Ахондроплазија

Постоји много ретких конгениталних болести, а једна од њих је кршење раста костију - ахондроплазија, што доводи до тешког несразмерног кратког раста.

У одељку о развојним аномалијама МКБ-10, код за ову врсту наследне остеохондралне дисплазије са дефектима раста цевастих костију и кичме је Q77.4 [ 1 ]

Епидемиологија

Што се тиче преваленције ахондроплазије, статистички подаци из различитих студија су двосмислени. Неки тврде да се ова аномалија јавља код једног новорођенчета од 10 хиљада, други - код једног од 26-28 хиљада, а трећи - 4-15 случајева од 100 хиљада. [ 2 ]

Такође постоје информације да када је отац старији од 50 година, учесталост ахондроплазије код деце је један случај на 1875 новорођенчади.

Узроци ахондроплазија

Узрок ахондроплазије је кршење остеогенезе, посебно један од типова интраутерине осификације дијафиза цевастих костију скелета - ендохондрална осификација, током које се хрскавица модификује у коштано ткиво. За више детаља, погледајте - Развој и раст костију

Поремећај осификације дугих костију, односно фетална ахондроплазија, настаје због мутација у гену мембранске тирозин киназе - рецептору 3 фактора раста фибробласта (FGFR3 на хромозому 4p16.3), што утиче на раст и диференцијацију ћелија. Присуство FGFR3 мутација повезано је са генетском нестабилношћу и променама у броју хромозома (анеуплоидија).

Ахондроплазија се преноси на дете као аутозомно доминантна особина, односно добија једну копију мутантног гена (који је доминантан) и један нормалан ген на пару неполних (аутозомних) хромозома. Дакле, тип наслеђивања овог дефекта је аутозомно доминантан, а аномалија се може манифестовати код 50% потомства када се укрсти комбинација алела овог гена (генотип).

Поред тога, мутације могу бити спорадичне и, како пракса показује, у 80% случајева деца са ахондроплазијом се рађају од родитеља нормалне висине.

Фактори ризика

Главни фактори ризика за рађање деце са ахондроплазијом су наследни. Ако један од родитеља има овај дефект, онда се вероватноћа рађања болесног детета процењује на 50%; ако оба родитеља имају ову аномалију, такође је 50%, али са ризиком од 25% за хомозиготну ахондроплазију, што доводи до смрти пре рођења или у раном детињству.

Са годинама оца (ближе 40 година и више), повећава се ризик од нове мутације (de novo мутације) гена FGFR3.

Патогенеза

Објашњавајући патогенезу ахондроплазије, стручњаци истичу значај трансмембранске протеин тирозин протеин киназе (кодиране геном FGFR3) у регулацији деобе, диференцијације и апоптозе ћелија хрскавичног ткива плоча раста - хондроцита, као и нормалног развоја скелета - остеогенезе и минерализације коштаног ткива.

Током ембрионалног развоја, у присуству генске мутације, рецептори фактора раста фибробласта 3 постају активнији. Повећање њихових функција ремети пренос ћелијских сигнала и интеракцију екстрацелуларног дела овог протеина са полипептидним факторима раста фибробласта (ФГФ). Као резултат тога, долази до квара: фаза пролиферације ћелија хрскавице постаје краћа, а њихова диференцијација почиње раније него што се очекивало. Све ово доводи до неправилног формирања и спајања костију лобање и скелетне дисплазије - смањења дугих костију, што је праћено израженим ниским растом или патуљастим растом.

И две трећине случајева патуљастог раста повезане су са ахондроплазијом.

