Нелсонов синдром

Нелсонов синдром је болест коју карактерише хронична адренална инсуфицијенција, хиперпигментација коже, слузокоже и присуство тумора хипофизе. Јавља се након уклањања надбубрежних жлезда код Иценко-Кушингове болести.

Болест је добила име по научнику Нелсону, који је 1958. године, заједно са колегама, први описао пацијента који је, 3 године након билатералне адреналектомије због Иценко-Кушингове болести, развио велики хромофобни аденом хипофизе.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Узроци Нелсонов синдром

Након уклањања надбубрежних жлезда, искључивање функције надбубрежне коре из патогенетског ланца ствара услове за дубље поремећаје у хипоталамусно-хипофизном систему (циркадијални ритам лучења хормона и механизам повратне спреге), услед чега је код Нелсоновог синдрома ниво АЦТХ увек виши него код пацијената са Иценко-Кушинговом болешћу и монотон је током целог дана; примена великих доза дексаметазона не доводи до нормализације нивоа АЦТХ.

Треба нагласити да се развој синдрома јавља само код дела пацијената који су подвргнути билатералној тоталној адреналектомији.

Већина истраживача сматра да Иценко-Кушингова болест и Нелсонов синдром укључују један патолошки процес у хипофизи, али са различитим фазама дисфункције хипоталамус-хипофизног система. Након билатералне тоталне адреналектомије, прогресивно повећање секреције АЦТХ указује на хиперпластични процес у хипофизи и формирање микро- и макрокортикотропина (или кортикомеланотропина). Показано је да рецептори тумора хипофизе губе своју специфичност, њихове функције нису аутономне и зависе од хипоталамуса или централне регулације. То потврђује чињеница да се као одговор на неспецифичне стимулансе као што су тиролиберин и метоклопрамид, код пацијената са Нелсоновим синдромом може добити хиперсекреција АЦТХ. Специфични стимулатори секреције АЦТХ, инсулинска хипогликемија и вазопресин код Нелсоновог синдрома значајно повећавају ниво АЦТХ, а хипогликемија открива значајне резерве АЦТХ - веће него код Иценко-Кушингове болести. Показано је да рецептори који не функционишу у ткиву нормалне хипофизе постоје у њеним туморима који производе АЦТХ, и као резултат тога, соматостатин, који не утиче на секрецију АЦТХ код здраве особе, смањује његову секрецију код пацијената са Нелсоновим синдромом.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Патогенеза

Патогенеза синдрома је директно повезана са повећаном продукцијом АЦТХ од стране хипофизе, његовим екстраадреналним ефектом на меланоците, метаболизмом кортикостероида итд. На пример, код Нелсоновог синдрома, АЦТХ утиче на пигментацију коже и слузокоже. Ефекат на меланоците објашњава се присуством остатака аминокиселина у молекулу АЦТХ, чији је редослед заједнички и за молекул АЦТХ и за молекул алфа-МСХ. Бета-липотропин и алфа-МСХ такође играју важну улогу у развоју хиперпигментације и ширењу ефекта на меланоците код Нелсоновог синдрома.

Поред своје способности да утиче на пигментацију, АЦТХ, како је показано у експерименту, има липолитичку активност, хипогликемијски ефекат због повећане секреције инсулина. Експерименталне студије су такође показале да памћење, понашање, процеси развоја условних рефлекса и учење код експерименталних животиња зависе од АЦТХ или његових фрагмената.

Екстраадренални ефекти АЦТХ такође укључују његов утицај на периферни метаболизам кортикостероида. Примена АЦТХ код здравих особа праћена је повећањем брзине метаболизма кортизола, алдостерона и дезоксикортикостерона. Код пацијената са Нелсоновим синдромом, АЦТХ смањује везивање кортизола и његових метаболита, убрзава полуживот кортикостероида и учествује у прерасподели стероида у организму. Под утицајем АЦТХ, брзина формирања метаболитних једињења са глукуронском киселином се смањује, а повећава са сумпорном киселином. Брзина конверзије кортизола у 6-бета-оксикортизол се такође повећава, а полуживот кортизола се смањује. Дакле, екстраадренални ефекат АЦТХ, који узрокује убрзани метаболизам глукокортикоидних и минералокортикоидних хормона, објашњава повећану потребу код пацијената са Нелсоновим синдромом за синтетичким аналозима хормона како би се компензовала адренална инсуфицијенција.

