Леукемија код деце

Дечја леукемија је општи назив за малигне туморе који настају из хематопоетских ћелија, а који чине приближно 1/3 свих онколошких обољења код деце. Онколошки морбидитет (леукемија, лимфоми и солидни тумори) у Украјини је око 15 случајева годишње на 10.000 деце и адолесцената, што је у апсолутним бројкама више од 15.000 деце са новодијагнозом болести годишње.

Учесталост леукемије у различитим регионима варира од 4 до 5 на 100.000 деце млађе од 15 година, са врхунцем у узрасту од 3,5-4 године. 75% пацијената су деца са акутном лимфобластном леукемијом (АЛЛ); 15-20% - са акутном нелимфобластном леукемијом (АНЛЛ); 1-3% - са хроничном мијелоидном леукемијом (ХМЛ); остали - са неидентификованим варијантама акутне леукемије (АЛ).

Акутна леукемија је хетерогена група туморских болести крвног система (хемобластоза), код којих долази до примарног оштећења коштане сржи од стране туморских ћелија хематопоетског порекла, са супресијом нормалне хематопоезе и инфилтрацијом различитих ткива и органа туморским ћелијама.

Први опис пацијента са леукемијом направио је француски лекар Алфред Велпо, који је 1827. године лечио 63-годишњег цвећара са тешком слабошћу, грозницом, хепатоспленомегалијом и камењем у уринарном тракту. Велпо је приметио сличност крви овог пацијента са течном овсеном кашом и предложио да је болест повезана са неким „белим крвним зрнцима“. Термин „леукемија“ (у преводу са грчког - „бела крв“) увео је у научну циркулацију 1856. године немачки патолог Рудолф Вирхов. Пошто Вирхов није могао да објасни узрок наглог повећања броја белих крвних зрнаца (леукоцита), он је једноставно навео слику коју је видео у периферној крви. Након што су двадесетих година 20. века добијени неки подаци о патогенези болести, совјетски научници (Елерман, Касирски) предложили су нове термине за описивање болести - „леукемија“ и „хемобластоза“, који су, по њиховом мишљењу, боље одговарали суштини болести, будући да се леукемија не јавља код свих пацијената, а сама болест се повезује не са крвљу, већ са коштаном сржи. У другим европским језицима, традиционални, вирховски термин „леукемија“ је и даље сачуван.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Епидемиологија леукемије код деце

Учесталост акутне леукемије у детињству је 2-5 случајева на 100.000 деце годишње. Акутна лимфобластна леукемија (АЛЛ) се јавља у 75-85% случајева леукемије код деце, што је чини најчешћом онколошком болешћу у детињству. АЛЛ се најчешће јавља код деце узраста од 2 до 5 година. Дечаци су нешто склонији обољевању него девојчице (1,3:1).

Акутна нелимфобластна леукемија (АНЛЛ) се јавља са учесталошћу од 0,6-0,8 случајева на 100.000 деце и чини 18-20% свих леукемија код деце. Код одраслих, АНЛЛ је најчешћи облик леукемије, са 70% случајева. Просечна старост оболелих је 60 година. Код деце, АНЛЛ је чешћа у првим годинама живота, чешће код дечака.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Узроци леукемије код деце

Познато је да је акутна леукемија „клонска“ болест. Мутација која се јавља у хематопоетској ћелији доводи до неуспеха њене диференцијације у фази најнезрелијих облика (тзв. бласти) са њиховом накнадном пролиферацијом. У овом случају се формира малигни тумор, који замењује коштану срж и спречава нормалну хематопоезу. Туморске ћелије (бласти) напуштају коштану срж у крв и шире се по телу њеним током, узрокујући леукемијску инфилтрацију различитих ткива и органа. Продор бласта кроз крвно-мождану баријеру са накнадном инфилтрацијом мембрана и мождане материје бластним ћелијама назива се неуролеукемија.

Све туморске ћелије имају заједничке биохемијске, морфолошке, имунолошке карактеристике, што доказује њихово заједничко порекло из једне мутиране ћелије. Главно питање је који су узроци ове соматске мутације, као и немогућност одбрамбених система организма да се одупру туморском процесу.