Симптоми ахондроплазија

Абнормални раст костију узрокује клиничке симптоме ахондроплазије као што су:

• изражен кратак раст (несразмерни патуљасти раст) са просечном висином одрасле особе од 123-134 цм;
• скраћивање проксималних делова доњих и горњих екстремитета уз релативно нормалну величину трупа;
• скраћени прсти на рукама и ногама;
• увећана глава (макро или мегалоцефалија); [ 3 ]
• специфичне црте лица у облику истуреног чела и хипоплазије средњег дела лица - удубљени мост носа.
• уски краниоцервикални прелаз. Нека одојчад са ахондроплазијом умиру у првој години живота од компликација повезаних са краниоцервикалним прелазом; популационе студије сугеришу да овај повећани ризик од смрти може бити чак 7,5% без процене и интервенције.[ 4 ]
• Дисфункција средњег ува је често проблем [ 5 ] и, ако се не лечи правилно, може довести до проводног губитка слуха довољно озбиљног да омета развој говора. Више од половине деце ће захтевати цев за изједначавање притиска. [ 6 ] Генерално, око 40% људи са ахондроплазијом има функционално значајан губитак слуха. Развој експресивног језика је такође често одложен, иако је јачина везе између губитка слуха и проблема са експресивним језиком упитна.
• Искривљење тибије је веома често код људи са ахондроплазијом. Преко 90% нелечених одраслих особа има неки степен искривљења.[ 7 ] „Искривљење“ је заправо сложена деформација која настаје услед комбинације бочног нагиба, унутрашње торзије тибије и динамичке нестабилности колена.[ 8 ]

Одојчад са ахондроплазијом карактерише мишићна хипотонија, због чега касније почињу да уче покретне вештине и ходају. Интелигенција и когнитивне способности нису погођене овим развојним дефектом. [ 9 ], [ 10 ]

Последице и компликације

Ова врста наследне остеохондралне дисплазије карактерише се следећим компликацијама и последицама:

• рекурентне инфекције уха;
• опструктивна апнеја у сну;
• хидроцефалус;
• малоклузија и криви зуби:
• деформација ногу (варус или валгус) са променом хода;
• хипертрофирана лордоза лумбалне кичме или њена закривљеност (тораколумбална кифоза или лумбална сколиоза) - са боловима у леђима при ходању;
• бол у зглобовима (због неправилног положаја костију или компресије нервних коренова);
• Спинална стеноза и компресија кичмене мождине; Најчешћа медицинска тегоба у одраслом добу је симптоматска спинална стеноза која захвата L1-L4. Симптоми се крећу од повремене, реверзибилне клаудикације изазване вежбањем до тешке, иреверзибилне дисфункције ногу и задржавања урина.[ 11 ] Клаудикација и стеноза могу изазвати и сензорне (утрнулост, бол, тежина) и моторичке симптоме (слабост, спотицање, ограничена издржљивост при ходању). Васкуларна клаудикација настаје услед отока крвних судова након стајања и ходања и потпуно је реверзибилна уз одмор. Спинална стеноза је стварна лезија кичмене мождине или нервног корена стенотичном кости кичменог канала, а симптоми су иреверзибилни. Симптоми локализовани на одређеном дерматому могу бити резултат стенозе специфичних отвора нервног корена.
• смањење грудног зида са ограниченим растом плућа и смањеном функцијом плућа (тешка отежано дисање). У детињству, мала група људи са ахондроплазијом има рестриктивне проблеме са плућима. Мале груди и повећана попустљивост грудног коша комбинују се да доведу до смањеног капацитета плућа и рестриктивне болести плућа [ 12 ]

Други ортопедски проблеми

• Слабост зглобова. Већина зглобова је хипермобилна у детињству. Генерално, ово има мали ефекат, осим на нестабилност колена код неких људи.
• Дискоидни латерални менискус: Ова недавно идентификована структурна абнормалност може довести до хроничног бола у колену код неких људи.[ 13 ]
• Артритис: Конститутивна активација FGFR-3, као код ахондроплазије, може заштитити од развоја артритиса.[ 14 ]
• Акантоза нигриканс се јавља код приближно 10% људи са ахондроплазијом.[ 15 ] У овој популацији, не одражава хиперинсулинемију или малигнитет.

