Криптококни менингитис

Упалу можданих овојница могу изазвати не само бактерије, вируси и протисти, већ и гљивичне инфекције. Криптококни менингитис изазивају енкапсулиране квасце Cryptococcus neoformans, које су опортунистички патогени код људи. [ 1 ] Назван је Бусе-Бушкеова болест због њеног првог описа од стране Ота Бусеа и Абрахама Бушкеа 1894. године. [ 2 ]

Према МКБ-10, шифра болести је Г02.1 (у одељку о инфламаторним болестима централног нервног система), а такође и Б45.1 у одељку о микозама (то јест, гљивичним болестима).

Епидемиологија

Осам од десет случајева криптококног менингитиса јавља се код људи заражених ХИВ-ом/СИДОМ.

Према подацима објављеним у часопису „The Lancet Infectious Diseases“ у пролеће 2017. године, гљивица изазива око 220.000 случајева криптококног менингитиса сваке године код људи са ХИВ-ом или СИДОМ, а више од 180.000 умре. Већина случајева криптококног менингитиса јавља се у подсахарској Африци.

Према статистици СЗО, у 2017. години у Африци је регистровано 165,8 хиљада случајева криптококног менингитиса, у азијским земљама 43,2 хиљаде, у Северној и Јужној Америци 9,7 хиљада, а у европским земљама 4,4 хиљаде случајева болести.

Узроци криптококни менингитис

Узроци ове врсте менингитиса су инфекција гљивицом Cryptococcus neoformans (класа Tremellomycetes, род Filobasidiella), која живи у окружењу: у земљишту (укључујући прашину), на трулом дрвету, у измету птица (голубова) и слепих мишева итд. Инфекција се јавља ваздухом - удисањем аеросола базидиоспоре гљивице, иако код већине људи са довољним имунитетом до развоја болести, C. neoformans не доводи и остаје факултативни интрацелуларни опортунистички микроорганизам (који не може да зарази друге људе). Прочитајте такође - Криптококе - узрочници криптококозе [ 3 ]

Криптококни менингитис се, по правилу, развија код ХИВ-инфицираних особа (у стадијуму IVB) – као секундарна инфекција, као и код особа са слабо функционишућим имунолошким системом код других болести праћених дуготрајном имуносупресијом. [ 4 ]

Криптококни менингитис се сматра церебралним или екстрапулмоналним обликом криптококозе, који се развија након хематогене дисеминације C. neoformans из респираторног тракта и плућа у мозак и кичмену мождину.[ 5 ]

Фактори ризика

Фактори који повећавају ризик од развоја криптококног менингитиса укључују:

• неонатални период (период новорођенчади) и превремено рођење одојчади;
• слабљење имуног система код онколошких болести (укључујући леукемију, мултипли меланом, лимфосарком), код пацијената са ХИВ инфекцијом и АИДС-ом;
• дијабетес;
• вирусни хепатитис и друге болести имуних комплекса;
• анемија српастих ћелија;
• хемотерапија у присуству онколошке дијагнозе;
• прекорачење дозвољеног нивоа јонизујућег зрачења;
• дуготрајна терапија антибиотицима или стероидима;
• уградња интраваскуларних катетера и шантова;
• трансплантација коштане сржи или унутрашњих органа.

Патогенеза

Криптококе, заштићене од људских имуних ћелија полисахаридном капсулом (која инхибира фагоцитозу), луче протеазе, уреазу, фосфолипазу и нуклеазу – ензиме способне да униште ћелије домаћина. [ 6 ]

А патогенеза криптококозе лежи у чињеници да ови ензими оштећују ћелије лизирањем мембрана, модификовањем молекула, нарушавањем функција ћелијских органела и променом цитоскелета. [ 7 ]

Гљивичне серинске протеазе уништавају пептидне везе ћелијских протеина, цепају имуноглобулине и протеине имуних ефекторских ћелија, а репликација C. neoformans се одвија унутар мононуклеарних фагоцита (макрофага), што олакшава њихово ширење. [ 8 ]

Поред тога, проласком кроз ендотелне ћелије и ношењем унутар инфицираних макрофага, криптококе нарушавају интегритет крвно-мождане баријере (КМБ). Гљивица се шири крвотоком у цереброспиналну течност, а затим у меке мембране мозга, формирајући „колоније“ гљивичних ћелија у можданом ткиву у облику желатинозних псеудоциста. [ 9 ]

Симптоми криптококни менингитис

Први знаци криптококног менингитиса су грозница (температура расте на +38,5-39°C) и јаке главобоље.

