Примарни хипотиреоидизам

Примарни хипотиреоидизам је хипотиреоидизам који се развија као резултат урођене или стечене дисфункције штитне жлезде.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Епидемиологија примарног хипотиреоидизма

Најчешћи тип хипотиреозе (јавља се у приближно 95% свих случајева хипотиреозе. Преваленција клинички израженог примарног хипотиреозе у популацији је 0,2-2%, учесталост примарног субклиничког хипотиреозе достиже 10% код жена и 3% код мушкараца. Конгенитални примарни хипотиреоз се јавља са учесталошћу од 1: 4000-5000 новорођенчади.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Узроци примарног хипотиреозе

Најчешће, примарни хипотиреоидизам је исход аутоимуног тиреоидитиса, ређе - резултат лечења тиреотоксикозног синдрома, иако је могућ и спонтани исход дифузне токсичне гушавости код хипотиреозе. Најчешћи узроци конгениталног хипотиреоидизма су аплазија и дисплазија штитне жлезде, као и конгениталне ензимопатије праћене кршењем биосинтезе тироидних хормона.

У случају изузетно тешког недостатка јода (унос јода мањи од 25 мцг/дан током дужег временског периода) може се развити хипотиреоидизам изазван недостатком јода. Многи лекови и хемикалије (пропилтиоурацил, тиоцијанати, калијум перхлорат, литијум карбонат) могу оштетити функцију штитне жлезде. У овом случају, хипотиреоидизам изазван амиодароном је најчешће пролазан. У ретким случајевима, примарни хипотиреоидизам је последица замене ткива штитне жлезде патолошким процесом код саркоидозе, цистинозе, амилоидозе, Риделовог тиреоидитиса. Конгенитални хипотиреоидизам може бити пролазан. Развија се под утицајем различитих узрока, укључујући превремено рођење, интраутерине инфекције, трансплацентарни пренос антитела на тироглобулин и тироидну пероксидазу и унос антитиреоидних лекова од стране мајке.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Патогенеза примарног хипотиреоидизма

Хипотиреоза се карактерише смањењем брзине метаболичких процеса, што се манифестује значајним смањењем потребе за кисеоником, успоравањем оксидационо-редукционих реакција и смањењем базалне брзине метаболизма. Постоји инхибиција процеса синтезе и катаболизма. Универзални знак тешког хипотиреоидизма је муцинозни едем (микседем), најизраженији у структурама везивног ткива. Акумулација гликозаминогликана - производа разградње протеина са повећаном хидрофилношћу - узрокује задржавање течности и натријума у екстраваскуларном простору. У патогенези задржавања натријума, одређена улога се приписује вишку вазопресина и недостатку натријуретског хормона.

Недостатак хормона штитне жлезде у детињству инхибира физички и ментални развој и, у тешким случајевима, може довести до хипотироидног патуљастог развоја и кретинизма.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Симптоми примарног хипотиреоидизма

Клиничке манифестације хипотиреозе укључују:

• Хипотермични метаболички синдром: гојазност, снижена телесна температура, повишен ниво триглицерида и ЛДЛ-а. Упркос умереном прекомерном телесном тежини, апетит је смањен код хипотиреозе, што, у комбинацији са депресијом, спречава значајно повећање телесне тежине. Поремећени метаболизам липида прати успоравање и синтезе и разградње липида, са превлашћу спорије разградње, што на крају узрокује убрзану прогресију атеросклерозе;
• хипотиреоидна дермопатија и синдром ектодермалног поремећаја: микседематозни едем лица и екстремитета, периорбитални едем, жутило коже (због хиперкаротенемије), крхкост и губитак косе на бочним деловима обрва, главе, могућа алопеција ареата и алопеција. Због грубљег облика црта лица, такви пацијенти понекад стичу сличност са пацијентима са акромегалијом;
• синдром оштећења сензорних органа, отежано дисање кроз нос (због отока носне слузокоже), оштећење слуха (због отока слушне цеви и средњег ува), промуклост (због отока и задебљања гласних жица), оштећен ноћни вид;
• синдром оштећења централног и периферног нервног система: поспаност, летаргија, губитак памћења, брадифренија, бол у мишићима, парестезија, смањени тетивни рефлекси, полинеуропатија. Могућ развој депресије, делиријума (микседем делиријум), ретко - типични пароксизми напада панике (са нападима тахикардије);
• синдром кардиоваскуларног оштећења („микседем срце“) знаци срчане инсуфицијенције, карактеристичне промене на ЕКГ-у (брадикардија, низак волтаж QRS комплекса, негативни Т талас), повећани нивои CPK, AST и лактат дехидрогеназе (LDH). Поред тога, карактеристична је артеријска хипертензија, излив у плеуралној, перикардијалној, абдоминалној шупљини. Могуће су атипичне варијанте кардиоваскуларног оштећења (са артеријском хипертензијом, без брадикардије, са тахикардијом са циркулаторном инсуфицијенцијом);
• синдром оштећења дигестивног система: хепатомегалија, билијарна дискинезинија, поремећена покретљивост дебелог црева, склоност ка затвору, смањен апетит, атрофија слузокоже желуца;
• анемични синдром: нормохромна нормоцитна, или хипохромна анемија услед недостатка гвожђа, или макроцитна анемија услед недостатка витамина Б12. Поред тога, оштећење тромбоцитне лозе карактеристично за хипотиреоидизам доводи до смањења агрегације тромбоцита, што, у комбинацији са смањењем нивоа фактора VIII и IX у плазми, као и повећаном крхкошћу капилара, погоршава крварење;
• синдром хиперпролактинемијског хипогонадизма: олигопсоменореја или аменореја, галактореја, секундарна болест полицистичних јајника. Овај синдром се заснива на хиперпродукцији ТРХ од стране хипоталамуса током хипотироксинемије, што промовише повећање ослобађања не само ТСХ већ и пролактина од стране аденохипофизе;
• опструктивно-хипоксемијски синдром: синдром апнеје у сну (због микседематозне инфилтрације слузокоже и смањене осетљивости респираторног центра), миксематозно оштећење респираторних мишића са смањењем респираторног волумена алвеоларном хиповентилацијом (доводи до хиперкапније до развоја хипотиреоидне коме).

