Аплазија коштане сржи

Аплазија коштане сржи (или хематопоетска аплазија) је синдром инсуфицијенције коштане сржи, који обухвата групу поремећаја код којих је хематопоетска функција коју обавља коштана срж оштро потиснута. Последица овог поремећаја је развој панцитопеније (примећује се недостатак свих крвних зрнаца: леукоцита, еритроцита и тромбоцита). Дубока панцитопенија је стање које угрожава живот.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епидемиологија

Аплазија коштане сржи се јавља код људи са учесталошћу од 2,0/1.000.000 људи годишње. Ова стопа варира у зависности од земље, тако да може постојати распон од 0,6-3,0+/1.000.000 људи годишње.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Узроци аплазија коштане сржи

Узроци аплазије коштане сржи укључују следеће:

• Хемотерапија и радиотерапија.
• Аутоимуни поремећаји.
• Еколошки штетни услови рада.
• Разне вирусне инфекције.
• Контакт са хербицидима и инсектицидима.
• Неки лекови, као што су они који се користе за лечење реуматоидног артритиса или антибиотици.
• Ноћна хемоглобинурија.
• Хемолитичка анемија.
• Болести везивног ткива.
• Трудноћа - коштана срж је оштећена због изопачене реакције имуног система.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Фактори ризика

Међу факторима ризика за аплазију коштане сржи су они описани у наставку.

• хемијска једињења: цитостатици - помажу у заустављању деобе ћелија, обично се користе за лечење тумора. Одређена доза таквих лекова може оштетити коштану срж, пореметивши формирање крвних зрнаца; имуносупресори - сузбијају имуни систем организма, користе се када дође до прекомерне активације имуног система, што оштећује сопствена здрава ткива. Ако престанете да их узимате, хематопоеза се често обнавља;
• супстанце које утичу на организам ако пацијент има индивидуалну преосетљивост на њих. То су антибиотици (антибактеријски лекови), бензин, жива, разне боје, хлорамфеникол и препарати злата. Такве супстанце могу изазвати и реверзибилно и неповратно уништавање функције коштане сржи. Могу ући у организам кроз кожу, удисањем аеросола, орално - водом и храном;
• зрачење јонским честицама (зрачење) – на пример, ако се крше безбедносни прописи у нуклеарним електранама или у медицинским установама где се тумори лече радиотерапијом;
• вирусне инфекције - као што су грип, вирус хепатитиса итд.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Патогенеза

Патогенеза аплазије коштане сржи још увек није у потпуности проучена. Тренутно се разматра неколико различитих механизама њеног развоја:

• Коштана срж је погођена плурипотентним матичним ћелијама;
• Хематопоетски процес је потиснут због утицаја хуморалних или ћелијских имунолошких механизама;
• Компоненте микроокружења почињу да функционишу неправилно;
• Развој недостатка фактора који промовишу процес хематопоезе.
• Мутације у генима које узрокују наследне синдроме отказивања коштане сржи.

Код ове болести, садржај компоненти (витамина Б12, гвожђа и протопорфирина), које су директно укључене у хематопоезу, се не смањује, али истовремено хематопоетско ткиво не може да их користи.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Симптоми аплазија коштане сржи

Аплазија коштане сржи се манифестује у зависности од тога који је ћелијски елемент крви погођен:

• Ако дође до смањења нивоа црвених крвних зрнаца, појављују се отежано дисање, општа слабост и други симптоми анемије;
• Ако се ниво белих крвних зрнаца смањи, јавља се грозница и повећава се подложност организма инфекцијама;
• Ако је ниво тромбоцита смањен, постоји тенденција ка развоју хеморагичног синдрома, петехија и крварења.

Код делимичне аплазије црвених крвних зрнаца коштане сржи, примећује се нагло смањење производње црвених крвних зрнаца, дубока ретикулоцитопенија и изолована нормохромна анемија.

Постоје конгенитални и стечени облици ове болести. Други се манифестује у облику стечене примарне еритробластофтизе, као и синдрома који се јавља код других болести (то може бити рак плућа, хепатитис, леукемија, инфективна мононуклеоза или упала плућа, као и анемија српастих ћелија, заушке или улцерозни колитис итд.).

