Хронична мијелолеукемија код деце

Хронична мијелоидна леукемија код деце (ХМЛ) је облик хроничне леукемије који карактерише повећана и нерегулисана клонска пролиферација мијелоидних ћелија у коштаној сржи, што се манифестује у формирању тумора који се састоји у хроничној фази од зрелих гранулоцита и њихових прекурсора.

Болест је повезана са формирањем такозваног Филаделфија хромозома - транслокација t(9;22), са формирањем химерног гена BCR/ABL.

Хронична мијелоидна леукемија код детета описана је почетком 19. века као прва међу осталим онкохематолошким болестима. Средином 20. века, ХМЛ је постала прва онколошка болест за коју је дешифрована молекуларна основа патогенезе, а крајем 20. века једна је од првих за коју је развијена такозвана тачкаста (циљна) терапија, када лек селективно делује на молекуларну мету у туморској ћелији, што покреће процесе неконтролисане репродукције.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиологија хроничне мијелоидне леукемије код деце

Хронична мијелоидна леукемија је честа у свим старосним групама, али је најчешћа код старије деце и одраслих. Најчешћа је код људи старости 50-60 година. Инциденца је 1-2 на 100.000 становника годишње, а мушкарци су чешће погођени него жене. Код деце, инциденца ХМЛ је 0,1-0,5 на 100.000 деце, 3-5% свих облика леукемије. Најчешћа је код деце старије од 10 година.

Учесталост хроничне мијелоидне леукемије је 0,12 на 100.000 деце годишње, односно хронична мијелоидна леукемија чини 3% свих леукемија код деце.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Узроци хроничне мијелоидне леукемије код деце

Узрок хроничне мијелоидне леукемије код деце је непознат. Једини описани фактор ризика за хроничну мијелоичну леукемију (ХМЛ) је јонизујуће зрачење. На пример, повећана инциденца ХМЛ је забележена код преживелих атомског бомбардовања Хирошиме и Нагасакија 1945. године, као и код пацијената са спондилоартритисом који су примали рендгенску терапију.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Како се хронична мијелоидна леукемија развија код деце?

Хронична мијелоидна леукемија код деце је прва онколошка болест код које је доказан генетски дефект познат као Филаделфијски хромозом. Ова аберација је добила име по месту открића - граду Филаделфији, САД, где су је 1960. године први пут видели и описали Питер Новел (Универзитет у Пенсилванији) и Дејвид Хангерфорд (Фокс Чејс онколошки центар).

Као резултат ове транслокације, делови хромозома 9 и 22 су повезани. У овом случају, део BCR гена са хромозома 22 је повезан са геном тирозин киназе (ABL) хромозома 9. Формира се абнормални BCR/ABL ген, чији је производ абнормална тирозин киназа - протеин молекулске тежине 210 kDa (означен као p210). Овај протеин активира сложену каскаду ензима који контролишу ћелијски циклус, чиме убрзава деобу ћелија, инхибира процесе рестаурације (репарације) ДНК. То доводи до нестабилности ћелијског генома, чинећи га подложним даљим мутацијама.

Симптоми хроничне мијелоидне леукемије код деце

Симптоми хроничне мијелоидне леукемије код деце варирају у зависности од фазе болести у којој се пацијент налази. Хронична фаза је дуго асимптоматска. Њена једина манифестација може бити увећана слезина. Дијагноза током овог периода може се поставити помоћу опште анализе крви. Пацијенти осећају слабост, повећан умор, бол и осећај тежине у левом хипохондријуму, што се посебно појачава након јела. Понекад се примећује отежано дисање, повезано са смањењем екскурзије плућа, која је ограничена великом слезином. Увећање јетре у хроничној фази ХМЛ је секундарно у односу на увећану слезину и не примећује се код свих пацијената.

Фаза акцелерације (убрзање, прогресија болести) клинички се мало разликује од хроничне фазе. Запремина слезине се брзо повећава. Базофилија у крви се клинички може манифестовати реакцијама повезаним са ослобађањем хистамина (свраб коже, осећај врућине, течна столица). Ова фаза се карактерише периодичним повећањем телесне температуре, склоношћу ка заразним болестима. На крају фазе могу се јавити болови у костима и зглобовима.