[ 21 ]

Хипотиреоидна или микседемска кома

Ово је опасна компликација хипотиреозе. Њени узроци су одсуство или недовољна супституциона терапија. Развој хипотиреоидне коме изазивају хлађење, инфекције, интоксикација, губитак крви, тешке интеркурентне болести и узимање транквилизатора.

Манифестације хипотиреоидне коме укључују хипотермију, брадикардију, артеријску хипотензију, хиперкапнију, муцинозни едем лица и екстремитета, симптоме оштећења ЦНС-а (конфузија, летаргија, ступор и могућа ретенција урина или цревна опструкција). Непосредни узрок смрти може бити срчана тампонада услед хидроперикарда.

[ 22 ]

Класификација примарног хипотиреоидизма

Примарни хипотиреоидизам се класификује по етиологији. Постоје

Примарни хипотиреоидизам због уништења или недостатка функционалне активности ткива штитне жлезде:

• хронични аутоимуни тироидитис;
• хируршко уклањање штитне жлезде;
• хипотиреоза услед терапије радиоактивним јодом;
• пролазни хипотиреоидизам код субакутног, постпорођајног и безболног тироидитиса;
• хипотиреоза код инфилтративних и заразних болести;
• агенеза и дисгенеза штитне жлезде;

Примарни хипотиреоидизам због оштећене синтезе тироидних хормона:

• конгенитални дефекти биосинтезе хормона штитне жлезде;
• тешки недостатак или вишак јода;
• лековити и токсични ефекти (антитироидни лекови, литијум перхлорат, итд.).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Дијагностика

Дијагноза примарног хипотиреоидизма обухвата успостављање дијагнозе хипотиреоидизма, одређивање нивоа оштећења и разјашњавање узрока примарног хипотиреоидизма.

Дијагноза хипотиреозе и одређивање нивоа оштећења: процена нивоа ТСХ и слободног Т4 _{коришћењем} високо осетљивих метода.

Примарни хипотиреоидизам карактерише повећање нивоа ТСХ и смањење нивоа слободног Т4 _. Одређивање нивоа укупног Т4 ₍ тј. и хормона везаног за протеине и слободног биолошки активног хормона) има мању дијагностичку вредност, јер ниво укупног Т у великој мери зависи од концентрације транспортних протеина који га везују.

Одређивање нивоа Т3 _је такође неприкладно, јер се код хипотиреозе, уз повишен ниво ТСХ и смањење Т4, може утврдити _{нормалан} или чак благо повишен ниво Т3 _због компензаторног убрзања периферне конверзије Т4 _у активнији хормон Т3 _.

Разјашњење узрока примарног хипотиреоидизма:

• Ултразвук штитне жлезде;
• сцинтиграфија штитне жлезде;
• пункцијска биопсија штитне жлезде (како је назначено);
• одређивање антитела на тироидну пероксидазу (ако се сумња на аутоимуни тироидитис).