Формирање тестикуларних, паратестикуларних и параоваријалних тумора такође је директно повезано са екстраадреналним дејством АЦТХ код Нелсоновог синдрома. Развој неопластичног процеса настаје као резултат продужене стимулације АЦТХ на ћелије полних жлезда које луче стероиде. Код паратестикуларног тумора откривена је секреција кортизола, коју је контролисао АЦТХ. Смањење његовог нивоа уз ципрохипертацина довело је до смањења производње кортизола. Параоваријални тумор је изазвао виријски синдром код пацијента због синтезе андрогена, углавном тестостерона. Ниво тестостерона је зависио од степена секреције АЦТХ: када је прописан дексаметазон, смањивао се и повећавао уз егзогену примену хормона. Тумори гонада, тестиса и јајника код Нелсоновог синдрома су слични по клиничким манифестацијама и синтези хормона туморима гонада код пацијената са конгениталном дисфункцијом надбубрежне коре услед продужене хиперсекреције АЦТХ.

Тренутно акумулирани подаци о ефектима различитих супстанци на кортикотропне ћелије указују на то да је функционална активност тумора хипофизе код пацијената са Нелсоновим синдромом одређена хипоталамичким и централним утицајима.

Патолошка анатомија

Код Нелсоновог синдрома, 90% пацијената има хромофобни аденом хипофизе, који се по структури готово не разликује од тумора који се налазе код Иценко-Кушингове болести. Једина разлика је одсуство Крукових ћелија у аденохипофизи, које су карактеристичне за хиперкортицизам. Описани су и недиференцирани аденоми са мукоидним ћелијама. Употреба савремених метода - електронске микроскопије и имунохистохемије - показала је да се обе врсте тумора састоје од кортикотропних ћелија. Светлосна микроскопија углавном открива ћелије у облику звезде; њихова језгра су добро дефинисана. Ћелије формирају врпце окружене капиларима. Електронска микроскопија углавном открива туморске кортикотрофе са израженим Голџијевим апаратом, бројним малим митохондријама, често неправилног облика. Лизозоми се одређују у многим ћелијама. Код Нелсоновог синдрома, већина кортикотропинома је бенигна; малигни су ретки.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми Нелсонов синдром

Клиничке манифестације Нелсоновог синдрома састоје се од следећих симптома: прогресивна хиперпигментација коже, хронична адренална инсуфицијенција, тумор хипофизе који производи АЦТХ - кортикотропином, офталмолошки и неуролошки поремећаји. Синдром се развија код пацијената са НИС у различитим интервалима након билатералне тоталне адреналектомије, од неколико месеци до 20 година. По правилу, синдром се јавља у младом узрасту у року од 6 година након операције.

Хиперпигментација коже је патогномонични симптом Нелсоновог синдрома. Најчешће је ово први знак болести, а понекад остаје једина манифестација болести дуго времена (код споро растућих микроаденома хипофизе). Дистрибуција пигментних наслага у кожи одвија се на исти начин као код Адисонове болести. Кожа је значајно обојена у боју жутосмеђе на изложеним деловима тела и на местима трења: лице, врат, руке, струк, у пазуху. Карактеристично је бојење слузокоже усне дупље и ануса у облику мрља. Изражена пигментација се примећује код постоперативних шавова. Развој мелазме код Нелсоновог синдрома зависи од лучења АЦТХ и бета-липотропина. Постоји корелација између степена мелазме и садржаја АЦТХ у плазми. Код пацијената са црним тоном коже и тамнољубичастом бојом слузокоже, садржај АЦТХ је био већи од 1000 нг/мл. Хиперпигментација, изражена само на местима печења и постоперативних шавова, праћена је повећањем АЦТХ на 300 мг/мл. Мелазма код Нелсоновог синдрома може се значајно смањити на позадини адекватне супституционе терапије кортикостероидима и повећати на позадини декомпензације. Без лечења усмереног на смањење секреторне активности хипофизе и нормализацију њеног лучења АЦТХ, хиперпигментација се не елиминише.

Адренална инсуфицијенција код Нелсоновог синдрома карактерише се лабилним током. Пацијентима су потребне велике дозе глуко- и минералокортикоидних лекова. Потреба за великим дозама хормона ради компензације метаболичких процеса повезана је са повећаном разградњом примењених синтетичких хормона под утицајем хиперсекреције АЦТХ кортикотропиномом. Адренална инсуфицијенција код Нелсоновог синдрома је много чешће декомпензована без очигледних разлога и праћена је развојем мањих и већих криза. Код мањих криза, пацијенти осећају слабост, губитак апетита, болове у зглобовима и смањен крвни притисак. Веће кризе могу се јавити изненада: мучнина, повраћање, течна столица, бол у стомаку, тешка адинамија и повећан бол у мишићима и зглобовима. Крвни притисак се смањује, телесна температура понекад расте на 39°C, јавља се тахикардија.