У огромној већини случајева, немогуће је пронаћи било који етиолошки фактор болести код одређеног пацијента. Само неколико фактора ризика може се поуздано разматрати. Познато је да је инциденца АЛЛ код деце нагло порасла у Јапану након бомбардовања Хирошиме и Нагасакија. Међутим, тренутно нема доказа о утицају ниских доза зрачења (на пример, рендгенских зрака) на развој акутне леукемије. Употреба радиотерапије, хемотерапије, посебно лекова као што су етопозид, тенипозид, циклофосфамид (циклофосфамид), прокарбазин хидрохлорид (прокарбазин) за лечење било које онколошке болести доводи до развоја акутне леукемије (обично АЛЛ) код неких пацијената након 2-9 година, која има посебна својства. Ова чињеница је омогућила да се секундарна АЛЛ издвоји као посебна варијанта акутне леукемије према савременој класификацији.

Б-ћелијска АЛЛ је повезана са инфекцијом изазваном Епштајн-Баровим вирусом. Улога других вируса, посебно ретровируса који изазивају леукемију код лабораторијских животиња, а такође су одговорни за развој Т-леукемије код одраслих, у настанку акутне леукемије код деце није доказана.

Акутна леукемија се знатно чешће јавља код људи који пате од одређених генетских болести. То су, пре свега, болести поправке ДНК, као што су Фанконијева анемија, Блумов синдром, Најмегенов синдром и друге. Код примарних имунодефицијенција (атаксија-телангиектазија Луј-Баров синдром, X-везана агамаглобулинемија, тешка комбинована имунодефицијенција итд.), антитуморски имунитет пре свега страда, што доводи до развоја малигних неоплазми. Акутна леукемија се такође чешће јавља од просека у популацији код деце са другим генетским болестима, као што је Даунов синдром.

Шта узрокује леукемију код детета?

Симптоми леукемије код детета

Клинички симптоми акутне леукемије код деце су веома варијабилни и састоје се од симптома који настају као резултат замене коштане сржи тумором (и резултирајућег престанка нормалне хематопоезе), као и симптома инфилтрације органа и ткива бластима (туморским ћелијама). Приликом процене клиничког статуса пацијента разликују се следећи синдроми.

Анемични синдром: општа слабост, брзи замор, бледа кожа, систолни шум у врху срца, као последица анемије повезане са недовољним стварањем црвених крвних зрнаца у коштаној сржи. То доводи до развоја хемијске хипоксије.

Хеморагични синдром, који се јавља према микроциркулаторном (петехијално-тачкастом) типу крварења. Његове манифестације варирају по тежини: од малих петехија и екхимоза на кожи и слузокожи до великих поткожних хеморагија, јаких крварења из слузокожа (носних, гастроинтестиналних, бубрежних, материчних). Главне карактеристике хеморагија су асиметрија лезије, повезаност са штетним агенсом местом и временом настанка. Узрок крварења код леукемије је тромбоцитопенија повезана са нестанком или супресијом мегакариоцита и недовољном производњом тромбоцита у коштаној сржи, коју потпуно замењују туморске ћелије.

Хиперпластични синдром: увећање јетре и слезине (хепатоспленомегалија), лимфних чворова (лимфаденопатија), појава леукемијских инфилтрата на кожи (леукемиди), у различитим ткивима и органима (хлороми или - модернији термин - мијелоидни саркоми). Бол у костима је чест симптом повезан са бластном инфилтрацијом коштане сржи, остеопорозом и истезањем периоста. Увећани лимфни чворови су обично безболни, густи, „хладни“, нису срасли са околним ткивима. Приликом палпације јетре и слезине одређује се каменита ивица, може се јавити бол због истезања капсуле органа.

Честе заразне болести настају због поремећаја у производњи леукоцита од стране коштане сржи. У овом случају, дете оболева од тешких бактеријских, гљивичних и вирусних инфекција без икаквог очигледног узрока за своје вољене. Типично је присуство неколико заразних жаришта у неповезаним областима (на пример, упала плућа и панарицијум, отитис и фурункулоза).

Интоксикација тумором: немотивисано повећање телесне температуре без видљивих жаришта инфекције, губитак апетита, губитак тежине, астенија централног нервног система.

Неуролошки симптоми леукемије код деце могу указивати на ширење леукемијског процеса на централни нервни систем (неуролеукемија). Клиничка слика зависи од локализације процеса; лезија често може бити потпуно асимптоматска. Најкарактеристичнији клинички знаци су главобоља, вртоглавица, повећан апетит са повећањем телесне тежине. Могу се јавити болови у мишићима екстремитета, грчеви, повраћање, укоченост потиљачних мишића, Кернингови и Брудзинскијеви симптоми, фокални симптоми.

Уз описане знаке, карактеристичне за све врсте акутне леукемије уопште, њене различите варијанте такође имају своје клиничке карактеристике, које, међутим, не противрече општим знацима болести.