Фаза бластне кризе (терминална, бластна фаза) је по својим клиничким манифестацијама слична акутној леукемији. Развија се изражен синдром интоксикације. Анемични синдром је повезан са недовољном еритропоезом. Хеморагични синдром изазван тромбоцитопенијом манифестује се крварењем микроциркулаторног (петехијално-пјегавог) типа - вишеструке петехије, екхимозе, крварење из слузокоже. Хиперпластични синдром се манифестује повећањем масе јетре и слезине, инфилтрацијом бласта у различитим органима и ткивима, лимфаденопатијом, боловима у костима. Увећана јетра упоредива са увећаном слезином примећује се код ХМЛ само у фази бластне кризе; у претходним периодима слезина увек премашује јетру по запремини. Зато увећана јетра може бити један од неповољних симптома болести.

Јувенилни тип хроничне мијелоидне леукемије

Обично се јавља код деце млађе од 2-3 године и карактерише се комбинацијом анемичног, хеморагичног, интоксикационог, пролиферативног синдрома. У анамнези, а често и при пријему у клинику, примећују се екзематозни осипи. Анализа крви открива различите степене анемије (са тенденцијом ка макроцитози), тромбоцитопенију, повећану седиментацију еритроцита и леукоцитозу са оштрим помаком до мијелобласта (од 2 до 50% или више) уз присуство свих прелазних облика (промијелоцити, мијелоцити, млади, тракасти неутрофили), изражену моноцитозу. Леукоцитоза се обично креће од 25 до 80 x 10⁻⁶/л. У коштаној сржи - повећана целуларност, супресија мегакариоцитног клица; проценат бластних ћелија је мали и одговара оном у периферној крви, али све имају знаке анаплазије. Карактеристични лабораторијски знаци јувенилног облика су такође одсуство Ph' хромозома у култури ћелија коштане сржи, висок ниво феталног хемоглобина (30-70%), што разликује овај облик од одраслог типа мијелоидне леукемије код деце. Код неке деце се детектује одсуство једног од 7. пара хромозома.

Хронична мијелоидна леукемија са почетком у одраслом добу

Понекад се дијагностикује током рутинских прегледа, током анализа крви код деце школског узраста, односно болест се развија постепено. Хронична мијелоидна леукемија код одраслих је двоструко чешћа од јувенилне. Сматра се да приближно 40% пацијената са хроничном мијелоичном леукемијом нема никакве клиничке симптоме у време дијагнозе и дијагностикује се само хематолошки. 20% пацијената има хепатоспленомегалију, 54% има само спленомегалију. Понекад хронична мијелоидна леукемија почиње губитком тежине, слабошћу, грозницом, дрхтавицом. Постоје три фазе хроничне мијелоидне леукемије:

1. споро, хронично (траје око 3 године);
2. убрзање (траје око 1-1,5 године), али уз одговарајући третман болест се може вратити у хроничну фазу;
3. коначно (терминално погоршање, фаза брзог убрзања, траје 3-6 месеци и обично се завршава смрћу).

Током периода убрзања проширене клиничке и хематолошке слике болести, обично се примећују општа малаксалост, повећан умор, слабост, увећан стомак, бол у левом хипохондријуму и бол при перкусији костију. Слезина је обично веома велика. Хепатомегалија је мање изражена. Лимфаденопатија је обично минимална. Анализе крви откривају умерену анемију, нормалан или повећан број тромбоцита и хиперлеукоцитозу (обично више од 100 x 10 ⁹ /л). У леукоцитарној формули доминирају промијелоцити и мијелоцити, али постоје и мијелобласти (око 5-10%) и метамијелоцити, тракасти и сегментирани облици, тј. нема леукемијског зепања. Постоје многи облици еозинофилних и базофилних серија, лимфопенија и повећана седиментација еритроцита. У коштаној сржи, на позадини повећане ћелијарности, примећује се благо повећање бластних елемената, изражене метамијелоцитне и мијелоцитне реакције. Током кариотипизације, код 95% пацијената се у групи 22. пара налази додатни мали хромозом - такозвани Филаделфија хромозом (Ph'-хромозом) - резултат уравнотежене транслокације материјала између 9. и 22. хромозома. Током ове транслокације, преноси се прото-онкоген, и управо тај ген узрокује развој хроничне мијелоидне леукемије. Ph'-хромозом се налази код 5% деце са акутном лимфобластном леукемијом и 2% са АМЛ.

