Неуробластом

Неуробластом је конгенитални тумор који се развија из ембрионалних неуробласта симпатичког нервног система.

Термин „неуробластом“ је увео Џејмс Рајт 1910. године. Тренутно се неуробластом схвата као ембрионални тумор који настаје из прекурсорских ћелија симпатичког нервног система. Једна од важних диференцијално-дијагностичких карактеристика тумора је повећана производња катехоламина и излучивање њихових метаболита урином.

Епидемиологија неуробластома

Неуробластом чини 7-11% свих малигних тумора код деце, налази се на четвртом месту по учесталости међу солидним неоплазмама детињства. Инциденца је 0,85-1,1 на 100.000 деце млађе од 15 година. У зависности од узраста, овај индикатор значајно варира: у првој години живота је 6:100.000 деце (најчешћи тумор код деце млађе од годину дана), у узрасту од 1-5 година - 1,7:100.000, у узрасту од 5-10 година - 0,2:100.000, међу децом старијом од 10 година инциденца се смањује на 0,1:100.000.

Учесталост неуробластома је 6-8 људи на 1 милион деце годишње, или 10 случајева на 1 милион живорођене деце. Код аутопсија деце која су умрла од других узрока пре 3 месеца старости, неуробластоми се откривају у 1 случају на 259 аутопсија.

Типична старост манифестације болести је око 2 године, иако се неуробластом може дијагностиковати почев од неонаталног периода. У 2/3 случајева, неуробластом се дијагностикује пре 5. године.

Као и други конгенитални тумори, неуробластом карактерише комбинација са развојним дефектима. Код овог тумора могуће су хромозомске абнормалности - анеуплоидија туморске ДНК и амплификација онкогена N-myc у туморским ћелијама. Анеуплоидија туморске ДНК је повезана са релативно повољном прогнозом, посебно у млађој старосној групи, док амплификација N-myc указује на лошу прогнозу у свим старосним групама.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Како се неуробластом манифестује?

Неуробластом је тумор који синтетише хормоне, способан да лучи катехоламине - адреналин, норадреналин и допамин, као и њихове метаболите - ванилин-манделинску (ВМА) и хомованилинску (ХВА) киселину. У 95% случајева, хормонска активност неуробластома је већа, што је већи степен његове малигности. Ефекти излучених хормона изазивају специфичне клиничке симптоме неуробластома - кризе повећаног артеријског

Неуробластом се развија у местима локализације ганглија симпатичког нервног система, смештених са обе стране кичме дуж осе тела и од надбубрежне медуле, док локализација неуробластома у надбубрежним жлездама одражава заједничку особину ембриогенезе ћелија ганглија симпатичког нервног система и хромафиноцита надбубрежне медуле.

Учесталост локализације неуробластома

• Надбубрежна жлезда – 30%
• Паравертебрални простор - 30%
• Задњи медијастинум – 15%
• Карлични део – 6%
• Површина врата – 2%
• Остале локализације – 17%.

Најчешће, неурогени тумори потичу из надбубрежне жлезде, паравертебралног ретроперитонеалног простора и задњег медијастинума. Када су локализовани у пределу врата, први знак тумора може бити Бернард-Хорнеров синдром и опсоклонус-мултиклонус. или синдром „плешућих очију“. Потоњи је хиперкинеза очних јабучица у облику истовремених брзих, неправилних, неуједначених по амплитуди покрета, који се обично јављају у хоризонталној равни, најизраженији на почетку фиксације погледа. Верује се да се олсоклонус-миоклонус заснива на имунолошком механизму. Пацијентима са опсоклонус-миоклонусом обично се дијагностикују тумори ниског степена и релативно повољна прогноза. Опсоклонус-миоклонус се често комбинује са неуролошким поремећајима, укључујући психомоторну ретардацију.

Неуробластом карактеришу хематогени (у плућа, коштану срж, кости, јетру, друге органе и ткива) и лимфогени путеви метастазирања. Када је локализован у задњем медијастинуму и ретроперитонеалном простору, у неким случајевима тумор расте кроз интервертебралне отворе у кичмени канал, што доводи до компресије кичмене мождине са развојем парезе удова и дисфункције карличних органа. Понекад је парализа први знак болести. У неким случајевима развијају се торакоабдоминални тумори - са паравертебралним растом неуробластома из ретроперитонеалног простора у медијастинум или обрнуто.

Клиничка слика неуробластома зависи од његове локализације и преваленције, степена његове малигности и туморске интоксикације. Тешкоћа благовремене дијагнозе неуробластома је због присуства великог броја маски код ове болести.

Клиничке маске неуробластома

• „Рахитис“ - повећање стомака, деформација грудног коша, интоксикација, губитак апетита, губитак тежине, летаргија.
• Интестинална инфекција - гастроентероколитис, панкреатитис, дијареја и повраћање, интоксикација, хипертермија, губитак тежине
• Вегето-васкуларна дистонија симпатичког типа - Хипертермија, кризе повишеног крвног притиска, тахикардија, сува кожа, емоционална лабилност
• Бронхијална астма, бронхитис, акутне респираторне вирусне инфекције, упала плућа - Напади отежаног даха, хрипање у плућима
• Менингитис, церебрална парализа - парализа удова, дисфункција карличних органа

[ 6 ]

Клиничко стадијумирање

Тренутно се најчешће користи систем стадијума за неуробластом, INSS систем.