Генерализована лимфаденопатија је типичнија за различите варијанте АЛЛ, као и за М4 и М5 варијанте АМЛ. Код Т-линеарне АЛЛ чешће се јавља оштећење лимфоидних органа медијастинума (тимус и лимфни чворови), чија је компликација опструкција респираторног тракта, синдром компресије горње шупље вене (оток горње половине тела). Зрела Б-линеарна АЛЛ карактерише се брзим растом туморске масе, а хиперпластични синдром се чешће манифестује повећањем лимфоидног ткива у пределу главе и врата.

Код М2 варијанте АПЛ, хлороми се јављају чешће него код других врста леукемије. Код М4 и М5 варијанти АПЛ, чешће се примећује гингивална хиперплазија. Код акутне промијелоцитне леукемије (леукемија т(15; 17) или М3 према FAB), јавља се тешки хеморагични синдром, повезан првенствено са коагулопатијом и стога праћен крварењем типа хематома. Манифестације дисеминованог интраваскуларног коагулационог синдрома такође могу почети манифестацијом болести код М4 варијанте АПЛ. Варијанту М4 карактерише чешће присуство почетног оштећења централног нервног система - неуролеукемије. Артралгија, серозитис и хемолитичка анемија су карактеристични за еритробластну леукемију у клиничкој слици. Мегакариобластну варијанту ОНЛЛ карактерише мијелофиброза и остеосклероза, што знатно компликује биопсију пункције коштане сржи и чини проблематичним тумачење морфолошког прегледа пункције.

Симптоми леукемије код деце

Класификација леукемије

Још 1889. године, Ебштајн је предложио полиморфизам леукемије и предложио њену поделу на акутну и хроничну, а Негели 1900. године на лимфоидну и мијелоидну. Са продубљивањем знања о природи болести, појавом нових метода испитивања пацијената и поређењем резултата лечења, која су раније изгледала као сличне варијанте истог облика леукемије, постаје све јасније колико се велика и хетерогена група болести крије под називом „леукемија“.

Француско-америчко-британска класификација (FAB), предложена 1976. године, и даље је општеприхваћена у свету. Она предвиђа поделу акутних леукемија према морфолошким карактеристикама туморских ћелија. Разликују се акутна лимфобластна леукемија и акутна нелимфобластна леукемија.

Акутна лимфобластна леукемија (АЛЛ).

• Л1 - АЛЛ са малом морфологијом лимфобласта.
• Л2 - АЛЛ са великом полиморфном лимфобластном морфологијом.
• Л3 - АЛЛ са морфологијом великих полиморфних лимфобласта са вакуолама.

Акутна нелимфобластна леукемија (АНЛЛ).

• М0 - недиференцирана леукемија.
• Мл - мијелобластна леукемија без сазревања.
• М2 - мијелобластна леукемија са сазревањем.
• М3 - промијелоцитна леукемија.
• М4 - мијеломоноцитна леукемија и мијеломоноцитна леукемија са еозинофилијом (М4ео).
• М5 - монобластна леукемија (М5а) и моноцитна леукемија (М5б).
• МБ - еритромијелоза.
• М7 - мегакариобластна леукемија.

Нажалост, испоставило се да нам морфолошке карактеристике туморских ћелија не пружају потпуне информације о сортама, очекиваној прогнози и не дозвољавају нам увек да се снађемо у избору тактике лечења за одређеног пацијента. Стога је Светска здравствена организација (СЗО) 2001. године предложила нову класификацију акутне леукемије, која је требало да помири клиничаре и морфологе. Акутна нелимфобластна леукемија (АНЛЛ).

ОНЛЛ са карактеристичним генетским абнормалностима:

• ОНЛЛ са транслокацијом хромозома 8 на хромозом 21, што резултира формирањем гена AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL са инверзијом или транслокацијом хромозома 16 (inv 16(p 13q22) или t(16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ОНЛЛ са транслокацијом хромозома 15 на хромозом 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ОНЛЛ са различитим аномалијама хромозома 11 (11 r23).
• ОНЛЛ са мултилинијском дисплазијом:
• ОНЛЛ на позадини прелеукемијске болести (мијелодиспластични синдром или мијелопролиферативна болест);
• ОНЛЛ без доказане прелеукемијске болести, али са дисплазијом најмање 50% ћелија, показујући знаке неколико линија мијелоидне диференцијације.
• ANLL повезан са терапијом је секундарни ANLL. Овај тип се развија код пацијената који су претходно примали хемотерапију за неку другу онколошку болест.
• ОНЛЛ, који није укључен у претходне три групе, класификује се према морфолошким критеријумима РАВ класификације, где се разликује 8 подтипова. У овој групи се разликују варијанте које се јављају одвојено (изузетно ретко) у детињству:
  • акутна базофилна леукемија;
  • акутна панмијелоза са мијелофиброзом;
  • мијелоидни сарком.

