Криптокоза: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Криптокоза- болест коју изазива представник квасцастих гљивица из рода Cryptoccocus, повезана са опортунистичким инфекцијама. Код имунокомпетентних особа, патоген је локализован у плућима; у имунодефицијентним стањима, процес се генерализује са захваћеношћу можданих овојница, бубрега, коже и коштаног апарата. Криптококоза је повезана са АИДС маркер болестима.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Епидемиологија криптококозе

Гљивице рода Cryptoccocus су свеприсутне и стално се налазе у окружењу. Варијанта neoformans се налази углавном у Северној Америци, Европи и Јапану. Варијанта gatti је честа у Аустралији, Вијетнаму, Тајланду, Камбоџи, Непалу и Централној Америци. Гљивице су изоловане из млека, путера, разног поврћа и воћа, као и из ваздуха у затвореном простору. Верује се да је главни извор људске инфекције голубов измет и земљиште јако контаминирано њиховим изметом. Инфекција се јавља ваздушним путем удисањем малих ћелија квасца са честицама прашине, али под одређеним условима инфекција је могућа и преко оштећене коже, слузокоже и алиментарним путем. Интраутерини пренос, као ни пренос са човека на човека, нису описани. С обзиром на широку распрострањеност криптокока, опште је прихваћено да су скоро сви људи подложни инфекцији, али је ризик од развоја манифестних клиничких облика веома мали. Ризичне групе за развој клинички изражених облика болести укључују особе са различитим имунодефицијенцијским стањима.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Шта узрокује криптококозу?

Криптококозу изазивају квасци сличне гљивице из рода Cryptoccocus, који обухвата велики број врста, од којих се само C. neoformans сматра патогеном за људе. Добро расте на већини хранљивих подлога, у широком температурном опсегу од -20 °C до +37 °C. Патоген има значајну отпорност на факторе околине и дуго се задржава у земљишту.

Постоје две варијанте C. neoformans. У Европи и Северној Америци, C. neoformans var. neoformans је чест, док је у тропским и суптропским зонама чест C. neoformans var. gatti. Обе варијанте су патогене за људе. Код пацијената са СИДОМ, C. neoformans var. neoformans доминира (чак и у тропским регионима, где је раније био чест само C. neoformans var. gatti, сада се C. neoformans var. neoformans претежно налази код ХИВ-инфицираних пацијената). Квасна фаза C. neoformans је сферна, округла или овална, са просечном величином ћелија од 8 µm до 40 µm, а и мале и велике варијанте могу се изоловати од истог пацијента. Патоген се размножава пупљењем. Дебели зид гљивице је окружен мукополисахаридном капсулом која прелама светлост, чија величина варира од практично немерљиве до дебљине једнаке двоструком пречнику саме гљивичне ћелије. Описан је феномен филаментације C. neoformans у пресецима ткива мозга и плућа. У култури се могу формирати мицелијум и псеудомицелиум. Савршени облици имају хифе на којима се формира велики број латералних и терминалних базидија, из којих се формирају хаплоидне базидиоспоре.

Најчешћи облик у ткивима су округле, инкапсулиране ћелије. Иако узрочник криптококозе има способност да утиче на сва ткива тела, углавном се размножавање одвија у централном нервном систему. Постоји неколико претпоставки које објашњавају неуротропизам овог паразита. Верује се да људски крвни серум садржи антикриптококни (према другим изворима, универзалнији - фунгистатски) фактор, који је одсутан у цереброспиналној течности. Раст патогена је такође олакшан присуством високе концентрације тиамина, глутаминске киселине, угљених хидрата, који су присутни у вишку у цереброспиналној течности. Централни нервни систем нема ћелијске факторе имунитета који играју водећу улогу у ограничавању раста гљивичне флоре. Међутим, главни фактор патогености код криптокока је полисахаридна капсула, која подстиче његово уношење, размножавање и генерализацију у зараженом организму. Поред капсуларних антигена, патоген има соматске антигене који имају својства ендотоксина грам-негативних бактерија. Треба напоменути да сви криптококни антигени, упркос свом израженом патогеном дејству, имају ниску имуногеност.

Патогенеза криптококозе

Улазна тачка за инфекцију је респираторни тракт. Аеросол који садржи патоген (прашина, секрети слузокоже пацијента или носиоца), улазећи у респираторни тракт, доводи до формирања примарне лезије у плућима, што код имуносупресованих особа може бити извор даље хематогене дисеминације на органе и ткива. Верује се да су инфективне ћелије мале, некапсуларне, квасцу сличне ћелије пречника мањег од 2 μm, способне да доспеју до алвеола протоком ваздуха. Претпоставља се да се базидиоспоре, због своје мале величине, такође могу сматрати патогеним. Криптококе такође могу ући у људски организам кроз оштећену кожу, слузокожу и гастроинтестинални тракт. Код имунокомпетентних особа, болест је латентна, локална и спонтано се завршава санитацијом организма. Фактор који доприноси развоју криптококне инфекције је конгенитална или стечена имунодефицијенција, углавном њене ћелијске везе. Код људи са очуваним имунолошким статусом, патоген криптокока, након што је ушао у плућа, тамо перзистира месецима или годинама и тек под промењеним условима (имуносупресија) почиње да се размножава и шири у телу, утичући на различита ткива и органе. Индиректни доказ овог става је висока учесталост криптококозе код пацијената са АИДС-ом.

