приликом купања и прања руку користите топлу (не врућу) воду и смањите употребу сапуна, јер он исушује кожу и може изазвати иритацију. Купке са колоидним композицијама помажу.

Хидратантна уља, вазелин или биљна уља могу помоћи када се нанесу одмах након купања. Алтернатива је континуирана употреба влажних облога за тешке лезије. Креме и масти које садрже катран треба користити за ублажавање свраба.

Антихистаминици се користе за ублажавање свраба.

Примери укључују хидроксизин 25 мг орално 3–4 пута дневно (деца 0,5 мг/кг сваких 6 сати или 2 мг/кг једном дневно пре спавања) и дифенхидрамин 25–50 мг орално пре спавања. Могу се користити благи седативни H2 блокатори као што су лоратадин, фексофенадин и цетиризин, иако њихова ефикасност још није у потпуности доказана. Доксепин, трициклични антидепресив који такође блокира H1 и H2 рецепторе, може се користити у дози од 25–50 мг орално пре спавања, али се не препоручује за употребу код деце млађе од 12 година. Нокте треба одржавати кратким како би се смањиле екскоријације и секундарна инфекција.

Спречавање провокативних фактора

Изложеност антигенима може се смањити употребом јастука од синтетичких влакана и дебелих пресвлака за душеке, као и честим мењањем постељине. Поред тога, треба заменити тапацирани намештај, уклонити меке играчке и тепихе, као и уклонити кућне љубимце. Антистафилококни антибиотици, не само за локалну употребу (мупироцин, фузидинска киселина) већ и за системску употребу (диклоксацилин, цефалексин, еритромицин, сви по 250 мг 4 пута дневно), могу контролисати колонизацију S. aureus-а и прописују се пацијентима са тешком болешћу која је отпорна на лечење. Значајне промене у исхрани како би се елиминисале реакције на алергене намирнице нису потребне, јер то није ефикасна мера. Алергије на храну ретко трају у одраслом добу.

Глукокортикоиди и атопијски дерматитис

Глукокортикоиди су главни ослонац терапије. Креме или масти које се примењују два пута дневно ефикасне су код већине пацијената са благим до умереним обликом болести. Емолијенси се могу користити између примене глукокортикоида и могу се мешати са њима како би се смањила количина кортикостероида потребна за покривање погођеног подручја. Системски глукокортикоиди (преднизон 60 мг или код деце 1 мг/кг орално једном дневно током 7 до 14 дана) су индиковани за опсежне лезије и отпорност на другу терапију, али их треба избегавати ако је могуће јер се болест често рецидивира, а локални третман је безбеднији. Системски глукокортикоиди не треба давати одојчадима јер могу изазвати супресију надбубрежне жлезде.

Други третмани за атопијски дерматитис

Такролимус и пимекролимус - инхибитори Т-лимфоцита, ефикасни у лечењу атопијског дерматитиса. Треба их користити када глукокортикоиди не успеју или изазову нежељене ефекте као што су атрофија коже, стварање стрија или супресија надбубрежне жлезде. Такролимус и пимекролимус се примењују два пута дневно, пецкање и убод након примене су привремени и нестају после неколико дана. Црвенило коже се ретко јавља.

Фототерапија је корисна за екстензивни атопијски дерматитис

Природно излагање сунцу побољшава стање пацијената. Алтернативно, може се користити ултраљубичасто А (UVA) или Б (UVB) зрачење. UVA терапија псораленом је индикована за лечење екстензивног атопијског дерматитиса. Нежељени ефекти укључују немеланоцитни карцином коже и лентиго; из тог разлога, фототерапија псораленом и UVB зрачењем је ретко индикована за лечење деце или адолесцената.

Системски имуномодулатори који су ефикасни код барем неких пацијената укључују циклоспорин, гама интерферон, микофенолат, метотрексат и азатиоприн. Сви имају антиинфламаторне ефекте и индиковани су за пацијенте са атопијским дерматитисом који нису реаговали на фототерапију.

За херпетиформни екцем, ацикловир се прописује: одојчад 10-20 мг/кг сваких 8 сати; старија деца и одрасли са умереним облицима болести 200 мг орално 5 пута дневно.

Превенција

Главне области превенције су придржавање дијете, посебно за труднице и дојиље, и децу која доје. Посебну пажњу треба посветити ограничавању утицаја удисаних алергена, смањењу контакта са кућним хемикалијама, спречавању прехладе и заразних болести и прописивању антибиотика по рецепту.

Генетско саветовање; дијететска ограничења (дијететске мере за децу и одрасле за клинички доказане случајеве у одређеном временском периоду); избегавање аероалергена (избегавати контакт са мачкама, псима, коњима, кравама, свињама; не имати кућне љубимце; избегавати пушење у кући; користити напе у кухињи; избегавати контакт са биљкама које производе полен); против гриња кућне прашине - темељно чишћење тепиха и мокро чишћење стана; уклањање тепиха и завеса из спаваће собе које скупљају прашину; коришћење јастука са полиестерским пуњењем, често прање постељине; елиминисање извора накупљања прашине, укључујући ТВ и рачунар); против суве коже - подмазивање коже кремама након купања, уљима за купање, влажење просторија (одржавање релативне влажности на око 40%); избегавање прегревања, знојења, тешког физичког напора; избегавање грубе вунене одеће и синтетичких тканина, „непропусних“ тканина; диспанзерско посматрање (информације за пацијенте са атопијским дерматитисом и регистрација ових пацијената); обука родитеља деце са атопијским дерматитисом.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Прогноза

Прогноза за ток атопијског дерматитиса и квалитет живота пацијента и његове породице у великој мери зависе од поузданог знања које добијају о узроцима развоја кожних осипа, свраба, пажљивог придржавања свих препорука лекара и превенције.

Због могућих секундарних инфекција код мале деце, прогнозу треба давати са опрезом. Генерално, интензитет болести се донекле смањује након прве године живота. Кожне манифестације постају ређе и готово нестају до 30. године. Однос са другим атопијским лезијама, као што су бронхијална астма и алергијски ринитис, је индивидуалан и није сасвим јасан. Пацијенти који додатно пате од ових болести пријављују да се понекад уз спонтано побољшање кожних манифестација, стање плућа или носа погоршава и обрнуто.

Прилично је тешко направити прогнозу у сваком појединачном случају.

[ 60 ]