Посебно се разликује акутна бифенотипска леукемија, код које туморске ћелије носе морфолошке, цитохемијске, имунолошке знаке мијелоидних и лимфоидних диференцијационих линија или истовремено Б- и Т-линеарне знаке. У ову групу акутних леукемија спадају и такозване билинеарне варијанте, када се тумор састоји од неколико независних клонова бластних ћелија.

Акутна лимфобластна леукемија (АЛЛ) је подељена на варијанте према имунолошким карактеристикама лимфобласта који реагују на неуспех у различитим фазама диференцијације у Т- или Б-лимфоците.

Т-линеарне опције:

• про-Т;
• пре-Т;
• зрео Т.

Б-линеарне опције:

• про-Б;
• пре-пре-Б (или општи);
• пре-Б;

F је варијанта зрелих Б-ћелија која има морфологију б3-ћелија према FAB.

Поред тога, разликује се АЛЛ са карактеристичним генетским абнормалностима.

• ALL са Филаделфија хромозомом t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• ALL са транслокацијом t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• СВЕ са транслокацијом t(12;21) TEL/AM L.

Класификација СЗО омогућава прецизнију идентификацију различитих терапијских група и одређивање прогнозе болести. Варијанте ОНЛЛ са t(8;21), t(15;17), inv 16 и приближно одговарајуће морфолошке варијанте према FAB (M2, M3, M4eo) карактеришу се релативно повољном прогнозом током полихемотерапије. Истовремено, варијанте ОНЛЛ са llq23 MLL, секундарни ОНЛЛ, ОНЛЛ са мултилинеарном дисплазијом карактеришу се изузетно лошом прогнозом, упркос хемотерапији спроведеној по савременим протоколима.

Код ALL, најмање повољна прогноза се примећује у случајевима ALL са Филаделфија хромозомом и инфантилне ALL t(4;11), која се јавља у првој години живота. Истовремено, ALL t(12;21) и хипердиплоидне варијанте, код којих је повећан број хромозома у туморским ћелијама, релативно добро реагују на лечење.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Како препознати леукемију код деце?

Дијагноза се заснива на карактеристичној клиничкој слици, анамнестичким подацима и лабораторијским тестовима. Уколико се сумња на акутну леукемију, потребно је урадити комплетну крвну слику са обавезним израчунавањем броја леукоцита. Главне карактеристике комплетне крвне слике за акутну леукемију биће и знаци који указују на депресију нормалне хематопоезе - анемија, тромбоцитопенија, агранулоцитоза (смањен ниво хемоглобина, еритроцита, тромбоцита и неутрофила). Приликом израчунавања броја леукомата, карактеристичан је леукемијски гапинг - појава раних гранулоцитних прекурсора (бласти, мијелобласти, промијелоцити), који нормално нису присутни у периферној крви, и зрелих сегментираних неутрофила у одсуству касних прекурсора, који могу бити присутни у леукемоидној реакцији (тракасти неутрофили, метамијелоцити). Појава бластних ћелија у леукоцитарној формули у присуству анемије, тромбоцитопеније и агранулоцитозе чини дијагнозу акутне леукемије очигледном већ током општег теста крви, међутим, да би се потврдила дијагноза и одредио тип акутне леукемије, неопходна је биопсија коштане сржи.

Преглед коштане сржи се обично врши пункцијском биопсијом предњег или задњег горњег илијачног врату. Понекад се врши пункција горње трећине грудне кости (стернална пункција), а код деце у првим недељама живота - пункција калканеуса или тибијалног тубероза. Тако се добија течна црвена коштана срж, која се подвргава морфолошком, цитохемијском, имунолошком и генетском тестирању ради утврђивања типа акутне леукемије. Приликом извођења биопсије увек треба користити принцип референтног тестирања (спровођење сличних анализа у различитим, независним лабораторијама).

Морфолошки (цитолошки) преглед коштане сржи је бројање хематопоетских ћелија (мијелокариоцита) стандардним бојењем. Мијелограм је резултат овог бројања, он приказује проценат популација ћелија коштане сржи. Критеријум за дијагнозу акутне леукемије је више од 30% леукемијских (бластних) ћелија (критеријум СЗО - више од 20%). Морфолошким прегледом се такође одређују структурне карактеристике бластних ћелија, што, заједно са њиховим цитохемијским карактеристикама, чини основу RAB класификације леукемије.