Током кризе адреналне инсуфицијенције код пацијената са Нелсоновим синдромом, крвни притисак може порасти уместо да се смањи. Ако абдоминални симптоми преовладавају током кризе, могу се сматрати развојем „акутног абдомена“. То доводи до дијагностичких грешака и погрешне тактике лечења. Повишен или нормалан крвни притисак откривен током кризе код пацијената са Нелсоновим синдромом такође понекад доводи до дијагностичке грешке и погрешне медицинске тактике. Парентерална терапија замене хидрокортизоном и дезоксикортикостерон ацетатом (DOXA) брзо елиминише симптоме „акутног абдомена“, доводи до нормализације крвног притиска и помаже у избегавању непотребних хируршких интервенција.

Нелсонов синдром карактеришу неуро-офталмолошки симптоми типични за пацијенте са прогресивним растом кортикотропинома који се протеже изван турског седла. Најтипичнији је хијазмални синдром. У овом случају се развија биотемпорална хемианопсија и примарна атрофија оптичких живаца различитог степена тежине. У неким случајевима, битемпорална хемианопсија се јавља и код ендоселарних аденома због оштећеног снабдевања крвљу у хијазми. Касније се развијају промене на фундусу, које се изражавају као атрофија папила оптичког живца. Као резултат тога, оштрина вида се смањује, а понекад се примећује и њен потпуни губитак.

Психонеуролошке промене карактеристичне за Нелсонов синдром повезане су како са стањем компензације адреналне инсуфицијенције, тако и са величином и локализацијом тумора хипофизе и повећаним нивоима АЦТХ. Резултати неуролошког прегледа 25 пацијената са Нелсоновим синдромом у клиници Института за експерименталну ендокринологију и хормонску хемију (ИЕХХ) Руске академије медицинских наука од стране доктора медицинских наука В. М. Прихожана омогућили су нам да уочимо низ клиничких карактеристика. У психонеуролошком статусу пацијената са Нелсоновим синдромом, за разлику од контролне групе пацијената након билатералне тоталне адреналектомије, утврђено је повећање астенофобичних и астенодепресивних синдрома, као и појава неуротског синдрома. Многи пацијенти на позадини Нелсоновог синдрома искусили су изражену емоционалну нестабилност, смањено расположење, анксиозност и сумњичавост.

Код кортикотропинома који изазива Нелсонов синдром, могућа су спонтана крварења у тумор. Као резултат инфаркта тумора, откривено је смањење или нормализација секреције АЦТХ. Нису откривени поремећаји у секрецији других тропских хормона. Код пацијената са крварењем у тумор хипофизе развили су се неуролошки симптоми попут офталмоплегије (једнострана парализа окуломоторног нерва) и тешка адренална инсуфицијенција. Повећање дозе хидрокортизона и ДОКСА довело је до нормализације функције окуломоторног нерва, нестанка птозе и смањења мелазме.

Када тумор достигне велике величине, пацијенти доживљавају неуролошке симптоме болести, у зависности од правца раста тумора. Код антеселарног ширења откривају се олфакторни поремећаји и ментални поремећаји, код параселарног ширења јављају се лезије III, IV, V и VI парова кранијалних живаца. Са растом тумора навише, у шупљину III коморе, јављају се општи церебрални симптоми.

Студију електричне активности мозга код пацијената са Нелсоновим синдромом спровео је у клиници Института за енцефалопатију и хемотерапију Руске академије медицинских наука виши научни сарадник Г. М. Френкел. Динамика електроенцефалограма је посматрана током 6-10 година код 14 пацијената са Иценко-Кушинговом болешћу пре и после развоја Нелсоновог синдрома. Код 11 пацијената је откривен тумор хипофизе. Нелсонов синдром је дијагностикован 2-9 година након уклањања надбубрежних жлезда. Пре операције и 0,5-2 године касније, на ЕЕГ-у је примећена изражена алфа активност са слабом реакцијом на светлосне и звучне стимулусе. Праћење динамике електроенцефалограма током 9 година показало је да се код већине пацијената са постоперативним Нелсоновим синдромом, карактеристике које указују на повећање хипоталамичке активности појављују на ЕЕГ-у пре него што се радиолошки открије тумор хипофизе. Снимање током овог периода показује алфа ритам високе амплитуде који се шири преко свих одвода, понекад у облику пражњења. Како се тумор повећава у величини, појављују се специфични записи у облику 6-таласних пражњења, израженијих у предњим одводима. Добијени подаци о повећању електричне активности мозга код пацијената са Нелсоновим синдромом потврђују чињеницу да прекид „повратне спреге“ која се јавља приликом уклањања надбубрежних жлезда код пацијената са Иценко-Кушинговом болешћу доводи до неконтролисаног повећања активности хипоталамо-хипофизног система. Дијагноза Нелсоновог синдрома заснива се на појави хиперпигментације коже код пацијената након билатералне тоталне адреналектомије, лабилног тока адреналне инсуфицијенције, промена у структури турског седла, као и на откривању високог садржаја АЦТХ у крвној плазми. Амбулантно динамичко посматрање пацијената са Иценко-Кушинговом болешћу који су подвргнути уклањању надбубрежне жлезде омогућава раније препознавање Нелсоновог синдрома.

