Рак грлића материце

Рак грлића материце је изузетно редак у присуству нормалног епитела. Дисплазија и/или преинвазивни рак су чести прекурсори ове болести. Рак грлића материце је трећи најчешћи малигнитет код жена широм света и остаје водећи узрок смрти код жена у земљама у развоју.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епидемиологија

Смртни случајеви од рака грлића материце опадају сваке године, али у земљама у развоју болест и даље убија 46.000 жена старости 15-49 година и око 109.000 жена старости 50 година и више сваке године.

[ 4 ], [ 5 ]

Узроци рак грлића материце

Хумани папилома вирус (ХПВ) је водећи узрок рака грлића материце.

ХПВ је хетерогена група вируса који имају затворену кружну дволанчану ДНК. Вирусни геном је кодиран са 6 протеина (Е1, Е2, Е3, Е4, Е6 и Е7) који функционишу као регулаторни протеини и два недавно откривена протеина (Л1 и Л2) који формирају вирусну капсиду.

Тренутно је познато око 115 различитих ХПВ генотипова. Више од 90% свих случајева рака грлића материце широм света узроковано је са 8 ХПВ типова: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 и 58. Три типа - 16, 18 и 45 - узрокују 94% аденокарцинома грлића материце.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Фактори ризика

• Врста и трајање папиломавирусне инфекције.
• Ослабљен имунитет (нпр. лоша исхрана, имуносупресија и ХИВ инфекција).
• Фактори околине (нпр. пушење и недостатак витамина).
• Лош приступ рутинском скринингу.
• Рано доба при првом сексуалном односу и велики број сексуалних партнера.

Генетска предиспозиција

Генетске промене у неколико класа гена повезане су са раком грлића материце. Фактор туморске некрозе (TNF) је укључен у покретање ћелијске апоптозе, а гени TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 и TNF G-308A повезани су са већом инциденцом. Полиморфизам гена TP53 повезан је са повећаном инциденцом HPV инфекције, која се често трансформише у рак грлића материце.

Ген хемокинског рецептора 2 (CCR2) на хромозому 3p21 и ген Fas на хромозому 10q24.1 такође могу утицати на генетску подложност раку грлића материце, вероватно оштећењем имуног одговора на HPV.

Ген Casp8 (такође познат као FLICE или MCH5) има полиморфизам у промоторском региону који је повезан са смањеним ризиком од рака грлића материце.

[ 12 ], [ 13 ]

Симптоми рак грлића материце

Најчешћи симптоми рака грлића материце су:

• Абнормално вагинално крварење.
• Вагинална нелагодност.
• Непријатан мирис и исцедак из вагине.
• Поремећај мокрења.

Преинвазивни рак грлића материце (Ca in situ) је патологија цервикалног епитела, у чијој целој дебљини постоје хистолошки знаци рака, губитак стратификације и поларитета, али нема инвазије у строму која се налази испод ње. Ca in situ је у стању динамичке равнотеже, ово је „компензовани“ рак.

Преовлађујућа локализација преинвазивног карцинома је граница између стратифицираног сквамозног и цилиндарног епитела (код младих жена - подручје спољашњег отвора, пре- и постменопаузални период - цервикални канал). У зависности од структурних карактеристика ћелија, разликују се два облика карцинома in situ - диференцирани и недиференцирани. Код диференцираног облика карцинома, ћелије имају способност сазревања, за недиференцирани облик карактеристично је одсуство знакова стратификације у епителном слоју.

Симптоми преинвазивног рака грлића материце немају специфичне знаке. У неким случајевима се примећују бол у доњем делу стомака, леукореја, крвави исцедак из гениталног тракта.

Микроинвазивни рак грлића материце је релативно компензован и ниско агресиван облик тумора који заузима средњи положај између интраепителног и инвазивног рака.

Микрокарцином, као и рак ин ситу, је преклинички облик малигног процеса и стога нема специфичне клиничке знаке.

Главни симптоми инвазивног карцинома су бол, крварење и леукореја. Бол је локализован у сакруму, лумбалној регији, ректуму и доњем делу стомака. Код широко распрострањеног карцинома грлића материце са оштећењем параметралног ткива и карличних лимфних чворова, бол се може ширити у бутину.

Крварење из гениталног тракта настаје као резултат оштећења лако повређених малих крвних судова тумора (током знојења, дефекације, дизања тегова, вагиналног прегледа)

Леукореја је серозне или крваве природе, често са непријатним мирисом; појаву леукореје узрокује отварање лимфних судова током распада тумора.

