Хипопитуитаризам (хипофизни нанизам) код деце

Метаболички ефекти соматотропног хормона (СТХ) су сложени и манифестују се у зависности од места примене. Хормон раста је главни хормон који стимулише линеарни раст. Он подстиче раст костију у дужину, раст и диференцијацију унутрашњих органа и развој мишићног ткива.

Недостатак хормона раста развија се као резултат примарног поремећаја у лучењу хормона раста у хипофизи или као резултат поремећаја у хипоталамичкој регулацији.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Узроци анизма хипофизе код детета.

Раст организма контролише велики број фактора. Успорен раст може бити узрокован генетским дефектима у ендокриној регулацији, соматским хроничним болестима и социјалном неповољношћу. Хормонска регулација процеса раста врши се интеракцијом соматотропина, тироидних хормона, инсулина, глукокортикоида, надбубрежних андрогена и полних хормона. Недостатак једног од њих (смањена секреција или поремећен пријем) може одредити једну или другу клиничку варијанту успоравања раста.

Етиологија хипопитуитаризма је веома разнолика.

• Конгенитални недостатак хормона раста.
  • Наследна (патологија гена хормона раста, транскрипциони фактор хипофизе, ген STH-RH рецептора).
  • Идиопатски недостатак ГХ-РХ.
  • Дефекти у развоју хипоталамо-хипофизног система.
• Стечени недостатак хормона раста.
  • Тумори хипоталамуса и хипофизе (краниофарингиом, хамартом, неурофибром, гермином, аденом хипофизе).
  • Тумори других делова мозга (глиом оптичке хијазме).
  • Повреде.
  • Инфективне болести (вирусни, бактеријски енцефалитис и менингитис, неспецифични хипофизитис).
  • Супраселарне арахноидне цисте, хидроцефалус.
  • Васкуларна патологија (анеуризме крвних судова хипофизе, инфаркт хипофизе).
  • Зрачење главе и врата.
  • Токсични ефекти хемотерапије.
  • Инфилтративне болести (хистиоцитоза, саркоидоза).
  • Пролазно (конституционално кашњење у расту и пубертету, психосоцијални патуљасти развој).
• Периферна отпорност на дејство хормона раста.
  • Патологија (мутације) гена рецептора хормона раста (Ларонов синдром, афрички пигмејски патуљасти раст).
  • Биолошки неактивни хормон раста.
  • Резистенција на инсулину сличан фактор раста (IGF-1).

[ 4 ], [ 5 ]

Патогенеза

Недостатак хормона раста доводи до смањене синтезе инсулину сличних фактора раста (стимулатора синтезе протеина), фактора раста фибробласта (стимулише деобу ћелија хрскавице, везивног ткива лигамената, зглобова), епидермалног фактора раста коже, фактора раста тромбоцита, леукоцита, еритропоетина, нерава итд. у јетри, бубрезима и другим органима. Смањује се искоришћавање глукозе, инхибирају се липолиза и глуконеогенеза. Смањена секреција гонадотропина, ТСХ, АЦТХ доводи до смањене функције штитне жлезде, коре надбубрежне жлезде, гонада.

Комбиновани недостатак хормона раста, ТСХ и пролактина, узрокован генетским дефектом гена Pit-1 (или хипофизно-специфичног транскрипционог фактора), доводи до појаве симптома хипотиреозе на позадини значајног успоравања раста; могу се приметити брадикардија, затвор, сува кожа и недостатак сексуалног развоја.

Генетски дефект гена Prop-1 праћен је недостатком лучења пролактина, ТСХ, АЦТХ, лутеотропног (ЛХ) и фоликулостимулирајућег хормона (ФСХ), заједно са недостатком хормона раста. Када су гени Pit-1 и Prop-1 поремећени, прво се развија недостатак хормона раста, а затим и поремећај лучења других хормона аденохипофизе.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Симптоми анизма хипофизе код детета.

Пацијенти без видљивог оштећења хипофизе на позадини оштрог заостајања у расту, кашњења у стопи раста и сазревања костију карактеришу се нормалним телесним пропорцијама. Педијатар треба да нацрта криву раста за свако дете са дефицитом у расту. Заостајање у расту се код неке деце примећује до краја године, али чешће заостајање у расту постаје очигледно и достиже три стандардне девијације од просечне висине вршњака до 2-4 године. Карактеристични су ситни црте лица, танка коса, висок глас, округла глава, кратак врат, мале руке и стопала. Тип тела је инфантилан, млитава сува кожа са жућкастим нијансом. Гениталије су неразвијене, секундарне полне карактеристике су одсутне. Понекад се примећује симптоматска хипогликемија, обично на празан стомак. Интелигенција, по правилу, не пати.

