Наследне и метаболичке нефропатије код деце: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Конгениталне малформације бубрега и уринарног тракта чине до 30% укупног броја конгениталних аномалија у популацији. Наследна нефропатија и бубрежна дисплазија су компликоване хроничном бубрежном инсуфицијенцијом већ у детињству и чине приближно 10% свих случајева терминалне хроничне инсуфицијенције код деце и младих одраслих. Практично је важно идентификовати „конгениталну компоненту“ у сваком конкретном случају. Постоје фундаментално различити приступи лечењу конгениталне и стечене нефропатије код деце; стечене болести бубрега које су се развиле на позадини конгениталних имају посебне карактеристике у току, у приступу лечењу, у прогнози; питања превенције конгениталне нефропатије често захтевају генетско саветовање.

Са становишта клиничких манифестација, све наследне и конгениталне нефропатије могу се поделити у 7 група:

1. Анатомске аномалије структуре генитоуринарног система: аномалије броја, положаја, облика бубрега, аномалије структуре бубрежне карлице и чашица; аномалије развоја уретера, бешике и уретре. Ова група обухвата аномалије крвних и лимфних бубрежних судова.
2. Аномалије у формирању бубрежног ткива са паренхимским недостатком, или бубрежном хипоплазијом - нормонефронском и олигонефронском.
3. Аномалије бубрежне диференцијације или дисплазија:
   • ацистични облици - једноставна тотална дисплазија, једноставна фокална дисплазија, сегментна бубрежна дисплазија;
   • цистична дисплазија - фокална цистична или мултилакунарна циста, тотална цистична дисплазија, мултицистични бубрег, медуларна цистична болест или Фанконијева нефронофтиза, кортикална бубрежна дисплазија;
   • тотална полицистична болест бубрега два типа - аутозомно доминантна полицистична болест, или тип одраслих, и аутозомно рецесивна полицистична болест, или полицистична болест инфантилног типа;
   • кортикална полицистична болест бубрега или гломерулоцистични бубрег;
   • микроцистични кортекс, укључујући конгениталну фамилијарну нефрозу и нефрозу финског типа.
4. Примарне и секундарне тубулопатије.

Примарне тубулопатије које се манифестују претежним оштећењем проксималних тубула су бубрежна тубуларна ацидоза типа 2, глицинурија, бубрежна мелитурија, Де Тони-Дебре-Фанконијев синдром, фосфатни дијабетес, цистинурија. Примарне тубулопатије са претежним оштећењем дисталних тубула и сабирних каналића су бубрежна тубуларна ацидоза типа 1, нефрогени дијабетес инсипидус, псеудохипералдостеронизам (Лидлов синдром) и псеудохипоалдостеронизам. Фанконијева нефронофтиза је варијанта тубулопатије која се јавља оштећењем целог тубуларног апарата.

Секундарне тубулопатије се развијају са наследном метаболичком патологијом. Ова велика група обухвата галактоземију, хепатоцеребралну дистрофију (Вилсон-Коноваловљева болест), фамилијарну хиперкалциурију, поремећаје метаболизма пурина, примарни хиперпаратиреоидизам, хипофосфатурију, гликогенозе, дијабетес мелитус, ксантинурију, Лоуов синдром, оксалурију, тирозинозу, Фабријеву болест, фруктоземију, целијакију, цистинозу.

5. Наследни нефритис: Алпортов синдром, фамилијарни хронични нефритис без глувоће, нефритис са полинеуропатијом, фамилијарна бенигна хематурија.
6. Нефро- и уропатије у структури хромозомских и моногенских синдрома.
7. Ембрионални тумор бубрега (Вилмсов тумор).

Уобичајене карактеристике конгениталних нефропатија:

1. Патолошка акушерска историја и патолошка трудноћа са пробантним дететом. Чињеница је да се фенотипске манифестације патолошког гена (или гена) манифестују под утицајем спољашњих фактора; пенетрација патолошких гена се повећава под неповољним спољашњим утицајима.
2. Обично се открива у раном узрасту (до 6-7 година).
3. За већину врста конгениталних патологија постоји дуга компензована фаза, тако да су „случајна“ откривања типична.
4. Приликом детаљнијег прегледа у компензованој фази, често се открива рано смањење парцијалних тубуларних функција нефрона.
5. Типични знаци нестабилности ћелијских мембрана: повећане концентрације етаноламина, фосфатидилетаноламина и 2-аминоетилфосфоната у крви, повећане фосфолипазе у урину, кристалурија. Значајна учесталост ових поремећаја очигледно се може сматрати манифестацијом дисембриогенезе на субћелијском нивоу.