Диференцијална дијагностика

Примарни хипотиреоидизам се прво разликује од секундарног и терцијарног. Водећу улогу у диференцијалној дијагностици игра одређивање нивоа ТСХ и Т4 _. Код пацијената са нормалним или благо повишеним нивоима ТСХ, може се извршити ТРХ тест, који омогућава разликовање примарног хипотиреоидизма (повећан ниво ТСХ као одговор на увођење ТРХ) од секундарног и терцијарног (смањен или одложен одговор на ТРХ).

ЦТ и МРИ могу открити промене у хипофизи и хипоталамусу (обично туморе) код пацијената са секундарним или терцијарним хипотиреоидизмом.

Код пацијената са тешким соматским болестима, примарни хипотиреоидизам треба разликовати од еутиреоидног болесног синдрома, који карактерише смањење нивоа Т3 _, а понекад и Т4 _и ТСХ. Ове промене се обично тумаче као адаптивне, усмерене на очување енергије и спречавање катаболизма протеина у организму у тешком општем стању пацијента. Упркос смањеном нивоу ТСХ и тироидних хормона, супституционална терапија тироидним хормонима код еутиреоидног болесног синдрома није индикована.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Лечење примарног хипотиреоидизма

Циљ лечења хипотиреоидизма је потпуна нормализација стања: нестанак симптома болести и одржавање нивоа ТСХ у границама нормале (0,4-4 мИУ/л). Код већине пацијената са примарним хипотиреоидизмом, ово се постиже прописивањем Т4 _у дози од 1,6-1,8 мцг/кг телесне тежине. Потреба за тироксином код новорођенчади и деце је знатно већа због повећаног метаболизма тироидних хормона.

Заменска терапија за примарни хипотиреоидизам се обично спроводи доживотно.

Код пацијената млађих од 55 година који немају кардиоваскуларне болести, Т4 _се прописује у дози од 1,6-1,8 мцг/кг телесне тежине. У случају гојазности, доза Т4 _се израчунава на основу „идеалне“ тежине пацијента. Лечење почиње пуном дозом лека.

Пацијенти старији од 55 година и они са кардиоваскуларним болестима имају повећан ризик од нежељених ефеката Т4 _. Стога им се Т4 прописује _у дози од 12,5-25 мцг/дан, а доза лека се полако повећава док се ниво ТСХ не нормализује (у просеку, потребна доза је 0,9 мцг/кг телесне тежине). Ако се хипотиреоза код старијег пацијента не може савршено компензовати, ниво ТСХ може остати унутар 10 мИУ/Л.

Посебну пажњу треба посветити компензацији хипотиреоидизма током трудноће. Током овог периода, потреба за Т4 _{се повећава} у просеку за 45-50%, што захтева адекватну корекцију дозе лека. Одмах након порођаја, доза се смањује на стандард.

Узимајући у обзир високу осетљивост мозга новорођенчета на недостатак хормона штитне жлезде, што потом доводи до неповратног пада интелигенције, неопходно је уложити све могуће напоре да се лечење конгениталног хипотиреоидизма Т4 започне _од првих дана живота.

У великој већини случајева, монотерапија левотироксином натријум је ефикасна.

Синтетички леворотаторни изомер тироксина Баготирокс стимулише раст и развој ткива, повећава потребу ткива за кисеоником, стимулише метаболизам протеина, масти и угљених хидрата, повећава функционалну активност кардиоваскуларног и централног нервног система. Терапеутски ефекат се примећује након 7-12 дана, током истог времена ефекат се задржава и након престанка узимања лека. Дифузна гушавост се смањује или нестаје у року од 3-6 месеци. Таблете Баготирокса 50, 100 и 150 мцг производе се коришћењем патентиране Флексидозе технологије, која омогућава „дозне кораке“ од 12,5 мцг.

Пацијентима млађим од 55 година који немају кардиоваскуларне болести прописују се:

• Левотироксин натријум орално 1,6-1,8 мг/кг 1 пут дневно ујутру на празан стомак, дуготрајно (у великој већини случајева - доживотно).

Приближна почетна доза за жене је 75-100 мцг/дан, за мушкарце - 100-150 мцг/дан.

Прописује се пацијентима старијим од 55 година и/или са кардиоваскуларним болестима.

• Левотироксан натријум орално 12,5-25 мцг једном дневно ујутру на празан стомак, дугорочно (свака 2 месеца дозу треба повећавати за 25 мцг/дан док се ниво ТСХ у крви не нормализује или се не достигне циљна доза од 0,9 мцг/кг/дан).

Уколико се појаве или погоршају симптоми кардиоваскуларних болести, терапију је потребно прилагодити у сарадњи са кардиологом.