Терминално погоршање хроничне мијелоидне леукемије јавља се као акутна бластна криза са хеморагичним синдромом и интоксикацијом: сиво-земљаста боја коже, генерализована лимфаденопатија, оштећење костију, хипертермија, није увек повезана са инфекцијом.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Класификација хроничне мијелоидне леукемије

Према савременој класификацији коју је усвојила Светска здравствена организација 2001. године, хронична мијелоидна леукемија код деце је укључена у групу хроничних мијелопролиферативних болести (ХМПБ), која такође укључује хроничну неутрофилну леукемију, хипереозинофилни синдром (хронична еозинофилна леукемија), праву полицитемију, есенцијалну тромбоцитемију, хроничну идиопатску мијелофиброзу и некласификовану ХМПБ, које су изузетно ретке у детињству. То су клонске (туморске) болести код којих туморски супстрат чине зреле, диференциране, функционално активне ћелије мијелоидног порекла. У овом случају, нема знакова дисплазије, хематопоетске инсуфицијенције (анемија, тромбоцитопенија, леукопенија). Главне манифестације болести повезане су углавном са хиперпластичним синдромом (хепатоспленомегалија, туморска инфилтрација органа), повећањем броја одређених (у зависности од типа хроничног хепатитиса Ц) ћелија у општој анализи крви (еритроцити, тромбоцити, неутрофили, еозинофили).

Главна карактеристика свих ЦМПД је хронични ток, чије трајање се у сваком конкретном случају не може утврдити. Болест може даље напредовати, симптоми хематопоетске дисплазије се јављају код једног или више клица. Сазревање крвних зрнаца је поремећено, појављују се нове мутације, нови незрели туморски клонови, што доводи до постепене трансформације ЦМПД у мијелодиспластични синдром, а затим у акутну леукемију. Могућ је и „бенигнији“ ток са заменом коштане сржи везивним ткивом (мијелофиброза) и мијелоидном метаплазијом слезине.

Механизми развоја хроничне мијелоидне леукемије код деце су добро проучени. Разликују се три фазе током ХМЛ:

• хронична фаза;
• фаза убрзања;
• експлозивна криза.

Хронична фаза има све карактеристике хроничне МПД. Хиперплазија гранулоцитопоезе и мегакариоцитопоезе у коштаној сржи манифестује се променама у општој анализи крви у облику леукоцитозе са померањем улево, праћеном тромбоцитозом. У клиничкој слици током овог периода, најкарактеристичнија је увећана слезина.

Критеријуми за прелазак у фазу убрзања су:

• појава бластних ћелија у општој анализи крви >10%, али <30%;
• збир бласта и промијелоцита у општој анализи крви је >20%;
• број базофила у општем тесту крви је >20%;
• смањење броја тромбоцита на мање од 100.000/μl, није повезано са терапијом;
• повећање величине слезине за 50% у року од 4 недеље;
• додатне хромозомске аберације (као што су други Филаделфија хромозом, нестанак Y хромозома, трисомија 8, изохромозом 17, итд.).

Критеријуми за прелазак у фазу бластне кризе су:

• број бластних ћелија у општој анализи крви и/или у коштаној сржи прелази 30%;
• бластична инфилтрација органа и ткива изван коштане сржи, јетре, слезине или лимфних чворова.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Дијагноза хроничне мијелоидне леукемије код деце

У већини случајева, хронична мијелоидна леукемија код деце може се посумњати на основу комплетне крвне слике. Анамнеза и клиничке манифестације обично нису баш специфичне. Највећу пажњу приликом прегледа треба посветити процени величине слезине и јетре. Промене у комплетној крвној слици код ХМЛ се разликују у различитим периодима болести.