Када се рак шири на бешику, примећују се чести позиви и често мокрење. Компресија уретера доводи до стварања хидро- и пионефрозе, а потом и до развоја уремије. Када је ректум захваћен тумором, јавља се затвор, слуз и крв се појављују у столици, а формирају се и вагинално-ректалне фистуле.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Фазе

• Стадијум 0 - преинвазивни карцином (Ca in situ).
• Стадијум 1а - тумор је ограничен на грлић материце, а инвазија у строму није већа од 3 мм (пречник тумора не би требало да прелази 1 цм) - микроинвазивни карцином
• Стадијум 1б - тумор је ограничен на грлић материце са инвазијом већом од 3 мм
• Стадијум 2а - рак инфилтрира вагину без ширења на њену доњу трећину и/или се шири на тело материце
• Стадијум 2б - рак инфилтрира параметријум са једне или обе стране без ширења на карлични зид
• Стадијум 3а - рак инфилтрира доњу трећину вагине и/или постоје метастазе у материчним додацима, регионалне метастазе су одсутне
• Стадијум 3б - рак инфилтрира параметријум са једне или обе стране до карличног зида и/или постоје регионалне метастазе у карличним лимфним чворовима, и/или се утврђују хидронефроза и нефункционални бубрег због стенозе уретера
• Стадијум IVa - рак се проширио на бешику и/или ректум
• Стадијум IVb - утврђују се удаљене метастазе ван карлице

Међународна класификација рака грлића материце према TNM систему (1989)

Т - туморско стање

• Тис-карцином ин ситу
• Т1 - Рак грлића материце ограничен на материцу
  • Т1а - рак се дијагностикује само микроскопски
    • Т1а1 - минимална стромална инвазија
    • T1a2 - дубина < 5 mm, хоризонтално < 7 mm
  • Т1б - тумор је већи од Т1а2
• Т2 - проширио се на материцу, али не на карличне зидове или доњу трећину вагине
  • Т2а - без оштећења параметријума
  • Т2б - са оштећењем параметријума
• Т3 - доња трећина вагине је захваћена или се шири на карлични зид, хидронефроза
  • Т3а - захваћена је доња трећина вагине
  • Т3б - проширење на карлични зид (хидронефроза)
• Т4 - захваћена је слузокожа бешике, ректума, проширила се ван карлице

N - Регионални лимфни чворови

• NX - недовољно података за процену стања регионалних лимфних чворова
• Н0 - нема знакова метастаза регионалних лимфних чворова
• N1 - метастазе у регионалне лимфне чворове

М - Удаљене метастазе

• Мx - недовољно података за одређивање удаљених метастаза
• М0 - нема знакова метастаза
• М1 - постоје изоловане метастазе

Дијагностика рак грлића материце

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Дијагноза преинвазивног рака грлића материце

Главне методе за дијагностиковање преинвазивног карцинома су колпоскопија, цитолошки и хистолошки прегледи.

• Колпоскопија. Преинвазивни карцином карактеришу промене које одговарају атипичном епителу и атипичним крвним судовима.
• Цитолошки преглед. Код карцинома in situ откривају се знаци тешке дисплазије и лимфоидне инфилтрације са атипичним ћелијама сквамозног епитела.
• Хистолошки преглед омогућава откривање атипичног епитела без оштећења интегритета базалне мембране и, самим тим, постављање дефинитивне дијагнозе.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Дијагноза микроинвазивног рака грлића материце

• Колпоскопија. Промене у вагиналном делу грлића материце се примећују у облику атипичног епитела.
• Цитолошки преглед. Код микрокарцинома се дијагностикују знаци изражене дисплазије и атиније ћелијске позадине.
• Хистолошки преглед. Проучавање микропрепарација открива повреду интегритета базалне мембране, уношење појединачних туморских ћелија и њихових група у доње слојеве; инвазија малигних елемената не прелази 3 мм.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Дијагноза инвазивног рака грлића материце

Преглед грлића материце у огледалима. Преглед пацијената почиње прегледом грлића материце у огледалима. Да би се спречила повреда органа захваћеног тумором, грлић материце се открива помоћу огледала у облику кашике и подизача. У случају егзофитног облика рака, налазе се црвенкасте грудвасте формације, са подручјима некрозе која су сиве боје.

Ендофитични облик карактерише увећање и задебљање грлића материце, улцерација у пределу спољашњег отвора.

Колпоскопија. Код егзофитског облика рака визуализују се жуто-црвене формације са јасно контурираним периферним судовима облика вадичепа. Код ендофитског облика, тумор се одређује као кратер са неравним ивицама и брадавичастим дном прекривеним некротичним масама.

Шилеров тест није специфичан за дијагнозу рака грлића материце, јер омогућава само разликовање нормалних и патолошки измењених подручја вагиналног дела грлића материце.

Колпомикроскопија помаже у утврђивању полиморфизма ћелија и њихових језгара са поремећеним распоредом ћелијских елемената. Цитолошки преглед открива велики број атипичних ћелија.

Хистолошки преглед биопсије грлића материце је од кључног значаја у дијагнози малигних процеса. Тачност патоморфолошког прегледа зависи од начина добијања материјала за проучавање. Стога, биопсију треба спроводити циљано под контролом колпоскопије.

Метастазе рака грлића материце и њихова дијагностика. Метастазе рака грлића материце углавном кроз лимфни систем; у завршној фази болести, лимфни пут ширења рака може се комбиновати са хематогеним путем. Хромолимфографија, екскреторна урографија, ректоскопија, компјутеризована томографија и НМР спектроскопија се користе за откривање метастаза рака грлића материце.