Цитохемијски преглед се заснива на детекцији различитих линија диференцијације бластних ћелија проценом присуства различитих биохемијских маркера (углавном ензима) у њима. Висока активност мијелопероксидазе (МПО) је специфична за мијелоидну, гранулоцитну линију диференцијације. Лимфобласти и мегакариобласти су увек МП О-негативни. Монобласти могу бити или МПО-позитивни или негативни. Реакција на липиде са суданском црном бојом је мање специфична, обично је позитивна у истим ћелијама као и МПО. У ретким случајевима, примећују се судан-позитивни лимфобласти. Дакле, МПО- и судан-позитивне варијанте леукемије укључују М1, М2, М3 и М4 варијанте према FAB. Маркер моноцитне и мегакариоцитне серије диференцијације је неспецифична естераза (алфа-нафтил естераза) инхибирана натријум флуоридом, тј. варијанте М4, М5 и М7 према FAB могу се сматрати NE-NaP-позитивним. Бојење гликогеном (PAS реакција) се користи за диференцијалну дијагностику између ALL и ALL. Код лимфобласта, PAS реакција се јавља као грануле, док се код ћелија мијелоидног порекла примећује дифузно бојење цитоплазме. Постоје и други цитохемијски тестови, али ова метода не дозвољава одређивање свих врста акутне леукемије, које разликује класификација СЗО. Њена главна област примене је мијелоидна леукемија. У сваком конкретном случају, дијагноза различитих врста акутне леукемије може се поставити само на основу свих метода истраживања (морфолошких, цитохемијских, имунолошких, генетских).

Имунолошко тестирање је од великог значаја, пре свега, за одређивање ALL варијанти, као и за диференцијалну дијагнозу са AML варијантама. Метода се заснива на одређивању мембранских и цитоплазматских маркера леукемијских ћелија различитих линија диференцијације и фаза зрелости коришћењем обележених моноклонских антитела. Скуп маркера туморских ћелија одређених овом методом назива се имунофенотип. Последњих година, метода проточне цитометрије је постала најшире коришћена за процену резултата имунофенотипизације, омогућавајући аутоматско бројање броја обележених ћелијских елемената и, самим тим, доношење коначног закључка на дан пункције коштане сржи. Међународни систем кластера диференцијације (CD) леукоцитних антигена користи се за процену имунофенотипа бластних ћелија. За дијагнозу ALL важно је одредити такозване ране маркере присутне на недиференцираним лимфобластима (CD34, CD10), и антигене B-ћелијских (CD19, CD20, CD22) и T-ћелијских (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) диференцијационих линија. На основу имунофенотипа, коначна дијагноза ALL варијанте може се поставити у складу са савременом класификацијом. У случају ANLL, потребно је одредити антигене матичних ћелија крви (CD34), мијелобласта и монобласта (CD 13, CD33), мегакариобласта (CD61), еритробласта (гликофорин А) и друге маркере присутне на ћелијама различитих линија диференцијације у различитим фазама зрелости.

Генетско тестирање обично подразумева тражење најкарактеристичнијих и најчешће јављајућих генетских абнормалности потребних за успостављање тачне дијагнозе према класификацији СЗО. У ту сврху се користи молекуларно генетско тестирање, које се заснива на принципу полимеразне ланчане реакције (ПЦР). Траже се специфичне мутације (химерни гени). ПЦР омогућава не само дијагностиковање различитих врста леукемије, већ и процену резултата лечења, такозване минималне резидуалне болести (МРБ), у ситуацији када у коштаној сржи остаје популација бластних ћелија које се не разликују током морфолошког тестирања. У неким случајевима се користи стандардно цитогенетско тестирање (кариотипизација), које омогућава процену целог скупа хромозома. Неопходно је за дијагностиковање промена у броју хромозома, као и за тражење ретких аберација. Поред тога, користи се метода флуоресцентне ин ситу хибридизације (FISH), која омогућава детекцију химерних гена са високом тачношћу помоћу ДНК сонди, користећи, на пример, готове цитолошке препарате коштане сржи.

Да би се открило оштећење централног нервног система (неуролеукемија), потребно је испитати цереброспиналну течност; за то се врши лумбална пункција. Одређује се ниво протеина и глукозе и врши се цитолошки преглед седимента (цитоза). Детекција 5 или више бластних ћелија по микролитру је дијагностичка. У присуству карактеристичних неуролошких симптома и одсуству дијагностичког броја туморских ћелија у цереброспиналној течности, врши се компјутерско или магнетна резонанца главе ради дијагнозе неуролеукемије.