У биохемијском тесту крви одређује се активност лактат дехидрогеназе, ниво мокраћне киселине и електролита. Ови индикатори су неопходни за процену интензитета процеса распадања ћелија, што је саставни део сваког туморског процеса. Врши се процена индикатора резидуалног азота - нивоа урее и креатинина, као и активности ензима јетре (АЛТ, АСТ, гама-ГТП, АЛП), и садржаја директног и индиректног билирубина.

Да би се поставила коначна дијагноза хроничне мијелоидне леукемије код деце, неопходно је спровести тестове коштане сржи - биопсију пункције и трепанобиопсију. Материјал узет током пункције подвргава се цитолошким и генетским студијама.

У мијелограму (цитолошка анализа коштане сржи) у хроничној фази открива се хиперплазија гранулоцитних и мегакариоцитних хематопоетских клица. У фази акцелерације примећује се повећање садржаја незрелих облика, појава бласта, чији број не прелази 30%. Слика коштане сржи у фази бластне кризе подсећа на слику код акутне леукемије.

Генетско тестирање коштане сржи треба да укључи кариотипизацију (стандардно цитогенетско тестирање), која подразумева морфолошку процену хромозома у метафазним једрима. Ово не само да може потврдити дијагнозу детекцијом Филаделфија хромозома 1(9;22), већ и додатних аберација, које се сматрају критеријумом за прелазак болести из хроничне фазе у фазу акцелерације.

Поред тога, молекуларно-генетско тестирање коришћењем in situ хибридизације (FISH) и мултиплекс полимеразне ланчане реакције може да детектује не само химерни BCR/ABL ген, што потврђује дијагнозу CML, већ и да идентификује различите варијанте сплајсинга (молекуларне карактеристике BCR/ABL гена - специфичне тачке где су се хромозоми 9 и 22 спојили).

Уз пункцијску биопсију, за дијагнозу ХМЛ-а неопходна је и трепаногенска биопсија коштане сржи са накнадним хистолошким прегледом биопсије. Ово омогућава процену ћелијског стања коштане сржи и степена фиброзе, као и идентификацију могућих знакова дисплазије, који могу бити рани знаци трансформације.

Одређивање антигена главног комплекса хистокомпатибилности (ХЛА типизација) код пацијента и чланова његове породице (браће и сестара и родитеља) спроводи се као део примарних дијагностичких мера за одређивање потенцијалног донора хематопоетских матичних ћелија.

Неопходне студије за ХМЛ такође укључују ултразвучни преглед абдоминалних органа и ретроперитонеалног простора, електрокардиографију и рендгенски снимак грудног коша.

[ 19 ]

Диференцијална дијагностика

Диференцијална дијагностика ХМЛ се врши са неутрофилним леукемоидним реакцијама, које се често налазе код пацијената са тешким бактеријским инфекцијама. За разлику од ХМЛ, ниво базофила се никада не повећава у акутној фази упале, а леукоцитоза је мање изражена. Поред тога, увећана слезина није типична за пацијенте са леукемоидним реакцијама. За диференцијалну дијагностику мијелопролиферативне болести и неутрофилне леукемоидне реакције у најсложенијим контроверзним случајевима препоручује се одређивање алкалне фосфатазе у неутрофилима (открива се у леукемоидној реакцији).

Коначан закључак о присуству или одсуству ХМЛ код пацијента може се донети на основу генетске студије, утврђујући присуство Филаделфија хромозома и BCR/ABL гена.

Диференцијална дијагностика ХМЛ са другим ХМПЗ се спроводи код одраслих. Због казуистичке реткости других ХМПЗ у педијатријској популацији, ХМЛ се разликује само са јувенилном мијеломоноцитном леукемијом (ЈММЛ). Ово је прилично ретка болест (учесталост 1,3 на 1.000.000 деце годишње, или 2-3% дечјих леукемија). Јавља се код деце од 0 до 14 година (у 75% случајева - до 3 године). Као и код ХМЛ, долази до неконтролисане пролиферације гранулоцитног клица, развија се хепатоспленомегалија.