Хомозиготна ахондроплазија узрокована биалелним патогеним варијантама на нуклеотиду 1138 FGFR3 је тежак поремећај са радиолошким налазима квалитативно другачијим од оних који се виде код ахондроплазије. Рана смрт је последица респираторне инсуфицијенције услед малог зида грудног коша и неуролошких дефицита услед цервикомедуларне стенозе [Hall 1988].

Дијагностика ахондроплазија

Код већине пацијената, дијагноза ахондроплазије се поставља на основу карактеристичних клиничких знакова и радиографских налаза. Код одојчади или у одсуству неких симптома, генетско тестирање, као што је анализа кариотипа, користи се за постављање коначне дијагнозе.[ 16 ]

Приликом извођења пренаталне дијагностике методом молекуларне генетике, могу се извршити анализе амнионске течности или узорка хорионских ресица.

Знаци ахондроплазије на ултразвуку фетуса - скраћивање удова и типичне црте лица - визуализују се након 22 недеље трудноће.

Инструментална дијагностика такође укључује рендгенски снимак скелета или ултразвук костију. Рендгенски снимак потврђује дијагнозу на основу података као што су велика лобања са уским окципиталним отвором и релативно малом базом; кратке цевасте кости и скраћена ребра; кратка и спљоштена тела пршљенова; сужен кичмени канал, смањена величина илијачних крила.

Диференцијална дијагноза

Неопходна је диференцијална дијагностика са патуљастим растом хипофизе, конгениталном спондилоепифизном и дијастрофичном дисплазијом, хипохондроплазијом, Шерешевски-Тарнеровим и Нунановим синдромима, псеудоахондроплазијом. Дакле, разлика између псеудоахондроплазије и ахондроплазије је у томе што су код пацијената са патуљастим растом код псеудоахондроплазије величина главе и црте лица нормалне.

Третман ахондроплазија

Препоруке за негу деце са ахондроплазијом изнео је Комитет за генетику Америчке академије за педијатрију. Ове препоруке су намењене да пруже смернице и нису намењене да замене индивидуално доношење одлука. Недавни преглед [Pauli & Botto 2020] такође укључује смернице. Постоје специјализоване клинике које су специјализоване за лечење скелетне дисплазије; њихове препоруке могу се мало разликовати од ових општих препорука.

Препоруке укључују (али нису ограничене на) следеће.

Хидроцефалус. Уколико се појаве знаци или симптоми повећаног интракранијалног притиска (нпр. убрзан раст главе, стално испупчена фонтанела, приметно увећање површинских вена на лицу, раздражљивост, повраћање, промене вида, главобоља), неопходно је упућивање неурохирургу.

Претпостављена етиологија хидроцефалуса код ахондроплазије је повећан интракранијални венски притисак услед стенозе југуларног отвора. Стога је стандардни третман био вентрикулоперитонеално шантовање. Међутим, ендоскопска трећа вентрикулостомија може бити корисна код неких особа,[ 17 ] што имплицира да могу бити укључени и други механизми, као што је опструкција излаза четврте коморе услед краниоцервикалне стенозе.[ 18 ]

Стеноза краниоцервикалног прелаза. Најбољи предиктори потребе за субокципиталном декомпресијом:

• Хиперрефлексија или клонус доњих екстремитета
• Централна хипопнеја на полисомнографији
• Смањење величине форамена магнума утврђено компјутеризованом томографијом краниоцервикалног прелаза и упоређено са нормама за децу са ахондроплазијом.[ 19 ]
• Докази о компресији кичмене мождине и/или абнормалностима сигнала пондерисаних Т2 недавно су предложени као још један фактор који треба узети у обзир приликом одлучивања о операцији.

