Парат хормон у крви

Референтна концентрација (норма) паратироидног хормона у крвном серуму одраслих је 8-24 нг/л (РИА, Н-терминални ПТХ); интактни молекул ПТХ - 10-65 нг/л.

Паратироидни хормон је полипептид који се састоји од 84 аминокиселинских остатака, који формирају и луче паратироидне жлезде као високомолекуларни прохормон. Након напуштања ћелија, прохормон се подвргава протеолизи и формира паратироидни хормон. Производња, секреција и хидролитичко разлагање паратироидног хормона регулисани су концентрацијом калцијума у крви. Његово смањење доводи до стимулације синтезе и ослобађања хормона, а смањење изазива супротан ефекат. Паратироидни хормон повећава концентрацију калцијума и фосфата у крви. Паратироидни хормон делује на остеобласте, узрокујући повећану деминерализацију коштаног ткива. Не само да је сам хормон активан, већ и његов амино-терминални пептид (1-34 аминокиселине). Он се формира током хидролизе паратироидног хормона у хепатоцитима и бубрезима - у већим количинама, што је нижа концентрација калцијума у крви. У остеокластима се активирају ензими који разарају интермедијерну супстанцу костију, а у ћелијама проксималних тубула бубрега инхибира се реверзна реапсорпција фосфата. У цревима се побољшава апсорпција калцијума.

Калцијум је један од есенцијалних елемената у животу сисара. Укључен је у бројне важне екстрацелуларне и интрацелуларне функције.

Концентрација екстрацелуларног и интрацелуларног калцијума је строго регулисана циљаним транспортом кроз ћелијску мембрану и мембрану интрацелуларних органела. Такав селективни транспорт доводи до огромне разлике у концентрацијама екстрацелуларног и интрацелуларног калцијума (више од 1000 пута). Таква значајна разлика чини калцијум погодним интрацелуларним гласником. Дакле, у скелетним мишићима, привремено повећање цитозолне концентрације калцијума доводи до његове интеракције са протеинима који везују калцијум - тропонином Ц и калмодулином, покрећући контракцију мишића. Процес ексцитације и контракције у миокардиоцитима и глатким мишићима такође је зависан од калцијума. Поред тога, интрацелуларна концентрација калцијума регулише низ других ћелијских процеса активирањем протеин киназа и фосфорилацијом ензима. Калцијум је укључен у деловање других ћелијских гласника - цикличног аденозин монофосфата (цАМП) и инозитол-1,4,5-трифосфата и тако посредује у ћелијском одговору на многе хормоне, укључујући епинефрин, глукагон, вазопресин, холецистокинин.

Укупно, људско тело садржи око 27.000 ммол (приближно 1 кг) калцијума у облику хидроксиапатита у костима и само 70 ммол у интрацелуларној и екстрацелуларној течности. Екстрацелуларни калцијум је представљен у три облика: нејонизовани (или везани за протеине, углавном албумин) - око 45-50%, јонизовани (двовалентни катјони) - око 45%, и у калцијум-анјонским комплексима - око 5%. Стога, на укупну концентрацију калцијума значајно утиче садржај албумина у крви (при одређивању концентрације укупног калцијума, увек се препоручује подешавање овог индикатора у зависности од садржаја албумина у серуму). Физиолошке ефекте калцијума изазива јонизовани калцијум (Ca++).

Концентрација јонизованог калцијума у крви одржава се у веома уском опсегу - 1,0-1,3 ммол/л регулисањем протока Ca++ у и из скелета, као и кроз епител бубрежних тубула и црева. Штавише, као што се може видети на дијаграму, таква стабилна концентрација Ca++ у екстрацелуларној течности може се одржати упркос значајним количинама калцијума које долазе са храном, мобилишу се из костију и филтрирају бубрези (на пример, од 10 г Ca++ у примарном бубрежном филтрату, 9,8 г се реапсорбује назад у крв).

Хомеостаза калцијума је веома сложен, уравнотежен и вишекомпонентни механизам, чије су главне карике калцијумови рецептори на ћелијским мембранама који препознају минималне флуктуације у нивоима калцијума и покрећу ћелијске контролне механизме (на пример, смањење калцијума доводи до повећања лучења паратироидног хормона и смањења лучења калцитонина ), и ефекторски органи и ткива (кости, бубрези, црева) који реагују на калцијум-тропне хормоне одговарајућом променом транспорта Ca++.