• Фаза 1 - локализовано, макроскопски потпуно уклоњено, са или без детекције туморских ћелија дуж линије ресекције. Идентификовани ипсилатерални лимфни чворови нису микроскопски захваћени. Лимфни чворови непосредно поред тумора, уклоњени заједно са примарним тумором, могу бити захваћени малигним ћелијама.
• Стадијум 2А - локализован, макроскопски није потпуно уклоњен. Ипсилатерални лимфни чворови који нису директно уз тумор микроскопски нису захваћени малигним ћелијама.
• Стадијум 2Б - локализован са или без макроскопске комплетне ресекције. Ипсилатерални лимфни чворови који нису директно уз тумор микроскопски су захваћени малигним ћелијама. Увећани контралатерални лимфни чворови су микроскопски без тумора.
• Фаза 3:
  • неуклоњиви примарни, који прелази средњу линију
  • локализовани примарни тумор који се не протеже преко средње линије,
  • ако тумор утиче на контралатералне лимфне чворове;
  • тумор који се налази у средњој линији и расте билатерално
  • у ткиву (неуклоњиво) или са оштећењем лимфних чворова тумором.
• Стадијум 4 - било који примарни тумор са дисеминацијом у удаљене лимфне чворове, кости, коштану срж, јетру, кожу и/или друге органе, осим случајева који спадају у дефиницију стадијума 4С.
• Стадијум 4С - локализовани примарни неуробластом (како је дефинисано за стадијуме 1, 2А, 2Б) са дисеминацијом ограниченом на кожу, јетру и/или коштану срж. Овај стадијум се додељује само деци млађој од 1 године, а удео малигних ћелија у аспирату коштане сржи не би требало да прелази 10% свих ћелијских елемената. Масивније лезије се процењују као стадијум 4. Резултати MIBG сцинтиграфије треба да буду негативни код пацијената са откривеним метастазама коштане сржи.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Класификација

Хистолошка структура и хистолошка класификација

Хистолошки маркер тумора - откривање типичних „розета“ формираних од малигних ћелија.

Постоји пет степена малигнитета тумора који потичу из нервног ткива: четири малигна и један бенигни.

Малигни облици неурогених тумора (по опадајућем редоследу ћелијског атипизма):

• недиференцирани неуробластом:
• слабо диференцирани неуробластом;
• диференцирани неуробластом;
• ганглионеуробластом.

Бенигна варијанта је ганглионеурома.

У домаћој пракси, традиционална четворостепена градација неурогених тумора по њиховој малигнитету и даље задржава свој значај. У овом случају, малигни облици су представљени (у опадајућем редоследу малигнитета) следећим типовима неуробластома:

• симпатогониом:
• симпатобластом;
• ганглионеуробластом.

Бенигна варијанта је ганглионеурома.

Јединствена карактеристика неуробластома је његова способност да у ретким случајевима спонтано „сазрева“, а чешће под утицајем хемотерапије, прелазећи из малигнијег у мање малигни, па чак и бенигни ганглионеуром. Понекад се током хистолошког прегледа хируршког материјала у ткиву ганглионеуробластома пронађе само 15-20% малигних ћелија, остатак представља ганглионеуром. Међутим, чак и такав „зрео“ ганглионеуробластом остаје малигни тумор, способан за удаљене метастазе, и захтева антитуморски третман.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Како се препознаје неуробластом?

Дијагноза неуробластома се заснива на морфолошкој верификацији дијагнозе. Њен претходни конзервативни преглед састоји се од следећих фаза.

• Дијагностика примарног места тумора (ултразвук, радиографија, ЦТ и МРИ погођеног подручја, екскреторна урографија).
• Процена његове биолошке активности: одређивање излучивања катехоламина урином, при чему треба имати на уму да, иако садржај хомованилинске и ванилилманделске киселине има значајну дијагностичку вредност, у домаћој пракси је приступачније мерење садржаја адреналина, норепинефрина и допамина, и садржаја неурон-специфичне енолазе (НСЕ) у крвном серуму.
• Дијагностика могућих метастаза: ЦТ грудног коша, мијелограмски преглед, радиоизотопски преглед скелета, сцинтиграфија са метилјодобензилгванидином (МИБГ), ултразвук трбушне дупље, ретроперитонеалног простора и других подручја могуће локализације метастаза.