Симптоми криптококозе

Симптоми криптококозе одређени су стањем имуног система заражене особе. Међу манифестним облицима разликују се хронични ток инфекције код практично здравих особа (хронични рекурентни менингоенцефалитис) и акутни, често фулминантни ток код особа са различитим дефектима имуног система.

Ток инфекције код имунокомпетентних особа је обично латентан, симптоми криптококозе су неспецифични - главобоље, у почетку периодичне, а затим константне, вртоглавица, мучнина, повраћање, раздражљивост, умор, губитак памћења, ментални поремећаји. Као резултат повећаног интракранијалног притиска, откривају се загушење оптичког диска и симптоми менингизма. Због оштећења кранијалних нерава, може доћи до смањења видне оштрине, диплопије, неуроретинитиса, нистагмуса, анизокорије, птозе, атрофије оптичког живца и парализе фацијалног живца. Температура може бити благо повишена, али понекад се примећује перзистентно субфебрилно стање; јављају се ноћно знојење, болови у грудима. Код здравих особа понекад су могуће манифестације из респираторног тракта - благи кашаљ, повремено са спутумом. У многим случајевима, болест се сама елиминише, открива се углавном током превентивног рендгенског прегледа као резидуални ефекти у плућима. Код особа без имунодефицијенције, могу се јавити кожне лезије ако су оне оштећене. Генерално, криптококна инфекција код особа са нормалним имунолошким статусом је бенигна, завршава се опоравком и оставља резидуалне промене, посебно након менингоенцефалитиса.

Ток криптококозе код имуносупресованих особа је акутан. Најчешће, криптококоза почиње акутним менингоенцефалитисом са грозницом и брзо растућим знацима мождане дисфункције: апатијом, атаксијом, оштећењем свести, сомноленцијом, комом. Процес брзо постаје генерализован. Пацијент брзо развија хипотензију, ацидозу са брзо растућим дисбалансом перфузионо-вентилационих параметара, што је повезано са секундарним укључивањем плућног интерстицијума у процес. Понекад је примарна лезија локализована у плућима, у ком случају процес почиње појавом тупог, болног бола у грудима, кашља са спутумом и пругама крви. С обзиром на то да процес укључује интерстицијум плућног ткива, у први план долази брзо растућа респираторна инсуфицијенција (тахипнеја, гушење, брзо растућа акроцијаноза). Рендгенски снимци плућне криптококозе откривају изоловане паренхиматозне инфилтрате, веома је карактеристична појава изолованих инфилтрата у облику „новчића“ добро оцртаних у средњим или доњим режњевима плућа (пречника 2-7 цм). Али се могу наћи и велики, нејасни инфилтрати, често подсећајући на малигну лезију плућа. Казеозне шупљине су изузетно ретке и некарактеристичне, али се понекад налазе мале фокалне распрострањене плућне лезије које подсећају на милијарну туберкулозу. Истовремено, калцификација није карактеристична за криптококозу, а фиброза је одсутна. Код пацијената са генерализованим обликом, кожа на лицу, врату, трупу, удовима може бити захваћена у облику малих папула, пустула, улцерозно-вегетативних жаришта или улцерозних дефеката сличних базалиому коже. Лимфни чворови нису увећани. Код дисеминованих лезија, криптококе се могу унети у кости лобање, ребара, великих цевастих костију. На месту лезије се открива оток и бол, могу се појавити такозвани хладни апсцеси, као код туберкулозе костију. Рендгенски преглед, по правилу, визуализује деструктивне фокалне промене. Код дисеминоване криптококозе могуће је оштећење надбубрежних жлезда, миокарда, јетре, бубрега и простате.

Ток инфекције код ХИВ пацијената је јединствен. Криптококоза ЦНС-а чини 60 до 90% свих случајева криптококозе код ХИВ-а. Оштећење ЦНС-а се развија код ХИВ пацијената у фази АИДС-а на позадини генерализованог облика криптококозе. Температурна реакција ретко прелази 39 °C, главни симптом је јака, исцрпљујућа главобоља. Симптоми криптококозе се брзо придружују: мучнина, повраћање, конвулзије, хиперестезија (светлосна, слушна, тактилна). Знаци менингитиса могу, али и не морају бити откривени. Клиничка слика менингитиса је слична клиничкој слици бактеријског менингитиса. Код криптококозе ЦНС-а, процес обухвата менингеалну мембрану, субарахноидални простор, периваскуларна подручја, што је типично за менингоенцефалитис. Карактеристична карактеристика криптококног менингоенцефалитиса је карактеристична слика цереброспиналне течности: благо је мутна или кремасте боје и није гнојне природе; ако у њој постоји велики број криптокока, може добити желеобразни карактер. Као резултат свих ових промена у цереброспиналној течности, одлив цереброспиналне течности из комора у субарахноидални простор је поремећен са развојем оклузивног хидроцефалуса и епендиматитиса. Локализовано оштећење ЦНС-а може имати изглед добро дефинисаног гранулома који подсећа на гуму.