Метаболизам калцијума је уско повезан са метаболизмом фосфора (углавном фосфата - PO4), а њихове концентрације у крви су обрнуто пропорционалне. Овај однос је посебно релевантан за неорганска једињења калцијум фосфата, која представљају директну опасност за организам због своје нерастворљивости у крви. Дакле, производ концентрација укупног калцијума и укупног фосфата у крви одржава се у веома строгом опсегу, који не прелази 4 у норми (када се мери у mmol/l), јер када је овај индикатор изнад 5, почиње активно таложење соли калцијум фосфата, што узрокује оштећење крвних судова (и брз развој атеросклерозе ), калцификацију меких ткива и блокаду малих артерија.

Главни хормонски медијатори калцијумске хомеостазе су паратироидни хормон, витамин Д и калцитонин.

Паратироидни хормон, који производе секреторне ћелије паратироидних жлезда, игра централну улогу у хомеостази калцијума. Његово координисано дејство на кости, бубреге и црева доводи до повећаног транспорта калцијума у екстрацелуларну течност и повећане концентрације калцијума у крви.

Паратироидни хормон је протеин од 84 аминокиселине тежине 9500 Da, кодиран геном који се налази на кратком краку хромозома 11. Формира се као пре-про-паратироидни хормон од 115 аминокиселина, који, по уласку у ендоплазматски ретикулум, губи регион од 25 аминокиселина. Интермедијарни про-паратироидни хормон се транспортује до Голџијевог апарата, где се одваја N-терминални фрагмент хексапептида и формира се коначни молекул хормона. Паратироидни хормон има изузетно кратко време полураспада у циркулишућој крви (2-3 мин), услед чега се дели на C-терминалне и N-терминалне фрагменте. Само N-терминални фрагмент (1-34 аминокиселински остатка) задржава физиолошку активност. Директни регулатор синтезе и секреције паратироидног хормона је концентрација Ca++ у крви. Паратироидни хормон се везује за специфичне рецепторе на циљним ћелијама: бубрежним и коштаним ћелијама, фибробластима, хондроцитима, васкуларним миоцитима, масним ћелијама и плацентарним трофобластима.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Утицај паратироидног хормона на бубреге

Дистални нефрон садржи и рецепторе за паратироидне хормоне и рецепторе за калцијум, што омогућава екстрацелуларном Ca++ да испољи не само директан (преко калцијумових рецептора) већ и индиректан (преко модулације нивоа паратироидног хормона у крви) ефекат на бубрежну компоненту хомеостазе калцијума. Интрацелуларни медијатор дејства паратироидног хормона је цАМП, чије излучивање урином је биохемијски маркер активности паратироидних жлезда. Бубрежни ефекти паратироидног хормона укључују:

1. повећана реапсорпција Ca++ у дисталним тубулама (истовремено, уз прекомерно лучење паратироидног хормона, излучивање Ca++ урином се повећава због повећане филтрације калцијума као резултата хиперкалцемије);
2. повећано излучивање фосфата (делујући на проксималне и дисталне тубуле, паратироидни хормон инхибира транспорт фосфата зависан од Na);
3. повећано излучивање бикарбоната због инхибиције његове реапсорпције у проксималним тубулама, што доводи до алкализације урина (а уз прекомерно лучење паратироидног хормона - до одређеног облика тубуларне ацидозе због интензивног уклањања алкалног ањона из тубула);
4. повећање клиренса слободне воде и, самим тим, запремине урина;
5. повећање активности витамина Д-ла-хидроксилазе, која синтетише активни облик витамина Д3, што катализује механизам апсорпције калцијума у цревима, чиме утиче на дигестивну компоненту метаболизма калцијума.

Према наведеном, код примарног хиперпаратиреоидизма, услед прекомерног дејства паратироидног хормона, његови бубрежни ефекти ће се манифестовати у облику хиперкалциурије, хипофосфатемије, хиперхлоремијске ацидозе, полиурије, полидипсије и повећаног излучивања нефрогене фракције цАМП-а.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Дејство паратироидног хормона на кости

Паратироидни хормон има и анаболичке и катаболичке ефекте на коштано ткиво, који се могу разликовати као рана фаза деловања (мобилизација Ca++ из костију ради брзог обнављања равнотеже са екстрацелуларном течношћу) и касна фаза, током које се стимулише синтеза коштаних ензима (као што су лизозомални ензими), што подстиче ресорпцију и ремоделирање костију. Примарно место примене паратироидног хормона у костима су остеобласти, пошто остеокласти очигледно немају рецепторе за паратироидни хормон. Под утицајем паратироидног хормона, остеобласти производе разне медијаторе, међу којима посебно место заузимају проинфламаторни цитокин интерлеукин-6 и фактор диференцијације остеокласта, који имају снажан стимулативни ефекат на диференцијацију и пролиферацију остеокласта. Остеобласти такође могу инхибирати функцију остеокласта производњом остеопротегерина. Дакле, ресорпција костију остеокласта се индиректно стимулише преко остеобласта. Ово повећава ослобађање алкалне фосфатазе и излучивање хидроксипролина урином, маркера уништења коштане матрице.