Донедавно се ЈММЛ у руској литератури сматрао варијантом ХМЛ. Међутим, ЈММЛ карактерише фундаментално другачији, малигни ток, нестабилност на терапију ХМЛ и изузетно неповољна прогноза. Класификација СЗО је 2001. године издвојила ЈММЛ као посебну групу мијелопролиферативних/мијелодиспластичних болести, које се, уз неконтролисану пролиферацију ћелија мијелоидног порекла, карактеришу знацима дисплазије - дефектима у диференцијацији ћелија коштане сржи. За разлику од ХМЛ, ЈММЛ нема Филаделфија хромозом (или BCR/ABL ген). ЈММЛ карактерише моноцитоза у периферној крви (више од 1x109/л). Број бласта у коштаној сржи код ЈММЛ је мањи од 20%. За потврду дијагнозе ЈММЛ потребна су и 2 или више следећих критеријума: повећан ниво феталног хемоглобина, присуство незрелих гранулоцита у периферној крви, леукоцитоза већа од 10x10 ⁹ /л, детекција хромозомских аберација (најчешће монозомија 7), преосетљивост мијелоидних прекурсора на дејство фактора који стимулишу колоније (ГМ-ЦСФ) in vitro.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Лечење хроничне мијелоидне леукемије код деце

Принципи исхране и режима, организација неге пацијената су исти као код акутне леукемије. Спленектомија није индикована. Код бластних криза, лечење се спроводи према програмима терапије акутне мијелоидне леукемије. Јувенилна варијанта је много отпорнија на терапију, а њена шема лечења није развијена. Лечење се прописује према шемама ВАМП, ЦАМП итд.

Први покушаји лечења хроничне мијелоидне леукемије код деце направљени су у 19. веку. Једини лек тада је био арсен, који је успео да смањи тумор, смањи величину слезине и смањи леукоцитозу за кратко време. У 20. веку, главни лекови за лечење хроничне мијелоидне леукемије били су хидроксиуреја, цитарабин, мијелосан и интерферон. Уз њихову помоћ било је могуће постићи не само хематолошке (одсуство клиничких симптома и знакова болести у општој анализи крви и коштаној сржи), већ и цитогенетске (одсуство BCR/ABL мутације) ремисије. Међутим, ремисије су биле краткотрајне, а нестанак мутантног гена је забележен у малом проценту случајева. Главни циљ такве терапије био је прелазак из фазе акцелерације у хроничну фазу, повећање трајања хроничне фазе и спречавање прогресије болести.

Увођење методе алогене трансплантације хематопоетских матичних ћелија (ХСЦТ) у праксу омогућило је постизање значајног успеха у лечењу ХМЛ. Показано је да ХСЦТ од ХЛА-компатибилног сродног донора (брат или сестра) на почетку хроничне фазе болести омогућава постизање излечења код 87% деце. Резултати су нешто лошији код ХСЦТ од несродног и/или ХЛА-некомпатибилног донора, при лечењу у фазама акцелерације или бластне кризе, као и у каснијим фазама од тренутка дијагнозе и на позадини конзервативног лечења.

ХСЦТ метода омогућава не само замену хематопоетског система пацијента погођеног тумором здравим, већ и спречавање рецидива болести коришћењем активације антитуморског имунитета заснованог на имунолошком феномену „калемљене леукемије“. Треба, међутим, напоменути да корист од примене ове методе треба мерити у односу на ризик од компликација саме ХСЦТ процедуре, које често доводе до смрти.

Нове могућности у лечењу хроничне мијелоидне леукемије појавиле су се након увођења инхибитора тирозин киназе BCR/ABL у клиничку праксу почетком 21. века, од којих је први (и за сада једини у Русији) лек иматиниб (Гливек). За разлику од лекова за конзервативно лечење, одабраних емпиријски, у овом случају користе молекуларни механизам деловања усмерен на кључну карику у патогенези болести - патолошку тирозин киназу BCR/ABL. Управо овај ензим је препознат као супстрат химерног гена BCR/ABL, покреће процесе неконтролисане деобе ћелија и неуспех у систему репарације ДНК. Овај приступ лечењу онколошких болести назива се тачкаста (циљна) терапија.