[ 35 ]

Третман рак грлића материце

Лечење рака грлића материце варира у зависности од стадијума болести:

• Стадијум 0: Карцином ин ситу (стадијум 0) - локални третман, ласерска аблација, криохирургија, ексцизија патолошког подручја; пожељно је хируршко уклањање патолошког подручја.
• Стадијум IA1: Преферирани третман за стадијум IA1 је хируршки захват; тотална хистеректомија, радикална хистеректомија и конизација.
• Стадијум IA2, IB, IIA: Комбинована спољашња брахитерапија снопом и радикална хистеректомија са карличном лимфаденектомијом за пацијенте са стадијумом IB или IIA болести; радикална вагинална трахеектомија са дисекцијом карличних лимфних чворова.
• Стадијум IIB, III или IVA: Хемотерапија са цисплатином и зрачењем.
• Стадијум IVB и рекурентни рак: Палијативна персонализована терапија; радиотерапија се користи за заустављање крварења и смањење бола; системска хемотерапија се користи за вишеструке метастазе.

Лечење преинвазивног рака грлића материце

Метода избора у лечењу пацијенткиња са преинвазивним раком грлића материце је конус електроексцизија. Индикације за радикалну хируршку интервенцију - екстирпацију материце - су:

1. старост преко 50 година;
2. претежна локализација тумора у цервикалном каналу;
3. уобичајена анапластична варијанта са урастањем у жлезде;
4. одсуство подручја без туморских ћелија у узорку уклоњеном током претходне конизације;
5. немогућност извођења широке ексцизије;
6. комбинација преинвазивног карцинома са другим болестима гениталних органа које захтевају хируршку интервенцију;
7. рецидив тумора.

Ако постоје контраиндикације за хируршко лечење, врши се интракавитарно гама зрачење.

Лечење микроинвазивног рака грлића материце

Метода избора у лечењу микрокарцинома је екстрафасцијална екстирпација материце, у присуству контраиндикација за хируршку интервенцију - интракавитарна терапија материце. Широка конизација за лечење преинвазивног карцинома користи се за комбинацију индикација:

1. старост испод 40 година;
2. рана стромална инвазија (до 1 мм);
3. одсуство туморских ћелија у дисталним областима биопсије;
4. високо диференцирани облик рака ограничен на ектоцервикс;
5. могућност динамичке, клиничке, цитолошке и колпоскопске контроле.

Лечење инвазивног рака грлића материце

• Фаза 1б - комбиновани третман у две варијанте: даљинско или интракавитарно зрачење праћено продуженом екстирпацијом материце са додацима или продуженом екстирпацијом материце праћеном даљинском гама терапијом. У присуству контраиндикација за хируршку интервенцију - комбинована радиотерапија (даљинско и интракавитарно зрачење).
• Фаза 2 - у већини случајева користи се комбинована метода зрачења; хируршко лечење је индицирано за оне пацијенте код којих се радиотерапија не може у потпуности извршити, а степен локалног ширења тумора омогућава радикалну хируршку интервенцију.
• Фаза 3 - радиотерапија у комбинацији са општим јачањем и детоксикацијским третманом.
• Фаза 4 - симптоматско лечење.

У августу 2014. године, FDA је одобрила бевацизумаб (Авастин) за лечење узнапредовалог (метастатског) рака грлића материце. Лек је одобрен за комбиновану хемотерапију са паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом.

Превенција

1. Систематска, научно утемељена пропаганда међу женама о потреби периодичних лекарских прегледа ради откривања раних стадијума тумора.
2. Превентивни прегледи жена, почев од 30. године живота, укључујући цитолошке прегледе вагиналних брисева.
3. Медицински преглед жена са основним болестима грлића материце.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Прогноза

Прогноза за рак грлића материце је индивидуална и зависи од морфолошке структуре тумора и стадијума ширења малигног процеса. Уз одговарајуће мере лечења, петогодишње преживљавање пацијената са микрокарциномом је 80-90%, раком грлића материце I стадијума - 75-80%, II стадијума - 60%, III стадијума - 35-40%.

Лечење пацијената са раком грлића материце повезаним са трудноћом. Приликом избора тактике лечења трудница са раком грлића материце, узима се у обзир да трудноћа стимулише раст малигних ћелија.

Детекција преинвазивног карцинома у првом тромесечју трудноће је индикација за његов прекид уз обавезну киретажу цервикалног канала и накнадну конизацију грлића материце; у другом и трећем тромесечју трудноћа се може одржати до термина порођаја уз динамичку колпоскопску и цитолошку контролу.

Код рака стадијума Ib и II у првом и другом тромесечју, врши се продужена екстирпација материце са додацима, након чега следи радиотерапија; у трећем тромесечју трудноће, лечењу рака грлића материце претходи царски рез.

Пацијенткиње са раком трећег стадијума подвргавају се прекиду трудноће или ампутацији материце са накнадном радиотерапијом у првом и другом тромесечју; у трећем тромесечју трудноће - царски рез, ампутација материце, комбинована радиотерапија.

[ 39 ], [ 40 ]