Клинички симптоми такође укључују мучнину и повраћање, нападе, укоченост врата, повећану осетљивост очију на светлост и поремећаје свести и понашања. [ 10 ]

Како стручњаци примећују, развој менингеалног синдрома је спорији него код бактеријске инфекције можданих овојница.

Компликације и посљедице

Компликације и последице гљивичног менингитиса изазваног криптококом су:

• значајно повећање интракранијалног притиска;
• изоловано оштећење кранијалних живаца са парезом/парализом фацијалног нерва и атрофичним променама очног нерва (што доводи до офталмолошких проблема);
• ширење инфламаторног процеса на ткива субкортекса и хемисфера мозга - криптококни менингоенцефалитис;
• развој апсцеса мозга (криптококома);
• излив у субдурални простор (испод дура матер мозга);
• повреда кичмене мождине;
• менталне промене и смањене когнитивне функције.

Дијагностика криптококни менингитис

Поред медицинске анамнезе и физичког прегледа, дијагноза инфекције C. neoformans код менингитиса нужно укључује анализе крви: опште клиничке и биохемијске, анализу крвног серума на антитела на протеине C. neoformans и хемокултуру.

Врши се лумбална пункција и анализа цереброспиналне течности на антиген и бактериоскопска анализа (бактеријска култура) цереброспиналне течности. [ 11 ]

Инструментална дијагностика се спроводи помоћу рендгенског снимања грудног коша и магнетне резонанце мозга.

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагноза укључује менингитис и менингоенцефалитис бактеријске и вирусне етиологије, оштећење мозга гљивицама Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis или амебама (укључујући Naegleria fowleri).

Третман криптококни менингитис

Етиолошки третман је усмерен на искорењивање криптокока, за шта се користе антифунгални лекови.

Режим лечења обухвата интравенозну примену (капањем, путем централног венског катетера или перитонеалном инфузијом) полиенског антифунгалног антибиотика Амфотерицина Б (Амфоцил) у комбинацији са антифунгалним леком Флуцитозином (5-флуороцитозин) или Флуконазолом, који има фунгицидно и фунгистатско дејство. Дозирање ових лекова се израчунава у зависности од телесне тежине пацијента.

Неопходно је стално праћење стања пацијента, јер Амфотерицин Б има токсични ефекат на бубреге, а нежељени ефекти Флуцитозина могу укључивати супресију хематопоетске функције коштане сржи, респираторни или срчани застој, развој кожних лезија у облику епидермалне некролизе итд.

Према препорукама објављеним у ажурирању IDSA (Infectious Diseases Society of America) из 2010. године, лечење се није мењало десет година. Антифунгални третман прве линије заснива се на индукцији, консолидацији и одржавању следеће три врсте пацијената: [ 12 ]

Болести повезане са ХИВ-ом

• Индукциона терапија
  • Амфотерицин Б деоксихолат (0,7-1,0 мг/кг/дан) + флуцитозин (100 мг/кг/дан орално) током 2 недеље (Доказ А1)
  • Липозомални амфотерицин Б (3-4 мг/кг/дан) или липидни комплекс амфотерицин Б (5 мг/кг/дан; пратити функцију бубрега) + флуцитозин (100 мг/кг/дан) током 2 недеље (Доказ Б2)
  • Амфотерицин Б деоксихолат (0,7 до 1,0 мг/кг/дан) или липозомални амфотерицин Б (3 до 4 мг/кг/дан) или липидни комплекс амфотерицина Б (5 мг/кг/дан, за пацијенте који не толеришу флуцитозин) током 4 до 6 недеља (доказ Б2)
• Алтернативе индукционој терапији
• Амфотерицин Б деоксихолат + флуконазол (Доказ Б1)
• Флуконазол + флуцитозин (Доказ Б2)
• Флуконазол (доказ Б2)
• Итраконазол (доказ C2)
• Флуконазол (400 мг/дан) током 8 недеља (Подаци А1)
• Флуконазол (200 мг/дан) током 1 или више година (доказ А1)
• Итраконазол (400 мг/дан) током 1 или више година (доказ C1)
• Амфотерицин Б деоксихолат (1 мг/кг/недељно) током 1 или више година (доказ C1)
• Консолидациона терапија
• Супортивна терапија
• Алтернативе терапији одржавања

