Конгениталне неутропеније

Неутропенија се дефинише као смањење броја циркулишућих неутрофила у периферној крви испод 1500/mcl (код деце узраста од 2 недеље до 1 године, доња граница норме је 1000/mcl). Смањење неутрофила на мање од 1000/mcl сматра се благом неутропенијом, 500-1.000/mL - умереном, мање од 500 - тешком неутропенијом (агранулоцитозом).

Разликују се конгенитална и стечена неутропенија.

Главни облици конгениталне неутропеније укључују две ретке болести повезане са примарним дефектом у производњи неутрофила - тешку конгениталну неутропенију (СКН) и цикличну неутропенију (ЦН). Резултати молекуларно-генетских студија током протекле деценије указују на заједнички генетски дефект који је у основи обе болести.

Тешка конгенитална неутропенија

Патогенеза

Тешка конгенитална неутропенија је генетски хетерогени синдром са аутозомно доминантним обрасцем наслеђивања. Представници оба пола су погођени са једнаком учесталошћу. Најчешћи генетски дефект код пацијената са СЦН је мутација у гену ELA2 (локализованом на хромозому 19 p13.3), који кодира неутрофилну еластазу ELA-2. Мутације у овом гену се такође детектују код цикличне неутропеније. Код СЦН, мутације се јављају дуж целе дужине гена BLA2. Молекуларни скрининг гена ELA2 код пацијената открио је око 30 различитих мутација. Неутрофилна еластаза, ксеринска протеаза, налази се у примарним гранулама неутрофила и синтетише се у фази промијелоцита. Тачна улога овог ензима остаје нејасна, али се сугерише да промијелоцити са мутантном неутрофилном еластазом подлежу убрзаној апоптози у коштаној сржи.

Поред тога, у ретким случајевима СЦН, откривају се мутације у генима GFII (фактор активирања неутрофилне еластазе) и 6-CSFR који кодирају G-CSF рецептор. Костманов синдром

Костманов синдром је варијанта СЦН која се наслеђује аутозомно рецесивно.

Године 1956, Р. Костман је био један од првих који је описао случај конгениталне агранулоцитозе код шесторо деце из крвног сродства, у шведској породици са следљивим аутозомно рецесивним наслеђивањем болести. Код свих пацијената, неутропенија је била повезана са блокадом мијелопоезе у фази промијелоцита. Године 1975, објављен је опис још 10 случајева у Шведској. До данас је познат само један преживели представник „породице Костман“, у којој је после 1975. године рођено још 5 деце.

X-везана неутропенија (XLN)

У литератури је описано неколико случајева X-везане неутропеније. Два од ових пацијената имала су мутацију у гену WASP, гену који је погођен код пацијената са Вискот-Олдричовим синдромом. Занимљиво је да, упркос мутацијама у истом гену, пацијенти са XLN немају тромбоцитопенију или друге карактеристике Вискот-Олдричовог синдрома. Претпоставља се да мутација у XLIM доводи до трајне активације WASP протеина. Међутим, сама патогенеза неутропеније није позната.

Симптоми X-везане неутропеније

Први знаци тешке конгениталне неутропеније јављају се у првим месецима живота. У неонаталном периоду могу се приметити епизоде немотивисане грознице, локална жаришта бактеријске инфекције коже, поткожног ткива, продужено зарастање пупчане ране и гнојни омфалитис. Примећују се лимфаденитис и хепатоспленомегалија. Типична манифестација болести је рекурентни тешки улцерозни стоматитис и гингивитис. Пацијенти пате од гнојног отитиса, тешких инфекција респираторног тракта, рекурентне пнеумоније, апсцеса плућа, инфекција уринарног тракта и инфекција гастроинтестиналног тракта. Без адекватне терапије развијају се тешки септички процеси, септикемија, апсцеси јетре и перитонитис. Типични патогени укључују различите сојеве стафилокока, псеудомонаса, Е. коли и клостридија. Поред инфективних манифестација, могуће је заостајање у расту и физичком развоју.

Крвне анализе из првих месеци живота показују изражену неутронепију, у већини случајева број неутрофила не прелази 200/мл, чак ни у случају тешке инфекције. Обично се примећују моноцитоза, повећан број тромбоцита и блага анемија. Укупан број леукоцита је често нормалан због моноцитозе. Протеинограм показује хипергамаглобулинемију, ниво комплемента је у већини случајева нормалан. Антитела против неутрофила се не детектују. Приликом проучавања фагоцитне функције неутрофила, индекси метаболизма супероксида су близу нормале, капацитет апсорпције и варења нису нарушени. За разлику од здравих донора, неутрофили пацијената експресују CD64+ (FcyR1 рецептор), експресија CD16+ FcyIII рецептора је смањена. Одговор на IL-8 је такође смањен.

Приликом испитивања коштане сржи на позадини мијелоидне хиперплазије, откривен је повећан број мијелобласта, прекид сазревања на нивоу промијелоцита, често се среће еозинофилија. Цитогенетски преглед открива нормалан кариотип ћелија коштане сржи.

Сви пацијенти са СЦН имају висок ризик од развоја мијелодиспластичног синдрома и акутне мијелоидне леукемије, али веза између ових компликација и терапије G-CSF остаје нејасна. Према француском регистру, који обухвата више од 350 пацијената са конгениталном тешком неутропенијом, стопа трансформације у акутну мијелоидну леукемију је приближно 2% годишње. У овој групи пацијената није примећена веза између малигне трансформације болести и старости, пола, трајања лечења или дозе G-CSF.

Ови подаци указују на потребу континуираног праћења пацијената, укључујући редован клинички преглед, праћење лабораторијских параметара и мијелограме најмање једном годишње.