За дијагнозу неуролеукемије неопходно је потражити помоћ специјалистичких консултаната (неуролога и офталмолога). У том смислу, преглед фундуса је од фундаменталног значаја. Карактеристично је да разлике у боји артерија и вена нестају. Вене су проширене, вијугаве, пунокрвне, спор проток крви у њима подсећа на сипање песка у пешчаном сату. Зидови вена у периферним одељцима су прекривени беличастом „рукавом“, што представља паравазалне акумулације бласта. Понекад се налазе беличасте чвориће окружене црвенкастом ивицом. Често се примећује замућење мрежњаче, проширење граница диска очног нерва. Понекад се могу видети хеморагије и настало одвајање мрежњаче.

Ултразвучни преглед (УЗ) трбушне дупље и ретроперитонеалног простора се врши код свих пацијената са сумњом на акутну леукемију. Омогућава идентификацију фокалних леукемијских лезија паренхиматозних органа, увећаних лимфних чворова и формирања хлорома у висцералном ткиву. Ултразвук тестиса код дечака је од великог значаја за дијагностиковање њихових лезија, јер оне често могу постати извор рецидива у будућности.

Рендгенски снимак грудног коша се користи за дијагностиковање оштећења плућа и лимфоидних органа медијастинума.

Акутна леукемија код деце је тешка системска болест која на овај или онај начин погађа све органе и системе тела. Стога, да би се дијагностиковале ове лезије, сви пацијенти се подвргавају биохемијској анализи крви са обавезним одређивањем резидуалног азота (моћна киселина, уреа, креатинин), активности ензима јетре и панкреаса (АЛТ, АСТ, г-ГТП, алкална фосфатаза, ЛДХ, амилаза), концентрације укупних протеина, директног и индиректног билирубина, електролита, индикатора акутног фазног одговора (Ц-реактивни протеин, серомукоид). Од примарног значаја је одређивање индикатора ћелијског распада (концентрација калијума, мокраћна киселина, активност ЛДХ), који могу указивати на присуство тако озбиљне компликације као што је синдром акутне лизе тумора, који захтева хитно лечење.

Да би се утврдили тешки системски поремећаји, процењује се и стање срчаног мишића (електрокардиографија, ехокардиографија), система хемостазе (коагулограм) и уринарног система (општа анализа урина). Спроводе се студије нивоа серумских имуноглобулина, серолошки тестови за низ инфекција повезаних са трансфузијом (ХИВ, сифилис, хепатитис, СМУ), као и опортунистичке инфекције (микоплазма, хламидија, херпес вируси, варичела, Епштајн-Барова болест).

Диференцијална дијагностика

Диференцијална дијагностика се спроводи, пре свега, са такозваним леукемоидним реакцијама, код којих се јављају промене у општој анализи крви (откривају се ћелије прекурсори, атипични леукоцити, анемија), а може бити присутна и хепатоспленомегалија, лимфаденопатија. Ове промене су реактивне манифестације болести (најчешће инфективног процеса).

Инфективна мононуклеоза је болест коју изазива Епштајн-Баров вирус. Карактерише је грозница, хепатоспленомегалија, генерализована лимфаденопатија, атипични мононуклеарни ћелијама у општој анализи крви, анемија и тромбоцитопенија.

Генерализовани цитомегаловирус и друге инфекције изазване опортунистичким патогенима могу се јавити са сличним симптомима, што је посебно типично за малу децу. Код старије деце често се мора направити диференцијална дијагноза са туберкулозом.

Код тешких септичних процеса, у општој анализи крви могу се јавити анемија, тромбоцитопенија, леукоцитоза са појавом ћелија прекурсора, све до бласта.

Код бројних системских болести везивног ткива, првенствено системског еритематозног лупуса и паникулитиса, панцитопенија се може јавити у комбинацији са грозницом, хепатоспленомегалијом и хеморагичним осипом.

Друге системске болести крви су апластична анемија, хронична мијелоидна леукемија у фази бластне кризе итд. Панцитопенија може пратити тешку мегалобластичну анемију узроковану недостатком Б12 и фолата. Сличне манифестације хеморагичног синдрома и тромбоцитопеније јављају се и код идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре, понекад заједно са постхеморагичном анемијом и лимфаденопатијом (реактивног инфективног порекла). Панцитопенија може пратити ток апластичне кризе, а анемија и леукоцитоза са појавом раних прекурсора - ток хемолитичке кризе код различитих хемолитичких анемије.