Болести повезане са трансплантацијом

• Индукциона терапија
  • Липозомални амфотерицин Б (3-4 мг/кг/дан) или липидни комплекс амфотерицин Б (5 мг/кг/дан) + флуцитозин (100 мг/кг/дан) током 2 недеље (Доказ Б3)
• Алтернативе индукционој терапији
• Липозомални амфотерицин Б (6 мг/кг/дан) или липидни комплекс амфотерицин Б (5 мг/кг/дан) током 4-6 недеља (доказ Б3)
• Амфотерицин Б деоксихолат (0,7 мг/кг/дан) током 4-6 недеља (доказ Б3)
• Флуконазол (400 до 800 мг/дан) током 8 недеља (доказ Б3)
• Флуконазол (200 до 400 мг/дан) током 6 месеци до 1 године (доказ Б3)
• Консолидациона терапија
• Супортивна терапија

Болест која није повезана са ХИВ-ом/трансплантацијом

• Индукциона терапија
  • Амфотерицин Б деоксихолат (0,7 до 1,0 мг/кг/дан) + флуцитозин (100 мг/кг/дан) током 4 или више недеља (доказ Б2)
  • Амфотерицин Б деоксихолат (0,7–1,0 мг/кг/дан) током 6 недеља (доказ Б2)
  • Липозомални амфотерицин Б (3-4 мг/кг/дан) или липидни комплекс амфотерицин Б (5 мг/кг/дан) у комбинацији са флуцитозином, 4 недеље (доказ Б3)
  • Амфотерицин Б деоксихолат (0,7 мг/кг/дан) + флуцитозин (100 мг/кг/дан) током 2 недеље (Доказ Б2)
• Консолидациона терапија
• Флуконазол (400 до 800 мг/дан) током 8 недеља (доказ Б3)
• Флуконазол (200 мг/дан) током 6-12 месеци (доказ Б3)
• Супортивна терапија

Комбинација амфотерицина Б и флуцитозина показала се као најефикаснија у елиминисању инфекције и показала је већу корист за преживљавање него сам амфотерицин. Међутим, због своје цене, флуцитозин често није доступан у условима ограничених ресурса где је терет болести висок. Комбинације амфотерицина Б и флуконазола су проучаване и показале су супериорне резултате у поређењу са самим амфотерицином Б.[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Без лечења, клинички ток напредује до конфузије, нападаја, смањеног нивоа свести и коме.

Главобоља рефракторна на аналгетике може се лечити спиналном декомпресијом након адекватне неуроимиџинг евалуације помоћу ЦТ или МРИ. Безбедна максимална запремина ЦСФ-а која се може дренирати једном лумбалном пункцијом није јасна, али се често уклања до 30 мл уз проверу притиска након сваких 10 мл уклањања.[ 16 ]

Превенција

Превенција инфекције гљивицом Cryptococcus neoformans је неопходна, пре свега, у случајевима слабог имуног система. [ 17 ] Препоручује се избегавање прашњавих места и рада са земљом, а особе заражене ХИВ-ом треба да примају континуирану антиретровирусну терапију.

Прогноза

Без лечења, прогноза за било који гљивични менингитис је лоша.

Почетна прогноза зависи од предиктора смртности као што су следећи [ 18 ], [ 19 ]:

• Притисак отварања цереброспиналне течности је већи од 25 цм H2O.
• Низак број белих крвних зрнаца у цереброспиналној течности
• Сензорно оштећење
• Касна дијагноза
• Повишени титри антигена цереброспиналне течности
• Стопа елиминације инфекције
• Количина квасца у цереброспиналној течности прелази 10 mm3 ⁽ уобичајена пракса у Бразилу) [ 20 ]
• Пацијенти који нису повезани са ХИВ-ом и прогностички фактори код ових пацијената, поред оних који су већ поменути:
  • Маркери слабог инфламаторног одговора
  • Без главобоља
  • Примарна хематолошка малигнитет
  • Хронична болест бубрега или јетре

Морталитет варира од земље до земље у зависности од расположивих ресурса. Он остаје висок у Сједињеним Државама и Француској, са стопама морталитета у 10 недеља у распону од 15% до 26%, а чак је и вишим код ХИВ-неинфицираних пацијената због касне дијагнозе и дисфункционалног имуног одговора. С друге стране, у земљама са сиромашним ресурсима, морталитет се повећава са 30% на 70% у 10 недеља због касног јављања и недостатка приступа лековима, мониторима крвног притиска и оптималном праћењу.