[ 29 ], [ 30 ]

Компликације и посљедице

Компликације аплазије коштане сржи укључују:

• Анемична кома, у којој долази до губитка свести, развоја коматозног стања. Нема реакције на било какве спољашње стимулусе, пошто кисеоник не улази у мозак у потребним количинама - то се дешава због чињенице да се ниво црвених крвних зрнаца у крви брзо и значајно смањује;
• Почињу разна крварења (хеморагичне компликације). Најгора опција у овом случају је хеморагични мождани удар (неки део мозга је натопљен крвљу и као резултат тога умире);
• Инфекције – микроорганизми (разне гљивице, бактерије или вируси) изазивају заразне болести;
• Поремећено функционално стање неких унутрашњих органа (као што су бубрези или срце), посебно уз истовремену хроничну патологију.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Дијагностика аплазија коштане сржи

Приликом дијагностиковања аплазије коштане сржи, проучава се медицинска историја и жалбе пацијента: колико давно су се појавили симптоми болести и са чим пацијент повезује њихов изглед.

Затим се разјашњава животна историја пацијента:

• Присуство истовремених хроничних болести код пацијента.
• Присуство наследних болести.
• Да ли пацијент има неке лоше навике?
• Разјашњава се да ли су недавно узимани неки лекови дуже време.
• Присуство тумора код пацијента.
• Да ли је било контакта са разним токсичним елементима?
• Да ли је пацијент био изложен зрачењу или другим факторима зрачења?

Након овога се врши физички преглед. Одређује се боја коже (код аплазије коштане сржи, примећује се бледило), одређује се пулс (најчешће је убрзан) и индикатори крвног притиска (низак је). Слузокоже и кожа се прегледају на присуство хеморагија и гнојних везикула итд.

[ 36 ], [ 37 ]

Тестови

Током процеса дијагнозе болести, спроводе се и неки лабораторијски тестови.

Врши се анализа крви - ако пацијент има аплазију коштане сржи, биће откривено смањење нивоа хемоглобина, као и број црвених крвних зрнаца. Индекс боје крви остаје нормалан. Број тромбоцита са леукоцитима се смањује, а поред овога, поремећен је правилан однос леукоцита, јер се смањује садржај гранулоцита.

Такође се врши анализа урина како би се утврдило присуство црвених крвних зрнаца у урину - ово је знак хеморагичног синдрома, односно присуства леукоцита и микроорганизама, што је симптом развоја заразних компликација у телу.

Такође се врши биохемијски тест крви. Одређује ниво глукозе, холестерола, мокраћне киселине (ради идентификације истовремених оштећења било ког органа), креатинина и електролита (натријума, калијума и калцијума).

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Инструментална дијагностика

Током инструменталне дијагностике спроводе се следеће процедуре.

Да би се испитала коштана срж, врши се пункција (пробијање, током које се вади унутрашњи садржај) кости, обично грудне кости или кука. Уз помоћ микроскопског прегледа утврђује се замена хематопоетског ткива ожиљком или масноћом.

Трепанска биопсија, којом се испитује коштана срж и њен однос са оближњим ткивима. Током ове процедуре користи се посебан уређај који се зове трепан - уз његову помоћ се узима стуб коштане сржи из илијума заједно са периостом и кости.

Електрокардиографија, која омогућава идентификацију проблема са исхраном срчаног мишића и срчаним ритмом.

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагностика се спроводи са следећим болестима:

• Ноћна пароксизмална хемоглобинурија;
• Хипопластична анемија (а такође и пролазна еритробластопенија код деце);
• Хиперспленизам;
• Мијелодиспластични синдром;
• Акутна и длакавоћелијска леукемија;
• СКВ;
• ДИК синдром;
• Анемија која се развија као резултат хипопитуитаризма, хипотиреоидизма или болести јетре.

Третман аплазија коштане сржи

Готово је немогуће елиминисати болест употребом етиотропног третмана (утицањем на њен узрок). Уклањање провоцирајућег фактора може помоћи (на пример, прекид узимања лекова, напуштање зоне зрачења итд.), али у овом случају, стопа смрти коштане сржи се само смањује, али стабилна хематопоеза се не може обновити помоћу ове методе.

Имуносупресивна терапија се користи ако трансплантација није могућа (нема донора који је погодан за пацијента). У овом случају се користе лекови из групе циклоспорина А или антилимфоцитних глобулина. Понекад се користе заједно.

Употреба ГМ-ЦСФ-а (лекова који стимулишу производњу белих крвних зрнаца). Овај третман се користи ако број белих крвних зрнаца падне на мање од 2x109 г/Л. У овом случају се могу користити и кортикостероидни лекови.