Јединствено двоструко дејство паратироидног хормона на коштано ткиво откривено је још 1930-их, када је било могуће утврдити не само његов ресорптивни, већ и анаболички ефекат на коштано ткиво. Међутим, тек 50 година касније, на основу експерименталних студија са рекомбинантним паратироидним хормоном, постало је познато да дугорочни константни ефекат вишка паратироидног хормона има остеоресорптивни ефекат, а његов пулсирајући интермитентни улазак у крв стимулише ремоделирање коштаног ткива [87]. До данас, само синтетички препарат паратироидног хормона (терипаратид) има терапеутски ефекат на остеопорозу (а не само да зауставља њену прогресију) од оних које је одобрила за употребу америчка FDA.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Дејство паратироидног хормона на црева

ПТХ нема директан утицај на апсорпцију калцијума у гастроинтестиналном тракту. Ови ефекти су посредовани регулацијом синтезе активног (l,25(OH)2D3) витамина D у бубрезима.

Остали ефекти паратироидног хормона

Ин витро експерименти су такође открили друге ефекте паратироидног хормона, чија физиолошка улога још увек није у потпуности схваћена. Тако је утврђена могућност промене протока крви у цревним судовима, повећања липолизе у адипоцитима и повећања глуконеогенезе у јетри и бубрезима.

Витамин Д3, већ поменути горе, је други јаки хуморални агенс у систему регулације калцијумске хомеостазе. Његово снажно једносмерно дејство, које узрокује повећану апсорпцију калцијума у цревима и повећање концентрације Ca++ у крви, оправдава други назив за овај фактор - хормон Д. Биосинтеза витамина Д је сложен вишестепени процес. Око 30 метаболита, деривата или прекурсора најактивнијег 1,25(OH)2-дихидроксилованог облика хормона може бити истовремено присутно у људској крви. Прва фаза синтезе је хидроксилација у позицији 25 атома угљеника стиренског прстена витамина Д, који или долази са храном (ергокалциферол) или се формира у кожи под утицајем ултраљубичастих зрака (холекалциферол). У другој фази, поновљена хидроксилација молекула у позицији 1а се одвија специфичним ензимом проксималних бубрежних тубула - витамином Д-ла-хидроксилазом. Међу многим дериватима и изоформама витамина D, само три имају изражену метаболичку активност - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 и l,25(OH)2D3, али само овај други делује једносмерно и 100 пута је јачи од других варијанти витамина. Делујући на специфичне рецепторе једра ентероцита, витамин Dg стимулише синтезу транспортног протеина који преноси калцијум и фосфат кроз ћелијске мембране у крв. Негативна повратна спрега између концентрације 1,25(OH)2 витамина Dg и активности lа-хидроксилазе обезбеђује ауторегулацију, спречавајући вишак активног витамина D4.

Такође постоји умерен остеоресорптивни ефекат витамина Д, који се манифестује искључиво у присуству паратироидног хормона. Витамин Дг такође има инхибиторни, дозо-зависни, реверзибилни ефекат на синтезу паратироидног хормона од стране паратироидних жлезда.

Калцитонин је трећа од главних компоненти хормонске регулације метаболизма калцијума, али је његов ефекат много слабији од претходна два средства. Калцитонин је протеин од 32 аминокиселине који луче парафоликуларне Ц-ћелије штитне жлезде као одговор на повећање концентрације екстрацелуларног Ca++. Његов хипокалцемијски ефекат се остварује инхибицијом активности остеокласта и повећањем излучивања калцијума урином. Физиолошка улога калцитонина код људи још није у потпуности утврђена, јер је његов ефекат на метаболизам калцијума незнатан и преклапа се са другим механизмима. Потпуно одсуство калцитонина након тоталне тироидектомије није праћено физиолошким абнормалностима и не захтева заменску терапију. Значајан вишак овог хормона, на пример, код пацијената са медуларним карциномом штитне жлезде, не доводи до значајних поремећаја у хомеостази калцијума.