Индикације за преглед деце на наследне и метаболичке нефропатије су следеће.

1. Откривање бубрежне патологије код мале деце (до 3-4 године).
2. „Случајно“ откривање патологије у урину током рутинских прегледа.
3. Детекција бубрежне патологије у породици где постоје пацијенти са бубрежном патологијом, са раним облицима хипертензије, са хроничним болестима органа за варење, са гојазношћу, са дефектима слуха и вида.
4. Присуство конгениталних аномалија других органа и система (скелет, срце, крвни судови). Најзначајнији знаци за дијагностиковање конгениталне природе нефропатије су присуство више од 5 такозваних „мањих“ стигми дисембриогенезе, склоност ка артеријској хипотензији и оксалат-калцијум кристалурији. У присуству два од три наведена, вероватноћа да је нефропатија конгенитална или се стечена болест уринарног система развија на позадини конгениталног или наследног дефекта је 75%.

Велика већина наведених варијанти конгениталне нефропатије је ретка, и постоје појединачни или десетине описа поуздано документованих случајева. Детаљан опис појединачних врста наследне нефропатије може се наћи у специјализованој литератури.

Један од клинички значајних типова тубулопатија је група транспортних дефеката у реапсорпцији бикарбоната, излучивању водоничних јона или оба, дефинисаних као бубрежна тубуларна ацидоза (РТА).Преваленција таквих дефеката је непозната, али је очигледно много већа од њиховог откривања. Клиничке варијанте поремећаја киселорегулишуће бубрежне функције код деце су, у већини случајева, урођени дефект (наследни или спорадични случајеви). Ренална тубуларна ацидоза код деце у првим месецима живота може бити манифестација функционалне незрелости бубрега. Деформације костију које настају услед компензаторног испирања калцијума из коштаног ткива као одговор на хроничну метаболичку ацидозу обично се сматрају манифестацијама рахитиса изазваног недостатком витамина Д и не препознају се. Обично, у узрасту од 12-14 месеци, долази до сазревања ензимских система одговорних за киселорегулишућу функцију бубрега и инфантилни облик реналне тубулне ацидозе спонтано се излечи. Код бројних болести и тровања могу се развити секундарни облици реналне тубулне ацидозе. Ренална тубуларна ацидоза је хиперхлоремична метаболичка ацидоза са нормалним вредностима реналне тубулне ацидозе (дефицит плазма ањона). Формула за реналну тубулну ацидозу заснива се на идеји електронеутралности плазме. Изведен је из поједностављеног Гембловог дијаграма и даје представу о концентрацији резидуалних, односно недетектабилних ањона у плазми. Они укључују сулфате, фосфате, лактат и ањоне органских киселина. Нормалне вредности бубрежне тубуларне ацидозе флуктуирају унутар 12,0±4,0 ммол/л. Бубрежна тубуларна ацидоза код деце се претпоставља када је метаболичка ацидоза праћена хиперхлоремијом и нормалним вредностима бубрежне тубуларне ацидозе. Метаболичка ацидоза са повишеним нивоима Бубрежна тубуларна ацидоза је повезана са прекомерним стварањем или недовољним излучивањем ањона, а не са тубуларним дефектом ацидификације. Ова варијанта се јавља код кетоацидозе на позадини дијабетес мелитуса, током гладовања, код уремије, интоксикације метанолом, толуеном, етилен гликолом, у развоју лактацидотичног стања услед хипоксије и шока.

На основу клиничких и патофизиолошких знакова, постоје 3 типа бубрежне тубуларне ацидозе:

• Тип I - дистални;
• Тип II - проксимални;
• Тип III је комбинација типова I и II или варијанта типа I и тренутно се не разликује као посебан облик;
• Тип IV - хиперкалемијски - је редак и јавља се готово искључиво код одраслих.