Користе се анаболички стероиди, који стимулишу стварање протеина.

Следеће методе се користе у лечењу аплазије коштане сржи:

• Трансфузија крвних елемената.

Трансфузије се изводе испраним црвеним крвним зрнцима (црвена крвна зрнца донора која су ослобођена протеина) - ова метода смањује тежину и број негативних реакција на поступак трансфузије. Такве трансфузије се изводе само ако постоји претња по живот пацијента. То су следећа стања:

• пацијент пада у анемичну кому;
• тешка анемија (у овом случају, ниво хемоглобина пада испод 70 г/л).

Трансфузија донорских тромбоцита се врши ако пацијент доживи крварење и јасно изражено смањење броја тромбоцита.

Хемостатска терапија се спроводи у зависности од подручја где је крварење почело.

Када се појаве заразне компликације, користе се следеће методе лечења:

• Антибактеријски третман. Ово се спроводи након што се узму брисеви из назофаринкса, као и културе урина и крви, како би се утврдило који је микроорганизам изазвао инфекцију и одредила његова осетљивост на антибиотике;
• Системски антифунгални третман је обавезан;
• локални антисептички третман подручја која могу постати улазне тачке за инфекцију (то су места кроз која бактерије, гљивице или вируси улазе у тело). Такви поступци обично укључују испирање уста употребом различитих лекова наизменично.

Лекови

У случају аплазије коштане сржи, лечење лековима је обавезно. Најчешће се користе лекови који припадају 3 групе лекова: цитостатици (6-меркаптопурил, циклофосфамид, метотрексат, циклоспорин А, а такође и имуран), имуносупресори (дексаметазон, а такође и метилпреднизолон) и антибиотици (макролиди, цефалоспорини, хлорокинолони, а такође и азалиди). Понекад се могу користити лекови који исправљају поремећаје цревне микрофлоре и проблеме са крвним притиском, ензимски лекови итд.

Метилпреднизолон се прописује орално. У случају трансплантације органа – у дози не већој од 0,007 г/дан.

Нежељени ефекти лека: вода и натријум могу се задржати у телу, крвни притисак се повећава, може доћи до губитка калијума, остеопороза, мишићна слабост, гастритис изазван лековима; отпорност на разне инфекције може се смањити; супресија активности надбубрежне жлезде, неки ментални поремећаји, проблеми са менструалним циклусом.

Лек је контраиндикован код тешке хипертензије; циркулаторне инсуфицијенције 3. стадијума, као и током трудноће и акутног ендокардитиса, као и нефритиса, разних психоза, остеопорозе, чира на дванаестопалачном цреву или желуцу; након недавне операције; у активној фази туберкулозе, сифилиса; код старијих особа, као и код деце млађе од 12 година.

Метилпреднизолон се прописује са опрезом у присуству дијабетес мелитуса, само ако постоје апсолутне индикације или за лечење пацијената са инсулинском резистенцијом, са високим титрима антиинсулинских антитела. Код туберкулозе или заразних болести, лек се може користити само у комбинацији са антибиотицима или лековима који лече туберкулозу.

Имуран - првог дана је дозвољено користити дозу не већу од 5 мг на 1 кг људске тежине дневно (мора се узимати у 2-3 дозе), али дозирање генерално зависи од режима имуносупресије. Величина дозе одржавања је 1-4 мг/кг тежине дневно. Утврђује се у зависности од толеранције пацијентовог организма и његовог клиничког стања. Студије показују да лечење Имураном треба спроводити током дужег курса, чак и применом малих доза.

Предозирање може изазвати чиреве у грлу, крварење и модрице, као и инфекције. Ови симптоми су чешћи код хроничног предозирања.

Нежељени ефекти - након трансплантације коштане сржи, пацијенти лечени азатиоприном у комбинацији са другим имуносупресорима често доживљавају бактеријске, гљивичне или вирусне инфекције. Остали нежељени ефекти укључују аритмију, знаке менингизма, главобоље, лезије усана и уста, парестезију итд.

Циклоспорин А се примењује интравенозно - дневна доза се дели на 2 дозе и примењује 2-6 сати пре. За почетну дневну дозу довољно је 3-5 мг/кг. Интравенозна примена је оптимална у лечењу пацијената који су подвргнути трансплантацији коштане сржи. Пре трансплантације (4-12 сати једнократно пре операције), пацијенту се даје доза од 10-15 мг/кг орално, а затим се иста дневна доза користи наредних 1-2 недеље. Касније се доза смањује на уобичајену дозу одржавања (приближно 2-6 мг/кг).