Уколико постоје јасни знаци симптоматске компресије, потребно је хитно упутити дете дечјем неурохирургу ради декомпресивне операције. [ 20 ]

Лечење опструктивне апнеје у сну може укључивати:

• Аденотонзилектомија
• Позитиван притисак у дисајним путевима
• Трахеостомија у екстремним случајевима
• Губитак тежине

Ове интервенције могу довести до побољшања поремећаја спавања и извесног побољшања неуролошке функције.[ 21 ]

У ретким случајевима када је опструкција довољно јака да захтева трахеостомију, коришћена је операција померања ка средини лица како би се ублажила опструкција горњих дисајних путева.[ 22 ]

Дисфункција средњег ува. Честе инфекције средњег ува, упорна течност у средњем ува и накнадни губитак слуха треба агресивно лечити када је потребно. Препоручују се дуготрајне цеви јер су често потребне до седме или осме године.[ 23 ]

Када се проблеми појаве у било ком узрасту, препоручује се коришћење одговарајућих метода лечења.

Низак раст. Неколико студија је проценило терапију хормоном раста (ГР) као могући третман за ахондроплазију ниског раста.[ 24 ]

Генерално, ове и друге серије показују почетно убрзање раста, али ефекат се временом смањује.

У просеку, можете очекивати повећање висине одрасле особе од само око 3 цм.

Продужавање екстремитета коришћењем различитих техника остаје опција за неке. Може се постићи повећање висине до 30-35 цм. [ 25 ] Компликације су честе и могу бити озбиљне.

Док неки заговарају извођење ових процедура већ са шест до осам година, многи педијатри, клинички генетичари и етичари заговарају одлагање такве операције док млада особа не буде у могућности да учествује у доношењу информисане одлуке.

Барем у Северној Америци, само мали део погођених особа одлучује се за узнапредовало продужавање удова. Медицински саветодавни одбор Малих људи Америке издао је саопштење у вези са употребом узнапредовалог продужавања удова.

Гојазност: Мере за спречавање гојазности треба да почну у раном детињству. Стандардни третмани за гојазност требало би да буду ефикасни код људи са ахондроплазијом, иако су потребе за калоријама ниже. [ 26 ]

За праћење напретка треба користити стандардне табеле тежине и односа тежине и висине специфичне за ахондроплазију. Важно је напоменути да ове криве нису савршене криве односа тежине и висине; оне су изведене из хиљада података људи са ахондроплазијом.

Стандарди индекса телесне масе (ИТМ) су развијени за децу узраста 16 година и млађу. [ 27 ] ИТМ није стандардизован за одрасле са ахондроплазијом; поређења са ИТМ кривама за просечну висину даће обмањујуће резултате. [ 28 ]

Варусна деформација. Препоручује се годишње ортопедско праћење од стране лекара који је упознат са ахондроплазијом или ортопедског хирурга. Критеријуми за хируршку интервенцију су објављени.[ 29 ]

Присуство прогресивне симптоматске криве захтева упућивање ортопеду. Асимптоматска варусна деформација сама по себи обично не захтева хируршку корекцију. Могу се одабрати различите интервенције (нпр. вођени раст помоћу осам плочица, валгус остеотомија и деротациона остеотомија). Не постоје контролисане студије које упоређују резултате опција лечења.

Кифоза. Одојчад са ахондроплазијом често развијају флексибилну кифозу. Доступан је протокол који помаже у спречавању развоја фиксне угаоне кифозе, што укључује избегавање флексибилних колица, љуљашки и носиљака за бебе. Савет против седења без подршке; увек примењујте контрапритисак на леђа када држите бебу.

• Кифоза се значајно побољшава или нестаје код већине деце након што усвоје ортоградно држање и почну да ходају. [ 30 ]
• Код деце која се спонтано не повуку након повећања снаге трупа и почетка ходања, ношење ортопедских стубова је обично довољно да спречи перзистенцију тораколумбалне кифозе.[ 31 ]
• Ако тешка кифоза потраје, може бити потребна операција кичме како би се спречиле неуролошке компликације.[ 32 ]

Спинална стеноза: Уколико се појаве тешки знаци и/или симптоми спиналне стенозе, неопходно је хитно упућивање хируршком специјалисти.