Лечење хроничне мијелоидне леукемије код деце иматинибом омогућава већини пацијената да постигну стабилан комплетан хематолошки и цитогенетски одговор. Међутим, временом, неки пацијенти развијају резистенцију на лек, што доводи до брзе прогресије болести. Да би се превазишла резистенција на иматиниб, биће могуће користити и друге инхибиторе тирозин киназе (дасатиниб, нилотиниб, итд.), који су тренутно у фази клиничког испитивања. Такође се развијају лекови са другим молекуларним циљевима у патогенези ХМЛ, што ће омогућити да терапија ХМЛ у будућности буде вишесмерна. Године 2005. објављени су први охрабрујући подаци о вакцинацији посебном вакцином која делује на BCR/ABL.

Иако је неким одраслим пацијентима понуђена могућност да одустану од трансплантације хемопоетских стволних ћелија (ХССТ) у корист инхибитора тирозин киназе, ово питање није у потпуности решено код деце због временски ограниченог дејства иматиниба. Мултицентричне студије које су тренутно у току помоћи ће у разјашњавању улоге ХССТ и инхибитора тирозин киназе, као и других традиционалних лекова за хроничну мијелоидозу (интерферон, хидроксиуреја итд.) код деце.

Лечење пацијената у хроничној фази и фази акцелерације разликује се углавном у дозама лекова који се користе. У фази бластне кризе, када болест подсећа на акутну леукемију, примењује се полихемотерапија високих доза користећи режим лечења за акутну лимфобластну леукемију или акутну нелимфобластну леукемију (у зависности од преовлађујућег клона бластних ћелија). Светско искуство показује да у фази акцелерације или бластне кризе након претходног конзервативног лечења, нема алтернативе ХСКТ. Упркос чињеници да у овим периодима болести, ХСКТ даје знатно мањи ефекат у поређењу са резултатима њене примене у хроничној фази ХМЛ.

Прогноза за хроничну мијелоидну леукемију код деце

Прогноза болести зависи од многих фактора, укључујући старост манифестације, величину слезине, број бласта, број тромбоцита, број еозинофила и број базофила у периферној крви. Поред тога, терапија се тренутно сматра важним прогностичким фактором. У објављеним студијама, просечно време преживљавања након потврде дијагнозе ХМЛ креће се од 42 до 117 месеци. Треба напоменути да ове студије нису узеле у обзир употребу инхибитора тирозин киназе за лечење ХМЛ, који су тек недавно уведени у клиничку праксу, што би требало да драматично повећа време преживљавања пацијената са ХМЛ.

Прогноза за јувенилни тип је неповољна - пацијенти умиру у првој години лечења. Код одраслог типа, трајање болести је неколико година. Неки пацијенти живе 10 година или више. Након успешне трансплантације коштане сржи и тоталне радиотерапије, опоравак је могућ за оба облика хроничне мијелоидне леукемије.

Амбулантно посматрање и препоруке

Хронична мијелоидна леукемија код деце је хронична болест, тако да све пацијенте треба да прати хематолог доживотно. Пацијенти који примају терапију иматинибом прегледају се једном недељно током прва 3 месеца лечења, а након тога једном на сваке 2 недеље. Током клиничког прегледа, обавезно се процењује величина слезине, идентификују се симптоми ХМЛ и нежељени ефекти иматиниба. Прописује се комплетна крвна слика, са одређивањем нивоа ретикулоцита и броја леукомата, и биохемијски тест крви са проценом активности лактат дехидрогеназе.

Молекуларно генетско тестирање леукоцита периферне крви ради одређивања количине химерног BCR/ABb гена се врши месечно. Пункција коштане сржи са морфолошким и цитогенетским тестирањем за рану дијагностику преласка из хроничне фазе у фазу акцелерације се прописује једном на свака 3 месеца. Трепанобиопсија коштане сржи је потребна сваких шест месеци ради утврђивања степена мијелофиброзе. Праћење у трећој години терапије и даље се врши у зависности од клиничког, хематолошког и молекуларно генетског ефекта лечења.

Након трансплантације хемотерапијских створења (HSCT), пацијенти се обично прате у специјализованом центру за трансплантацију према посебно развијеним шемама у зависности од коришћене HSCT методе. Поред дијагностичких и терапијских процедура неопходних за праћење стања ремисије основне болести, процењује се и виталност трансплантата, инфективни статус и активност имунолошке реакције „калем против домаћина“.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]