Синдром имунолошке дисрегулације, полиендокринопатија, ентеропатија (IPEX)

Имунодисрегулација, полиендокринопатија и ентеропатија (X-везано - IPEX) су редак, тежак поремећај. Први пут је описан пре више од 20 година у великој породици где је идентификовано наслеђивање повезано са полом.

Патогенеза синдрома X-везане имунолошке дисрегулације, полиендокринопатије и ентеропатије

Показано је да се IPEX развија као резултат поремећене регулације функција CD4+ ћелија у облику повећане активности Т-ћелија и хиперпродукције цитокина. Модел IPEX-а су мишеви „Scurfy“ (sf). Болест код њих је X-везана и карактеришу је кожне лезије, кашњење у развоју, прогресивна анемија, тромбоцитопенија, леукоцитоза, лимфаденопатија, хипогонадизам, инфекције, дијареја, цревно крварење, кахексија и рана смрт. Имунолошке студије су откриле повећану активност CD4+ ћелија, хиперпродукцију цитокина (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y и TNF-a). Године 2001, код мишева је откривена мутација у гену f0xp3. Овај ген кодира протеин scurfin, који је укључен у регулацију транскрипције гена.

Ген f0xp3 одговоран за развој IPEX-а мапиран је на Xp11.23-Xq13.3 близу WASP гена. Специфично га експресују CD4+CD25+ регулаторне Т ћелије. Мутације у овом гену су идентификоване код пацијената са IPEX-ом.

Нормално, аутореактивне Т и Б ћелије подлежу брзој елиминацији током сазревања. Уз пасивне механизме аутотолеранције, регулаторне CD4+ Т ћелије (Т ћелије) учествују у овом процесу, одржавајући периферну аутотолеранцију сузбијањем активације и ширења аутореактивних Т лимфоцита. Већина CD4+ Т ћелија конституционално експресује CD25.

Ген F0xp3 који кодира протеин скурфин, који инхибира транскрипцију, специфично се експресује на CD25+ CD4+ Т ћелијама у тимусу и периферији. CD25+ CD4+ Т ћелије су популација функционално зрелих лимфоцита које препознају широк спектар „сопствених“ и „страних“ антигена. Одсуство Т ћелија у тимусу доводи до развоја аутоимуних болести. Показано је да CD25+ CD4+ Т ћелије у периферној крви експресују f0xp3 и способне су да сузбију активацију и ширење других Т ћелија. Активација CD25-CD4+ Т ћелија путем TCR стимулације индукује експресију f0xp3, а f0xp3+ CD25-CD4+ Т ћелије имају исту супресивну активност као CD25+ CD4+ Т ћелије. CD25-Tr ћелије могу постати CD25+ након стимулације антигеном.

Симптоми синдрома Кс-везане имунолошке дисрегулације, полиендокринопатије и ентеропатије

Главни симптоми синдрома X-везане имунодисрегулације, полиендокринопатије и ентеропатије су ендокринопатија, целијакијска-негативна ентеропатија, екцем, аутоимуна хемолитичка анемија. Клиничке манифестације се обично развијају у перинаталном периоду или првим месецима живота. Описани су изоловани случајеви „касног почетка“ IPEX-а (након прве године живота, па чак и код одраслих).

Типично, први симптоми синдрома X-везане имунодисрегулације, полиендокринопатије и ентеропатије су дијабетес мелитус типа 1 и ентеропатија, представљени секреторном дијарејом или илеусом. Код пацијената са дијабетесом, упркос употреби инсулина, тешко је постићи стање еугликемије. Узрок дијабетеса код IPEX-а је уништавање ћелија острваца услед упале, а не њихова агенеза, како се раније претпостављало. Дијареја се понекад развија пре почетка храњења, а увек се повећава са храњењем, што често доводи до немогућности ентералне исхране. Употреба аглиадинске дијете је у већини случајева неефикасна. Дијареју често прати цревно крварење.

Остали клинички симптоми синдрома X-везане имунодисрегулације, полиендокринопатије и ентеропатије јављају се углавном код пацијената старијих од три године. Као што је горе поменуто, они укључују екцем (ексфолијативни или атопијски дерматитис), тромбоцитопенију, Кумбсову хемолитичку анемију, аутоимуну неутропенију, лимфаденопатију, хипотиреоидизам. Код пацијената без дијабетес мелитуса, често се развијају полиартритис, астма, улцерозни колитис, мембранска гломерулонефропатија и интерстицијални нефритис, саркоидоза, периферна полинеуропатија.

Инфективне манифестације (сепса, укључујући сепсу повезану са катетером, перитонитис, пнеумонију, септички артритис) нису увек компликација имуносупресивне терапије. Главни узрочници инфекција су ентерококи и стафилококи ауреус. Узроци повећане подложности инфекцијама могу бити имунолошка дисрегулација и/или неутропенија. Присуство ентеропатије и кожних лезија доприноси инфекцији.

Застој у расту може почети антенатално, а кахексија је уобичајена карактеристика IPEX синдрома. ОКА се развија због неколико узрока: ентеропатије, лоше контролисаног дијабетес мелитуса, повећаног ослобађања цитокина.

Најчешћи узроци смрти код пацијената су крварење, сепса, неконтролисана дијареја и компликације дијабетеса. Смртни исходи су често повезани са вакцинацијом, вирусним инфекцијама и другим егзогеним имуностимулишућим ефектима.

Лабораторијски налази синдрома X-везане имунолошке дисрегулације, полиендокринопатије и ентеропатије

Однос CD4+/CD8+ субпопулација Т-лимфоцита у периферној крви је нормалан код већине пацијената. Број HLA-DR+ и CD 25+ Т ћелија је повећан. Пролиферативни одговор лимфоцита на митогене је благо смањен или нормалан. Стимулација лимфоцита митогенима in vitro доводи до повећане експресије IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и смањене експресије INF-γ. Код већине пацијената, концентрације серумских имуноглобулина IgA, IgG и IgM су нормалне, само у изолованим случајевима откривена је хипогамаглобулинемија, смањена производња специфичних антитела након вакцинације и смањена пролиферативна активност Т ћелија. Концентрација IgE је повећана. Често се открива еоинофилија. Аутоантитела се налазе код већине пацијената; то су антитела на ћелије панкреасних острваца, инсулин, глутаминску киселину декарбоксилазу (GAD), глатке мишиће, еритроците, цревни епител, глиадин, бубрежне антигене, тироидне хормоне и кератиноците.

Хистолошки преглед открива атрофију цревне слузокоже, инфилтрацију ламина проприје и субмукозног слоја инфламаторним ћелијама. Инфламаторна инфилтрација је присутна у многим органима. У панкреасу - жаришта упале и смањење броја или одсуство ћелија острваца; у јетри - холестаза и масна дегенерација; у кожи - инфилтрација имуним ћелијама и промене карактеристичне за псоријатичну дисплазију; у бубрезима - тубулоинтерстицијски нефритис, фокална тубуларна аплазија, мембранска гломерулопатија и грануларни имуни депозити у базалним мембранама гломерула и тубула.

Лечење синдрома X-везане имунолошке дисрегулације, полиендокринопатије и ентеропатије

Хронична имуносупресивна терапија, укључујући циклоспорин А, такролимус, кортикостероиде, инфликсимаб и ритуксимаб, има позитиван ефекат код неких пацијената. Дуготрајна употреба такролимуса је ограничена због токсичности. У већини случајева, упркос лечењу, болест наставља да стално напредује.

Трансплантација матичних ћелија је извршена само код неколико пацијената, а доступни резултати нам не дозвољавају да проценимо њену ефикасност код IPEX синдрома.