Обично се препоручује проширена и широка ламинектомија. Релевантност поступка зависи од нивоа (нпр. торакални или лумбални) и степена стенозе. Пацијенти су имали боље исходе и побољшану функцију што су пре имали операцију након појаве симптома [ 33 ].

Имунизације: Ништа у вези са ахондроплазијом не искључује све рутинске имунизације. С обзиром на повећани респираторни ризик, вакцине против дифтезије, пнеумококне вакцине и вакцине против грипа су посебно важне.

Адаптивне потребе: Због ниског раста, могу бити неопходне измене окружења. У школи, то може укључивати столице, спуштене прекидаче за светло, тоалете одговарајуће висине или друга средства за приступачност, ниже клупе и ослонце за ноге испред столица. Сва деца треба да буду у могућности да самостално изађу из зграде у случају нужде. Мале руке и слабе тетиве могу отежати фину моторику. Одговарајуће прилагођавања укључују коришћење мање тастатуре, тешких оловака и глатких површина за писање. Већина деце треба да има ИЕП или план 504.

Продужетци педала су скоро увек потребни за вожњу. Могу бити потребне и модификације радне станице као што су нижи столови, мање тастатуре, степенице и приступ тоалету.

Социјализација: Због веома приметног ниског раста повезаног са ахондроплазијом, погођене особе и њихове породице могу имати потешкоћа са социјализацијом и прилагођавањем школи.

Групе за подршку као што је Little People of America, Inc (LPA) могу помоћи породицама да се носе са овим проблемима кроз вршњачку подршку, лични пример и програме друштвене свести.

Информације о запошљавању, образовању, правима особа са инвалидитетом, усвајању деце ниске раста, медицинским проблемима, одговарајућој одећи, адаптивним уређајима и родитељству доступне су путем националног билтена, семинара и радионица.

Не постоји лек или третман без лекова који може излечити ову конгениталну ману.

Физикална терапија се најчешће користи; лечење може бити потребно и за хидроцефалус (шантом или ендоскопском вентрикулостомијом), гојазност, [ 34 ] апнеју, [ 35 ] инфекцију средњег ува или спиналну стенозу.

У неким клиникама, након што дете напуни пет до седам година, предузимају хируршко лечење: продужавање костију потколеница, бутина, па чак и раменских костију или исправљање деформитета - уз помоћ операција и посебних ортопедских помагала - у три до четири фазе, свака у трајању од 6-12 месеци.

Терапија под истрагом

Примена аналога натриуретског пептида типа Ц је у фази клиничких испитивања. Почетни резултати су показали да се добро подноси и да доводи до повећања брзине раста у односу на почетну вредност код деце са ахондроплазијом ( место испитивања ). [ 36 ] Коњуговани натриуретски пептид типа Ц је такође тренутно у фази клиничких испитивања. [ 37 ] Остала разматрања укључују инхибицију тирозин киназе [ 38 ], меклизин [ 39 ] и растворљиви рекомбинантни људски FGFR3 мамац. [ 40 ]

Претражите clinicaltrials.gov у САД и Регистар клиничких испитивања ЕУ у Европи за информације о клиничким испитивањима за широк спектар болести и стања.

Превенција

Једина превентивна мера је пренатална дијагноза конгениталних болести. [ 41 ], [ 42 ]

Прогноза

Колико дуго живе људи са ахондроплазијом? Око 10 година краће од просечног животног века.

Пошто патолошке промене у коштаном ткиву и зглобовима доводе до ограничења у самопомоћи и покретљивости, деца са овом дијагнозом добијају статус инвалида. Дугорочно гледано, већина пацијената има нормалну прогнозу, али са годинама постоји повећан ризик од срчаних обољења. [ 43 ]