Регулација секреције паратироидног хормона је нормална

Главни регулатор брзине секреције паратироидног хормона је екстрацелуларни калцијум. Чак и мало смањење концентрације Ca++ у крви изазива тренутно повећање секреције паратироидног хормона. Овај процес зависи од тежине и трајања хипокалцемије. Почетно краткорочно смањење концентрације Ca++ доводи до ослобађања паратироидног хормона акумулираног у секреторним гранулама током првих неколико секунди. Након 15-30 минута хипокалцемије, повећава се и права синтеза паратироидног хормона. Ако стимулус настави да делује, онда се током првих 3-12 сати (код пацова) примећује умерено повећање концентрације РНК матрикса гена паратироидног хормона. Дуготрајна хипокалцемија стимулише хипертрофију и пролиферацију паратироидних ћелија, што се детектује након неколико дана до недеља.

Калцијум делује на паратироидне жлезде (и друге ефекторске органе) путем специфичних калцијумових рецептора. Постојање таквих структура први је предложио Браун 1991. године, а рецептор је касније изолован, клониран, а његова функција и дистрибуција су проучаване. То је први рецептор откривен код људи који директно препознаје јон, а не органски молекул.

Људски Ca++ рецептор је кодиран геном на хромозому 3ql3-21 и састоји се од 1078 аминокиселина. Молекул протеина рецептора састоји се од великог N-терминалног екстрацелуларног сегмента, централног (мембранског) језгра и кратког C-терминалног интрацитоплазматског репа.

Откриће рецептора омогућило је објашњење порекла фамилијарне хипокалциурне хиперкалцемије (више од 30 различитих мутација гена рецептора је већ пронађено код носилаца ове болести). Недавно су идентификоване и мутације које активирају Ca++ рецептор, што доводи до фамилијарног хипопаратиреоидизма.

Ca++ рецептор је широко експресован у телу, не само у органима који учествују у метаболизму калцијума (паратироидне жлезде, бубрези, C-ћелије штитне жлезде, коштане ћелије), већ и у другим органима (хипофиза, плацента, кератиноцити, млечне жлезде, ћелије које луче гастрин).

Недавно је откривен још један мембрански рецептор за калцијум, који се налази на паратироидним ћелијама, плаценти и проксималним бубрежним тубулама, чија улога и даље захтева даља истраживања рецептора за калцијум.

Међу осталим модулаторима секреције паратироидног хормона, треба напоменути магнезијум. Јонизовани магнезијум има ефекат на секрецију паратироидног хормона сличан оном код калцијума, али знатно мање изражен. Висок ниво Mg++ у крви (може се јавити код бубрежне инсуфицијенције) доводи до инхибиције секреције паратироидног хормона. Истовремено, хипомагнезијемија не изазива повећање секреције паратироидног хормона, како би се очекивало, већ парадоксално смањење, што је очигледно повезано са интрацелуларном инхибицијом синтезе паратироидног хормона услед недостатка јона магнезијума.

Витамин Д, као што је већ поменуто, такође директно утиче на синтезу паратироидног хормона путем генетских транскрипционих механизама. Поред тога, 1,25-(OH)2D сузбија секрецију паратироидног хормона при ниском нивоу калцијума у серуму и повећава интрацелуларну разградњу његовог молекула.

Други људски хормони имају одређени модулирајући ефекат на синтезу и секрецију паратироидног хормона. Тако, катехоламини, делујући углавном преко 6-адренергичких рецептора, повећавају секрецију паратироидног хормона. Ово је посебно изражено код хипокалцемије. Антагонисти 6-адренергичких рецептора нормално смањују концентрацију паратироидног хормона у крви, али код хиперпаратиреоидизма овај ефекат је минималан због промена у осетљивости паратироидних ћелија.

Глукокортикоиди, естрогени и прогестерон стимулишу лучење паратироидног хормона. Поред тога, естрогени могу модулирати осетљивост паратироцита на Ca++ и имати стимулативни ефекат на транскрипцију гена паратироидног хормона и његову синтезу.

Секреција паратироидног хормона је такође регулисана ритмом његовог ослобађања у крв. Тако је, поред стабилне тонијске секреције, успостављено и пулсирајуће ослобађање истог, које заузима укупно 25% укупне запремине. Код акутне хипокалцемије или хиперкалцемије, прва реагује пулсирајућа компонента секреције, а затим, након првих 30 минута, реагује и тоничка секреција.