Панцитопенија са детекцијом бластних ћелија у коштаној сржи може се јавити код метастаза солидних тумора.

Посебност реактивних промена у општој анализи крви је одсуство леукемијског јаза карактеристичног за акутну леукемију, ћелије прекурсори имају морфологију која се разликује од тумора. Детаљна анамнеза, именовање додатних, пре свега серолошких студија може бити добра помоћ у спровођењу диференцијалне дијагнозе. У свим сумњивим случајевима препоручује се спровођење пункцијске биопсије коштане сржи. Треба имати на уму да откривање заразне болести не искључује дијагнозу акутне леукемије, већ напротив, може бити један од симптома који омогућавају да се посумња на њу.

Дијагноза леукемије код детета

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Лечење леукемије код деце

Лечење акутне леукемије код деце треба спроводити само у специјализованој болници, где постоје неопходни технички капацитети: лабораторијски простор, јединица интензивне неге или одељење, опрема за трансфузију крви, обучено и квалификовано особље.

Основа лечења акутне леукемије код деце је полихемотерапија, која је, као и у случајевима лечења других онколошких болести, прописана протоколом лечења. Протокол је скуп правила који одражава време, дозе, начин и услове примене одређеног хемотерапијског лека, дефинише листу обавезних студија како за примарну дијагностику, тако и за процену ефикасности терапије, праћење такозване минималне резидуалне болести. Протокол такође дефинише време и услове диспанзерског посматрања. У зависности од учесталости појаве одређеног облика онколошке болести у популацији, постоје међународни и национални протоколи који обједињују читаве мреже хематолошких клиника. Једна од ових клиника преузима одговорност за истраживачки центар за одређени нозолошки облик онколошке болести и бави се прикупљањем, научном и статистичком обрадом информација о лечењу сваког конкретног пацијента, пружа саветодавну помоћ, референтну ревизију дијагностичких тестова, развија ажурирање протокола на основу стеченог емпиријског искуства и савремених фундаменталних достигнућа. Још једна важна функција истраживачког центра је рандомизација пацијената. Пацијенти са сличном дијагнозом и клиничким статусом добијају различите третмане у различитим фазама терапије. Резултати лечења резултујућих група се упоређују и добијени подаци се користе за побољшање протокола.

Савремени приступ обухвата специфичан третман различитих варијанти акутне леукемије код деце, делећи их по бројним знацима у различите терапијске групе у складу са факторима ризика. Различите клинике користе различите протоколе за лечење различитих облика акутне леукемије. Комбинације хемотерапијских лекова, дозе и начини њихове примене се разликују. У различитим фазама терапије АЛЛ обично се користе глукокортикоиди (преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон), алкалоиди (винкристин), антрациклини (даунорубицин), ензими (бета-аспарагиназа), антиметаболити (метотрексат, меркаптопурин, тиогуанин, цитарабин), алкилујући агенси (циклофосфамид, ифосфамид) итд. За лечење АМЛ углавном се користе антрациклини (даунорубицин, идарубицин, митоксантрон), антиметаболити (цитарабин, пуринетол), алкалоиди (етопозид) итд.

Класични принципи полихемотерапије за акутну леукемију код деце су спровођење корак-по-корак терапије: индукција ремисије, консолидација, терапија одржавања, превенција или лечење компликација (на пример, неуролеукемија).

Главни циљ индукције је постизање клиничке и хематолошке ремисије - нестанак клиничких симптома болести и бластних ћелија из коштане сржи (мање од 5% у мијелограму).

Следећа фаза је консолидација, током које се обично користе друге комбинације хемотерапијских лекова, усмерене на сузбијање минималних манифестација болести (резидуална туморска маса у коштаној сржи, која се не може открити рутинским цитолошким прегледом и захтева употребу молекуларно-генетских метода). Нестанак минималне резидуалне болести карактерише молекуларну ремисију.

Терапија одржавања подразумева дуготрајну употребу хемотерапијских лекова у малим дозама који се користе за спречавање раних рецидива болести. Тренутно се терапија одржавања не користи за све врсте акутне леукемије.

Лечење неуролеукемије је тежак задатак, јер хемотерапијски лекови, када се примењују орално или парентерално, слабо продиру кроз крвно-мождану баријеру. Код пацијената без оштећења централног нервног система, неопходно је спроводити профилаксу неуролеукемије, која се састоји у редовној интратекалној примени хемотерапијских лекова током лумбалних пункција и профилактичком кранијалном зрачењу. Интратекална примена хемотерапијских лекова праћена зрачењем се такође користи за лечење неуролеукемије. Међутим, у овом случају се инсталира посебан Омаја резервоар, који омогућава да се хемотерапијски лекови примењују у централни нервни систем (директно у коморе мозга) са већом учесталошћу.