Лечење X-везане неутропеније

Резултати клиничких испитивања употребом глукокортикостероида, андрогена, препарата литијума, интравенског имуноглобулина показали су њихову неефикасност. Препарати фактора стимулације колонија гранулоцита (G-CSF), који се користе од краја 80-их, значајно су побољшали ток болести код већине пацијената. Почетна дневна доза је обично 3-5 мцг/кг, затим се бира ефикасна доза и учесталост примене лека. У неким случајевима је неопходно значајно повећање дозе, достижући 100 мцг/кг дневно или више. Дугорочна посматрања пацијената који примају G-CSF терапију показују да не доживљавају смањење ефикасности лечења повезано са стварањем антитела, исцрпљивањем коштане сржи. Међу нежељеним ефектима, најчешћи је синдром сличан грипу, око 5% пацијената развија благу или умерену тромбоцитопенију. Међутим, у неким случајевима, G-CSF терапија је неефикасна. Такви случајеви су индикација за трансплантацију коштане сржи и периферних матичних ћелија.

Важна компонента лечења пацијената је адекватна антибактеријска терапија, прописана, између осталог, профилактички.

Прогноза

Ток болести је тежак; без адекватне терапије, већина пацијената умире у младом добу, стопа смртности достиже 70%.

Циклична неутропенија

Циклична неутропенија је такође ретка болест и карактерише је значајно (мање од 200/мл) смањење броја неутрофила у периферној крви, које се јавља са периодичношћу од око 3 недеље. Учесталост у популацији је приближно 1-2 случаја на 1 милион. Представници оба пола су подједнако погођени.

Патогенеза цикличне неутропеније

Болест се јавља спорадично или има аутозомно доминантан образац наслеђивања. Као што је горе поменуто, заснива се на мутацији гена ELA2. У спорадичним случајевима цикличне неутропеније, мутације су обично локализоване у интрону 4 гена. Убрзана апоптоза неутрофилних прекурсора, израженија код СЦН, је уобичајена карактеристика ових болести.

Многи аспекти патофизиологије ових болести остају нејасни, посебно не постоји прецизно објашњење за цикличност неутропеније. Могуће је да се цикличност може приметити у случајевима умереног убрзања апоптозе, у којима нема губитка значајног броја прекурсора, као што се примећује код СЦН. Стога, различити фенотипови болести могу зависити од специфичних мутација које одређују брзину апоптозе мијелоидних прекурсора.

Није сасвим јасно зашто се трансформација у АМЛ јавља само код тешке конгениталне неутропеније. Можда, као одговор на значајан губитак мијелоцита у коштаној сржи пацијената са СЦН, долази до интензивнијег ослобађања матичних ћелија, које су подложније леукемијској трансформацији.

Симптоми цикличне неутропеније

У поређењу са тешком конгениталном неутропенијом, циклична неутропенија има повољнији ток. Први знаци болести јављају се у првој години живота. Клиничку слику карактеришу рекурентне бактеријске инфекције различитих локализација са одређеном периодичношћу. Периодичност је од 14 до 36 дана, код 70% пацијената - 21 дан. Епизоде неутропеније обично трају од 3 до 10 дана, након чега се број неутрофила враћа на нормалне или субнормалне вредности. Током неутропеније, број моноцита се повећава. Код пацијената са фебрилном грозницом јављају се инфективне и инфламаторне лезије коже, дубоког ткива, лимфаденитис, парапроктитис. Развијају се тешке улцеративне лезије пародонцијума, афтозни стоматитис, глоситис, гингивитис. Захваћени су и различити делови респираторног тракта, отитис се рекурентно јавља. Међу етиолошки значајним су: пиогена флора, патогени опортунистичких инфекција, гљивице, Највећу претњу по живот представља анаеробна бактеријемија коју изазива Clostridium spp., која је узрочник деструктивног ентероколитиса и перитонитиса.

Лечење цикличне неутропеније

Већина случајева цикличне неутропеније реагује на терапију G-CSF-ом, примењену у дози од 2-3 mcg/kg дневно, дневно или сваког другог дана (код неких пацијената - 2 пута недељно). Примена G-CSF-а не утиче на цикличност болести, али може смањити трајање неутралишућих епизода и тежину неутропеније.

За разлику од пацијената са тешком конгениталном неутропенијом, није примећена трансформација болести у АМЛ.

Поред описаних облика конгениталне тешке неутропеније, постоји велики број конгениталних синдрома, чија је једна од манифестација неутропенија.

Одабрани конгенитални синдроми повезани са неутропенијом

Синдром	Врста наслеђивања	Џин	Клиничка слика
Гилеров ИгМ синдром (HIGM1)	Срчана школа	Гр39	Комбинована имунодефицијенција, неутропенија различитог степена тежине (познати су циклични облици)
Ретикуларна ДНК генеза		Непознато	Комбинована имунодефицијенција, неутропенија, анемија
ВХИМ синдром	Проширена стварност	CXCR4	Хипогамаглобупинемија, неутропенија, брадавице, рекурентне бактеријске инфекције
Чедијак-Хигашијев синдром	Проширена стварност	ЛИСТ	Неутропенија, албинизам, џиновске цитоплазматске грануле, лимфохистиоцитна инфилтрација, тромбоцитопаганија, дисфункција НК ћелија
Швахман-Дамондов синдром (Швахман - Дијамант)	Проширена стварност		Неутропенија, апластична анемија, скелетне абнормалности, успоравање раста, панкреасна инсуфицијенција
Бартов синдром	Срчана школа	ТАЗ	Неутропенија, често циклична, кардиомиопатија, амонијачна ацидурија
Коенов синдром дисморфија	Проширена стварност	COH1	Неутропенија, ментална ретардација,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]