Криптокоза плућа код пацијената са ХИВ-ом јавља се са губитком тежине, грозницом, кашљем, понекад са одвајањем оскудног спутума, диспнејом, појавом болова у грудима изазваних захваћеношћу плеуре. Радиолошки се откривају и појединачни и дифузни интерстицијални инфилтрати са оштећењем корена плућа, а понекад и присуством плеуралног излива. У случају дисеминоване криптококозе плућа, развија се акутна интерстицијална пнеумонија са акумулацијом криптокока у алвеоларном интерстицијуму.

Кожне лезије криптококом код пацијената са ХИВ-ом представљене су пигментираним папулама, пустулама, улцеративно-некротичним жариштима. Кожне лезије су и локалне и дифузне.

Пацијенти са ХИВ-ом често имају оштећење бубрега, а процес је асимптоматски, али може да се одвија као пијелонефритис са медуларном некрозом бубрега. Штавише, након примарног лечења, простата може постати извор перзистентне инфекције.

Дијагноза криптококозе

Симптоми криптококозе су толико полиморфни да се диференцијална дијагноза мора направити у зависности од локализације лезије, и потребно је запамтити да ова болест може једноставно одражавати имуносупресивно стање изазвано основном болешћу или неповољним факторима који доводе до имуносупресије, или може деловати као маркер за ХИВ инфекцију. Криптококни менингитис се разликује од туберкулозног менингитиса, вирусног менингоенцефалитиса, метастатског процеса, менингитиса различитог микотичког порекла, бактеријског менингитиса. Плућне лезије нас приморавају да искључимо тумор плућа, метастазе малигних неоплазми, туберкулозу, сарком. Кожне лезије код криптококозе, због своје непатогномонске природе, захтевају искључивање сифилиса, туберкулозе коже, базалног ћелијског карцинома коже. Коштане лезије треба разликовати од остеомијелитиса, периоститиса бактеријског или туберкулозног порекла.

Дијагностика криптококозе заснива се на скупу клиничких и лабораторијских података. Код пацијената са ХИВ инфекцијом, уколико се развије менингоенцефалитис и менингитис, увек је индиковано испитивање на криптококозу, јер је овај патоген један од водећих узрока оштећења ЦНС-а код ових пацијената. Лабораторијске дијагностичке методе укључују микроскопски преглед препарата цереброспиналне течности, спутума, гноја, других биолошких секрета и телесних ткива обојених мастилом. Могуће је детектовати антиген C. neoformans коришћењем реакције латекс аглутинације у истим биолошким медијумима.

Дијагноза се поставља проналажењем пупљећих ћелија квасца окружених провидном капсулом када се обоје индијским мастилом. Дијагноза се може потврдити добијањем чисте културе и идентификацијом патогена, пошто се C. neoformans лако изолује из крви пацијената са СИДОМ.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лечење криптококозе

У развоју криптококног менингитиса код особа без ХИВ инфекције, препоручује се амфотерицин Б интравенозно 0,7-1,0 мг/кг једном дневно у комбинацији са флуцитозином интравенозно 25 мг/кг 4 пута дневно током 2 недеље, затим флуконазол орално 0,4 г једном дневно током 10 недеља, затим се одржавајућа терапија прописује флуконазолом орално током 6-12 месеци по 0,2-0,4 г једном дневно или интраконазолом орално 0,2 г 2 пута дневно или амфотерицином Б интравенозно 1 мг/кг 1-3 пута недељно. На позадини ХИВ инфекције прописују се: амфотерицин Б интравенозно 0,7-1,0 мг/кг једном дневно у комбинацији са флуцитозином интравенозно 25 мг/кг 4 пута дневно - 3 недеље, затим се флуконазол прописује орално 0,4 г једном дневно - 10 недеља, затим се користи одржавајућа терапија криптококозе флуконазолом орално 0,2 г једном дневно доживотно. Плућна криптококоза без ХИВ инфекције лечи се флуконазолом орално 0,2-0,4 г једном дневно током 3-6 месеци. У случају плућне криптококозе на позадини ХИВ инфекције, индикован је флуконазол орално 0,2-0,4 г једном дневно или итраконазол орално 0,2 г 2 пута дневно доживотно.