Последњих година посебна пажња је посвећена укључивању алтернативних лекова, као што су диференцијаторски агенси и моноклонска антитела, у протоколе лечења уз хемотерапију. За лечење акутне промијелоцитне леукемије [APML 1(15;17)], уз хемотерапију, користи се дериват витамина А, третиноин (ATRA). Он нема цитостатски ефекат, тј. не убија туморске ћелије, већ им омогућава да сазревају, диференцирају се и потом подвргну апоптози, као и све нетуморске ћелије у телу. Употреба третиноина у лечењу APML 1(15;17) омогућила је постизање невиђено високе стопе преживљавања код мијелоидне леукемије - 85% код ове групе пацијената.

Поред тога, моноклонска анти-CD20 антитела (ритуксимаб) се тренутно користе за лечење B-ALL зрелих ћелија, омогућавајући фиксирање туморских ћелија како би се појачао ефекат хемотерапијских лекова на њих. У фази клиничког испитивања развијају се и други агенси за диференцијацију - инхибитори тирозин киназе (иматиниб мезилат), инхибитори хистон ацетилазе (депакин), моноклонска антитела - анти-CD33 (гемтузумаб), анти-CD52 (алемтузумаб), интерлеукини и многи други.

Једно од главних подручја развоја терапијских протокола је развој метода за процену такозване минималне резидуалне болести (МРБ) - стања у којем остаје мала популација туморских ћелија, неоткривених светлосном микроскопијом. У овој ситуацији, присуство бласта може се утврдити само употребом молекуларних метода. Управо је на сузбијање МРБ усмерена сва терапија након завршетка прве фазе - индукције ремисије. Стандардизација метода процене МРБ омогућава нову идентификацију ризичних група пацијената већ у наредним фазама полихемотерапије и ефикаснију превенцију рецидива болести.

Алогенска трансплантација хематопоетских матичних ћелија (ХМСЦ) (коштана срж, матичне ћелије периферне крви, крв из пупчане врпце) користи се за лечење бројних варијанти акутне леукемије, углавном рецидива и примарних пацијената из група високог ризика. Индикације и карактеристике ХМСЦ методе такође се у сваком конкретном случају одређују протоколом лечења и зависе од варијанте акутне леукемије, групе ризика, доступности сродног донора и степена хистокомпатибилности трансплантата. Главни принцип деловања је мијелоаблација (радикално уклањање коштане сржи примаоца која садржи туморске ћелије), као и активација антитуморског имунитета на основу феномена „калемљење против леукемије“.

Како се леукемија лечи код деце?

Прогноза леукемије код деце

Акутна леукемија код деце, као и друге онколошке болести, без специфичног лечења доводи до смртног исхода у 100% случајева. Процењујући резултате савремене терапије, говоре о петогодишњој стопи преживљавања, која може бити општа (искључујући појаву рецидива) и без догађаја (узимајући у обзир случајеве развоја рецидива). Главни фактор који одређује ове индикаторе је биологија тумора, пре свега његова генетска варијанта, као и морфолошке, имунолошке варијанте, као што је горе поменуто. Одређену улогу игра и клинички статус пацијента у време дијагнозе. У овом случају, важна је количина леукоцитозе у периферној крви, присуство или одсуство неуролеукемије и старост пацијента. За општу групу пацијената са АЛЛ, преживљавање без догађаја је 70%, за пацијенте са ОНЛЛ - 50%.

Амбулантно посматрање и препоруке се утврђују у сваком конкретном случају протоколом лечења и зависе од врсте акутне леукемије и ризичне групе. Амбулантно посматрање мора се спроводити у специјализованом хематолошком центру. Његови главни принципи: потврда ремисије болести, редовни прегледи, општа анализа крви и, ако је индиковано, праћење минималне резидуалне болести, функција унутрашњих органа и стања централног нервног система.

Пацијенти који су подвргнути трансплантацији хемопоетских створења крви (HSCT) подлежу посебном праћењу. Овим пацијентима је потребно праћење стања трансплантата (тестирање на химеризам - присуство молекуларних маркера хематопоетског система донора), праћење такозване болести „калем против домаћина“ и процена инфективног статуса (пре свега редован скрининг на низ вирусних инфекција).