Рани знак мелазме може бити повећана пигментација на врату у облику „огрлице“ и симптом „прљавих лактова“, таложење пигмента у постоперативним шавовима.

Лабилни ток адреналне инсуфицијенције је типичан за већину пацијената са Нелсоновим синдромом. Велике дозе глуко- и минералокортикоида су потребне за компензацију метаболичких процеса. Период опоравка од разних интеркурентних болести је дужи и тежи него код пацијената након уклањања надбубрежних жлезда без Нелсоновог синдрома. Присуство тешкоћа у компензацији адреналне инсуфицијенције, повећана потреба за минералокортикоидним хормонима су такође знаци развоја Нелсоновог синдрома код пацијената након адреналектомије због Иценко-Кушингове болести.

Дијагностика Нелсонов синдром

Важан критеријум у дијагнози Нелсоновог синдрома је одређивање садржаја АЦТХ у плазми. Повећање његовог нивоа ујутру и ноћу за више од 200 пг/мл карактеристично је за развој кортикотропинома.

Дијагноза тумора хипофизе код Нелсоновог синдрома је тешка. Кортикотропиноми су често микроаденоми и дуго времена, смештени унутар турског седла, не ремете његову структуру. Код малих аденома хипофизе код Нелсоновог синдрома, турско седло је на горњој граници норме по величини или се благо повећава. У овим случајевима, њено детаљно проучавање на латералним краниограмима и рендгенским снимцима са директним увећањем, као и томографски преглед, омогућавају нам да препознамо ране симптоме развоја тумора хипофизе. Дијагноза развијеног и великог аденома хипофизе није тешка. Развијени аденом хипофизе обично карактерише повећање величине турског седла, исправљање, истањивање или уништавање зидова. Уништавање клинастих наставка, продубљивање дна седла указују на растући тумор хипофизе. Код великог тумора примећује се проширење улаза у турско седло, скраћивање клинастих наставка, односно јављају се симптоми карактеристични за супра-, анте-, ретро- и интраселарну локацију тумора. Коришћењем додатних метода истраживања (томографија са пнеумоенцефалографијом, флебографија кавернозног синуса и компјутеризована томографија ) могуће је добити тачније податке о стању турског седла и локацији тумора хипофизе изван њега.

У дијагнози Нелсоновог синдрома, офталмолошки, неурофизиолошки и неуролошки прегледи пацијената су од великог значаја. Промене на фундусу, поремећаји бочног вида, смањена оштрина вида до потпуног губитка, птоза горњег капка карактеристичне су за пацијенте са Нелсоновим синдромом. Степен оштећења вида је важан фактор за избор адекватне терапије. Електроенцефалографске студије могу у неким случајевима помоћи у раној дијагнози Нелсоновог синдрома.

[ 12 ], [ 13 ]

Диференцијална дијагноза

Код Нелсоновог синдрома, дијагноза треба да се постави са Иценко-Кушинговим синдромом изазваним ектопичним тумором који лучи АЦТХ. Ови тумори, и неендокрини и ендокрини, производе АЦТХ, што доводи до хиперплазије надбубрежне коре и развоја Иценко-Кушинговог синдрома. Често су ектопични тумори мале величине, а њихова локација је тешка за дијагнозу. Иценко-Кушингов синдром са ектопичним тумором прати хиперпигментација коже и јавља се са тешким клиничким манифестацијама хиперкортицизма. Стање пацијената се побољшава након уклањања надбубрежних жлезда. Али раст ектопичног тумора у било ком органу напредује, садржај АЦТХ се повећава, а хиперпигментација се повећава.

Диференцијална дијагноза између Нелсоновог синдрома и ектопичног тумора након билатералне адреналектомије је посебно тешка ако нема довољно доказа о тумору хипофизе. У тим случајевима, треба спровести темељан клинички и компјутеризовани преглед како би се пронашла локација ектопичног тумора. Најчешће се ови тумори налазе у бронхијама, медијастинуму (тимоми, хемодектоми), панкреасу и штитној жлезди.