Ако се хипотиреоидизам код старијег пацијента не може савршено компензовати, ниво ТТТ може остати унутар 10 мИУ/Л.

Одмах након откривања примарног хипотиреоидизма, новорођенчадима се прописују:

• Левотироксин натријум орално 10-15 мцг/кг једном дневно ујутру на празан стомак током дужег времена.

Деци се прописују:

• Левотироксин натријум орално 2 мцг/кг (или више ако је потребно) једном дневно ујутру на празан стомак, доживотно.

Са годинама, доза левотироксина по кг телесне тежине се смањује.

Узраст	Дневна доза, Т4, мцг	Доза тироксина на основу тежине, мцг/кг
1-6 месеци	25-50	10-15
6-12 месеци	50-75	6-8
1-5 година	75-100	5-6
6-12 година	100-150	4-5
Више од 12 година	100-200	2-3

Хипотиреоидна кома

Успех лечења хипотиреоидне коме зависи првенствено од његове благовремености. Пацијента треба одмах хоспитализовати.

Комплексан третман укључује:

• примена адекватне дозе тироидних хормона,
• употреба глукокортикостероида
• борба против хиповентилације и хиперкапније;
• лечење болести које су довеле до развоја коме

Лечење коме почиње увођењем глукокортикостероида; код пацијента у коми тешко је искључити присуство Шмитовог синдрома, као и спровести диференцијалну дијагностику између примарног и секундарног хипотиреоидизма. Када се хипотиреоза комбинује са адреналном инсуфицијенцијом, употреба само хормона штитне жлезде може изазвати развој кризе адреналне инсуфицијенције.

Хидрокортизон интравенозно млазним током 50-100 мг 1-3 пута дневно (до максималне дозе од 200 мг/дан), до стабилизације.

Левотироксин натријум 100-500 мцг (у року од 1 сата), затим 100 мцг/дан, док се стање не побољша и пацијент не може прећи на дуготрајну/доживотну оралну примену лека у уобичајеној дози (у одсуству лекова за ињекције, таблете левотироксина натријума могу се примењивати у здробљеном облику кроз желудачну сонду).

+

• Декстроза, 5% раствор, интравенозно кап по кап 1000 мл/дан, док се стање не стабилизује или
• Натријум хлорид. 0,9% раствор интравенозно кап по кап до 1000 мл/дан, док се стање не стабилизује.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Процена ефикасности лечења примарног хипотиреоидизма

Ефикасност лечења се процењује праћењем нивоа ТСХ, који би требало да буде у нормалном опсегу (0,4- -4). Недавно су се појавили извештаји да је оптимални ниво ТСХ 0,5-1,5 мИУ/Л, што се примећује код већине здравих особа. Након што је прописана пуна супституциона доза левотироксина натријума, адекватност терапије се процењује након 2-3 месеца. Код нормалног нивоа ТСХ, препоручује се поновна контрола након 4-6 месеци због могућности повећања клиренса левотироксина натријума након постизања еутироидног стања, што ће захтевати повећање дозе лека. Након тога, ниво ТИТ се одређује годишње.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Компликације и нежељени ефекти лечења примарног хипотиреоидизма

Предозирање натријум левотироксином, које доводи до развоја субклиничке тиреотоксикозе, опасно је углавном због две компликације - миокардне дистрофије са развојем атријалне фибрилације и синдрома остеопеније.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Грешке и неоправдана именовања

Касна дијагноза хипотиреозе и неадекватна терапија су препуни озбиљних компликација; недовољна доза левотироксина натријума доводи до повећаног ризика од развоја и прогресије коронарне болести срца услед дислипидемије, као и до репродуктивне дисфункције код младих жена и депресије.

Употреба натријум левотироксина код Вилсоновог синдрома (присуство клиничких знакова хипотиреозе уз нормалне лабораторијске параметре функције штитне жлезде) је неоправдана. Симптоми хипотиреозе су неспецифични и често могу бити последица других узрока, посебно смањене активности полних жлезда код жена током менопаузе. Код велике већине пацијената у овом случају, терапија натријум левотироксином је неефикасна, а понекад примећено побољшање стања је краткотрајно и објашњава се „плацебо ефектом“.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Прогноза

У огромној већини случајева хипотиреозе, прогноза је повољна. Зависи од трајања хипотиреозе (код дуготрајне хипотиреозе, кардиоваскуларне болести постају важне за прогнозу пацијената због убрзаног развоја атеросклерозе), адекватности терапије и развоја компликација (првенствено хипотиреоидне коме). Чак и уз рано лечење, стопа смртности код хипотиреоидне коме је 50%.