Најједноставнија приближна подела бубрежне тубуларне ацидозе на проксималне и дисталне варијанте може се извршити проценом излучивања амонијум јона. Проксимална варијанта је праћена нормалним или повећаним нивоом дневне екскреције NH4 _, дистална варијанта - његовим смањењем. Проксимална бубрежна тубуларна ацидоза(Тип II) - поремећена реапсорпција бикарбоната у проксималним тубулима и смањен бубрежни праг за излучивање бикарбоната. Изоловани облици примарне проксималне бубрежне тубуларне ацидозе су прилично ретки. Клинички описи типа проксималне бубрежне тубуларне ацидозе у литератури су веома разноврсни. Очигледно је да је бубрежна тубуларна ацидоза типа II у огромној већини комбинована са другим дефектима проксималних тубула. Најуочљивији симптом је успоравање раста. Пацијенти немају нефрокалциозу и уролитијазу; деформације сличне рахитису се ретко примећују. Могуће су мишићна слабост и патологија очију и екстраокуларних мишића.

Дистална бубрежна тубуларна ацидоза(Тип I) је најчешћи облик бубрежне тубуларне ацидозе. Дефект се састоји у кршењу дисталне ацидификације, у немогућности бубрега да снизи pH вредност урина испод 5,5 под оптерећењем амонијум хлоридом. Цитохемијски се разликују 4 варијанте поремећаја.

1. Класично, или секреторно, одсуство ензима H-АТПазе у интеркалираним ћелијама сабирних каналића А. Ензим је одговоран за секрецију протона.
2. Градијентно-дефицијентна варијанта се манифестује немогућношћу стварања градијента концентрације H₂ између луминалне мембране и интрацелуларне средине због повећане противструје већ излученог протона. Бубрег задржава способност да повећа парцијални притисак CO₂ _у урину при својој максималној алкализацији и да нормално закисели урин као одговор на оптерећење фурасемидом. Ова варијанта се понекад сматра секундарним дефектом услед интрацелуларне ацидозе епитела проксималних тубула, што узрокује почетно повећано излучивање амонијума, што доводи до оштећења дисталних структура и развоја градијентно-дефицијентне варијанте бубрежне тубуларне ацидозе. Стога се проксимална и дистална бубрежна тубуларна ацидоза могу сматрати раним и касним фазама једног процеса.
3. Варијанта зависна од пропорције манифестује се немогућношћу одржавања трансепителне потенцијалне разлике. Ова варијанта се манифестује перзистентном, али благом метаболичком ацидозом; након оптерећења бикарбонатом, парцијални градијент притиска CO2 између крви и урина _је веома мали.
4. Варијанта зависна од напона, код које се хиперкалемија јавља због оштећене секреције калијума. За дијагнозу ове варијанте код одраслих, користи се оптерећење амилоридом за инхибицију и буметамил за стимулацију секреције калијума и водоничних јона зависне од напона.

Најтипичнији клинички знаци бубрежне тубуларне ацидозе типа I су:значајно заостајање у расту; деформација скелета нагло напредује у препубертетском периоду; карактеристична је полиурија; хипокалемија са периодично повећаном слабошћу мишића; константна хиперкалциурија, нефрокалциноза и нефролитијаза доводе до развоја хроничне бубрежне инсуфицијенције. Морфолошки, код младих одраслих се утврђује хронични тубулоинтерстицијални нефритис са исходом у склерозу. Могућ је сензоринеурални губитак слуха. У свим случајевима бубрежне тубуларне ацидозе, програм прегледа обавезно укључује аудиограм. Сматра се да је код деце са бубрежном тубуларном ацидозом дисталног типа - скоро увек примарни дефект, генетски одређен. Могући су и породични и спорадични случајеви. Претпоставља се да се пренос дефекта одвија по аутозомно доминантном типу, али се развијена клиничка слика јавља само код хомозигота. Лечење бубрежне тубуларне ацидозе ограничено је на ублажавање хроничне ацидозе прописивањем цитратних смеша и алкалних напитака и опрезним прописивањем витамина Д у индивидуалној дози ради сузбијања секундарног хиперпаратиреоидизма.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]