Симптоми предозирања укључују поспаност, јако повраћање, тахикардију, главобоље и развој тешке бубрежне инсуфицијенције.

Приликом узимања циклоспорина, морају се поштовати следеће мере предострожности. Терапију морају спроводити у болници лекари који имају богато искуство у лечењу пацијената имуносупресивима. Мора се имати на уму да се као резултат узимања циклоспорина повећава предиспозиција за развој малигних лимфопролиферативних тумора. Зато је неопходно пре почетка узимања одлучити да ли позитиван ефекат његовог лечења оправдава све повезане ризике. Током трудноће, лек се сме користити само због строгих индикација. Пошто постоји ризик од анафилактоидних реакција као резултат интравенске примене, антихистаминике треба узимати профилактички, а пацијента треба што пре пребацити на орални пут примене лека.

Витамини

Ако пацијент има крварење, поред хемотерапије, треба узимати и 10% раствор калцијум хлорида (орално), као и витамин К (15-20 мг дневно). Поред тога, прописује се аскорбинска киселина у великим количинама (0,5-1 г/дан) и витамин П (у дози од 0,15-0,3 г/дан). Препоручује се узимање фолне киселине у великим дозама (максимално 200 мг/дан), као и витамина Б6, пожељно у облику ињекција (50 мг пиридоксина дневно).

Физиотерапијски третман

За активирање коштане сржи користи се физиотерапија - дијатермија цевастих костију у пределу потколенице или грудне кости. Поступак треба изводити сваког дана у трајању од 20 минута. Треба напоменути да је ова опција могућа само ако нема израженог крварења.

Хируршко лечење

Трансплантација коштане сржи се врши у случајевима тешке аплазије. Ефикасност такве операције се повећава ако је пацијент млад и имао је мали број трансфузија елемената крви донора (не више од 10).

Овај третман подразумева вађење коштане сржи од донора, а затим њено пресађивање у примаоца. Пре него што се уведе суспензија матичних ћелија, она се третира цитостатицима.

Након трансплантације, пацијент ће проћи кроз дуг курс имуносупресивног лечења, што је неопходно да би се спречило могуће одбацивање трансплантата од стране организма, као и да би се спречиле друге негативне имунолошке реакције.

Превенција

Примарне превентивне мере у вези са аплазијом коштане сржи су следеће: неопходно је спречити утицај спољашњих негативних фактора на тело. Да би се то постигло, потребно је поштовати мере предострожности при раду са бојама или предметима који могу бити извори јонизујућег зрачења, а такође и контролисати процес употребе лекова.

Секундарна превенција, која је неопходна да би се спречило могуће погоршање стања особе са већ развијеном болешћу или да би се спречио рецидив, састоји се од следећих мера:

• Амбулантно праћење. Праћење треба наставити чак и ако пацијент показује знаке опоравка;
• Дуготрајна супортивна терапија лековима.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Прогноза

Аплазија коштане сржи обично има неповољну прогнозу - ако се не спроведе благовремено лечење, пацијент умире у 90% случајева.

Захваљујући трансплантацији коштане сржи од донора, 9 од 10 пацијената може живети више од 5 година. Стога се ова метода сматра најефикаснијом методом лечења.

Понекад није могуће извршити трансплантацију, али и савремена терапија лековима може дати резултате. Око половине пацијената може живети више од 5 година захваљујући њој. Али у већини случајева преживљавају пацијенти који су оболели у доби од највише 40 година.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Списак ауторитативних књига и студија везаних за проучавање аплазије коштане сржи

1. Књига: „Апластична анемија: патофизиологија и лечење“ Аутори: Хуберт Шрезенмајер и Андреа Бачигалупо Година: 2009
2. Књига: „Апластична анемија и други синдроми отказивања коштане сржи“ Аутори: Нил С. Јанг и Колин Г. Стјуард Година: 2018
3. Студија: „Дијагноза и лечење стечене апластичне анемије код деце“ Аутори: Моника Беслер и Бланш П. Алтер Година: 2016
4. Студија: „Апластична анемија: патогенеза, дијагноза и лечење“ Аутор: Јарослав П. Маћејевски и Нил С. Јанг Година: 2018
5. Књига: „Апластична анемија“ Аутор: Џон В. Адамсон Година: 2009