Садржај АЦТХ у плазми код ектопичних тумора који настају код Иценко-Кушинговог синдрома је повећан до истих граница као код Нелсоновог синдрома.

Третман Нелсонов синдром

Лечење Нелсоновог синдрома има за циљ компензацију хроничне адреналне инсуфицијенције и утицај на хипоталамусно-хипофизни систем. За лечење синдрома користе се различите методе, сузбијајући секрецију АЦТХ и спречавајући раст и развој кортикотропинома. Користе се лекови, зрачење хипофизе и хируршко уклањање тумора.

Од лекова који се користе у лечењу лекова, супресивни ефекат на секрецију АЦТХ имају блокатор серотонина ципрогентадин, стимуланс лучења допамина бромокриптин и конвулекс (натријум валпроат), који сузбија производњу АЦТХ повећањем синтезе гама-аминобутерне киселине (ГАБА) у хипоталамусу.

Међу методама радиотерапије, тренутно се користе различите врсте даљинског зрачења и интерстицијалне. Прве укључују зрачење гама зрацима и протонским снопом. Интерстицијална метода постиже делимично уништење хипофизе, за шта се користе различити радиоактивни извори, ⁹⁰ It или ¹⁹⁸ Au, који се уносе директно у ткиво хипофизе.

Терапија лековима и радиотерапија се користе у лечењу пацијената са туморима хипофизе који се не протежу ван турског седла и не користе се код опсежнијих тумора. Поред тога, индикације за терапију лековима и радиотерапију су рецидиви или делимични терапијски ефекат хируршког лечења. Зрачење протонским снопом резултирало је смањењем пигментације и смањењем секреције АЦТХ. Увођење ⁹⁰ It или ¹⁹⁸ Au у шупљину турског седла дало је позитивне резултате код свих пацијената у контролној групи, коју је чинило 8 особа.

У клиници Института за еволуциону и хемотерапеутску генетику Руске академије медицинских наука, 29 пацијената са Нелсоновим синдромом је озрачено гама зрацима у дози од 45-50 Gy. Након 4-8 месеци, код 23 од њих је дошло до смањења хиперпигментације коже, а мелазма је потпуно нестала код 3 пацијента. Важан одраз позитивног ефекта зрачења било је елиминисање тешке лабилне адреналне инсуфицијенције, карактеристичне за нелечени Нелсонов синдром. Код преостала три пацијента, без ефекта од лечења, примећен је даљи прогресиван раст тумора хипофизе.

Хируршка метода уклањања кортикотропина користи се и за микроаденоме и за велике туморе. У последње време, метод микрохируршке интервенције са транссфеноидалним приступом је постао широко распрострањен. Ова метода се користи за туморе који расту надоле. За велике, инвазивне, узлазно растуће туморе хипофизе код пацијената са Нелсоновим синдромом користи се трансфронтални приступ. Резултати хируршког лечења малих тумора су бољи него за аденоме са раширеним растом. Упркос чињеници да микрохируршка техника обезбеђује потпуно уклањање патолошког ткива у већини случајева, након употребе хируршке методе долази до рецидива болести.

Често, приликом лечења Нелсоновог синдрома, неопходно је прибећи комбинованој терапији. У одсуству ремисије болести након радиотерапије, прописују се ципрохептадин, парлодел, конвулекс. Ако је немогуће потпуно уклонити тумор хируршки, користи се зрачење хипофизе или лекови који сузбијају секрецију АЦТХ.

Превенција

Већина аутора признаје да је лакше спречити развој синдрома и великих тумора него лечити Нелсонов синдром са раширеним процесима изван турског седла. Претходна радиотерапија хипофизе пацијената са Иценко-Кушинговом болешћу, према већини аутора, не спречава развој синдрома. У сврху превенције, без обзира на претходно зрачење хипофизе код Иценко-Кушингове болести након билатералне тоталне адреналектомије, неопходно је спровести годишњи рендгенски преглед турског седла, видних поља и садржаја АЦТХ у крвној плазми.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Прогноза

Прогноза болести зависи од динамике развоја аденома хипофизе и степена компензације надбубрежне инсуфицијенције. Са спорим развојем туморског процеса и компензацијом надбубрежне инсуфицијенције, стање пацијената може остати задовољавајуће дуго времена.

Скоро свима је ограничена радна способност. Неопходно је амбулантно посматрање код ендокринолога, неуролога и офталмолога.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]