Обавезне и додатне студије код пацијената са сумњом на неурогени тумор

Обавезни дијагностички тестови

• Комплетан физички преглед са проценом локалног стања
• Клиничка анализа урина
• Биотски тест крви (електролити, укупни протеини, тестови функције јетре, креатинин, уреа, лактат дехидрогеназа, алкални фосфат, метаболизам фосфора и калцијума) Коагулограмија
• Ултразвук погођеног подручја
• Ултразвук абдоминалних органа и перитонеалног простора
• PICT (MPT) погођеног подручја
• Рентгенски снимак органа грудног коша у пет пројекција (равна, две бочне, две косе)
• Анализа урина за излучивање хомованилинске, вамилиминске киселине, адреналина, норадреналина, допамина
• Одређивање садржаја неуронски специфичне енолазе
• Пункција коштане сржи са две тачке
• Радиоизотопска студија скелета
• MIBG сцинтиграфија
• ЕКГ
• ЕхоЦГ
• Аудиограм
• Завршна фаза је биопсија (или потпуно уклањање) ради верификације хистолошке дијагнозе. Препоручљиво је направити отиске биопсије за цитолошки преглед.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Додатна истраживања

• Ако се сумња на метастазе у плућима - ЦТ грудних органа
• Ако се сумња на метастазе у мозгу - ЕхоЕГ и ЦТ мозга, циљана радиографија костију ако се сумња на метастазе у костима.
• Ултразвучно дуплекс скенирање у боји захваћеног подручја
• Ангиографија
• Консултације са неурохирургом и неуропатологом у случају раста тумора у кичмени канал и/или неуролошких поремећаја

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Диференцијална дијагностика

У диференцијалној дијагнози ретроперитонеалног неуробластома, треба обратити пажњу на такве знаке који га разликују од нефробластома, откривених током екскреторне урографије, као што су очување контрастираног система бубрежне карлице, померање бубрега волуметријском формацијом, померање уретера туморском формацијом, одсуство везе између бубрега и њега, а у неким случајевима и видљива граница између бубрега и туморске формације.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Како се лечи неуробластом?

Савремени комплексни третман неуробластома обухвата хемотерапију, радиотерапију на подручје примарног тумора и метастаза, и хируршко уклањање примарног неуробластома и метастаза ако су ресектабилне.

Када се манифестује клиничка слика неуробластома са неуролошким поремећајима (доња флацидна парапареза, дисфункција карличних органа), неопходна је брза декомпресија кичмене мождине, јер се неповратне промене у кичменој мождини јављају неколико недеља након појаве неуролошких симптома, а обнављање изгубљених нервних функција је немогуће. Постоје две различите стратегије за декомпресију кичмене мождине. Једна од њих подразумева брзу ламинектомију са уклањањем туморске компоненте из вертебралног канала, док се дијагноза неуробластома потврђује на основу хистолошког прегледа хируршког материјала. Мана хируршке методе декомпресије је ризик од повреде кичмене мождине, нестабилности кичме и развоја кифосколиозе. Алтернативна стратегија се састоји од биопсије/уклањања главне туморске компоненте и, ако је дијагноза неуробластома морфолошки потврђена, курса хемотерапије ради постизања регресије интравертебралне компоненте тумора и обнављања функција доњих екстремитета и карличних органа. Међутим, декомпресија хемотерапијом може бити неефикасна у случају индивидуалне резистенције тумора на цитостатике.

Ако је неуробластом локализован у задњем горњем медијастинуму, изводи се предња или постеролатерална торакотомија; ако је локализован у ретроперитонеалном простору, изводи се медијална лапароскопија са могућим додатним резовима. Ако је тумор локализован у надбубрежној жлезди, у неким случајевима погоднији приступ је трансверзална лапаротомија. Неуробластом пресакралног региона се уклања кроз перинеални или абдоминоперинеални приступ.

Приликом уклањања неуробластома, потребно је обратити пажњу на „ноге“ тумора - нити које се пружају од њега у правцу интервертебралних отвора. „Ноге“ морају бити изоловане и уклоњене што је могуће дисталније од тумора. Плућне метастазе неуробластома, ако су ресектабилне, уклањају се путем торакотомијског или стернотомијског приступа.

У случајевима неуклоњивих тумора, исправна тактика која осигурава повољан исход биће радикална хеморадијациона терапија и операција у количини субтоталне ресекције или проширене биопсије.

Код неуробластома, полихемотерапија се спроводи употребом хемотерапијских лекова као што су винкристин, циклофосфамид, ифосфамид, цисплатин, карбоплатин, етопозанд, доксорубицин, дакарбазин. У случају рецидива неуробластома, метастаза тумора у кости и коштану срж, присуства амплификације гена NMYC, пацијентима се прописује хемотерапија у високим дозама са трансплантацијом коштане сржи.

Прогноза

Прогноза за неуробластом зависи од неколико фактора. Прогноза је боља за зрелије морфолошке варијанте, код деце млађе од 2 године, у одсуству амплификације гена NMYC. У зависности од стадијума, најбољи исходи се примећују код локализованих облика неуробластома: у стадијуму I преживљава 90% пацијената, у стадијуму II - 70%. у стадијуму III - 50%. У стадијуму IV преживљава само неколико пацијената. У стадијумима III и IV болести, најбоља прогноза је код деце млађе од 1 године. У стадијуму 4S преживљавање прелази 90%.

[ 36 ], [ 37 ]