Са развојем деструктивних процеса у хипоталамо-хипофизној регији, патуљасти раст се развија у било ком узрасту. У овом случају, раст се зауставља, јавља се астенија. Пубертет се не јавља, а ако је већ почео, може регресирати. Понекад се јављају симптоми дијабетес инсипидуса - жеђ, полиурија. Растући тумор може изазвати главобоље, повраћање, оштећење вида, конвулзије. Обично, успоравање раста претходи појави неуролошких симптома.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Дијагностика анизма хипофизе код детета.

Идентификација заостајања у расту првенствено се заснива на антропометријским подацима: коефицијент стандардне девијације (SD) раста је испод -2 за хронолошку старост и пол, стопа раста је мања од 4 цм годишње, а тип тела је пропорционалан.

Инструментално истраживање

Типично је кашњење у процени коштане старости (више од 2 године у односу на хронолошку старост). Морфолошке промене у хипоталамо-хипофизној регији откривају се помоћу МРИ (хипоплазија или аплазија хипофизе, синдром руптуре хипофизне дршке, ектопија неурохипофизе, пратеће аномалије).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лабораторијска истраживања

Дијагноза недостатка хормона раста укључује тестове стимулације. Једнократно одређивање хормона раста у крви за дијагнозу соматотропног недостатка нема дијагностичку вредност због епизодне природе секреције. Хормон раста се ослобађа у крв соматотрофима сваких 20-30 минута. STH-стимулишући тестови се заснивају на способности различитих лекова да стимулишу секрецију хормона раста, то укључује инсулин, аргинин, допамин, STH-RH, клонидин. Клонидин се прописује у дози од 0,15 мг/м2 ^{телесне} површине, узорци крви се узимају сваких 30 минута током 2,5 сата. Укупни соматотропни недостатак се дијагностикује у случају ослобађања хормона раста на позадини стимулације мање од 7 нг/мл, делимични недостатак - на врхунцу ослобађања од 7-10 нг/мл.

Одређивање инсулину сличних фактора раста - IGF-1, IGF-2 и IGF-везујућег протеина-3 - један је од дијагностички најзначајнијих тестова за верификацију патуљастог развоја. Дефицит STH уско корелира са смањеним нивоима IGF-1, IGF-2 и IGF-везујућег протеина-3.

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагностика соматотропне инсуфицијенције спроводи се са конституционалним заостајањем у расту и пубертету. Дете родитеља са историјом заостајања у расту и пубертету има велику вероватноћу да наследи овај образац развоја.

Таква деца имају нормалну тежину и висину при рођењу, нормално расту до 2 године, затим се стопа раста смањује. Коштана старост, по правилу, одговара старости раста. Стопа раста није мања од 5 цм годишње. Тестови стимулације откривају значајно ослобађање хормона раста (више од 10 нг/мл), али је интегрисана дневна секреција хормона раста смањена. Пубертет је одложен за период кашњења коштане старости. Време постизања коначне висине је померено у времену, коначна висина је обично нормална без хормонске терапије.

Најтежа диференцијална дијагноза је са синдромским облицима ниског раста:

Ларонов синдром је синдром неосетљивости рецептора на хормон раста. Молекуларна основа ове болести су различите врсте мутација у гену STH рецептора. У овом случају, секреција хормона раста није поремећена, али постоји неосетљивост рецептора на хормон раста на нивоу циљних ткива. Клинички симптоми су слични онима код деце са конгениталним недостатком хормона раста.

Хормонске карактеристике укључују високе или нормалне базалне нивое хормона раста у крви, хиперергични одговор хормона раста на тестове који стимулишу СТХ, ниске нивое ИГФ-а и ИГФ-везујућег протеина-3 у крви.

За дијагнозу Лароновог синдрома користи се стимулативни тест ИГФ-1 - увођење препарата хормона раста и одређивање нивоа ИГФ-1 и ИГФ-БП-3 у почетку и дан након завршетка теста. Код деце са Лароновим синдромом, нема повећања ИГФ-а на позадини стимулације, за разлику од деце са хипофизним патуљастим растом.

Већ у првој фази диференцијално-дијагностичке претраге код деце са заостајањем у расту, клинички преглед омогућава идентификацију пацијената са синдромским патуљастим растом, будући да многе облике хромозомске патологије карактерише типичан фенотип. Међутим, то није баш једноставан задатак, јер постоји више од 200 познатих конгениталних генетских синдрома праћених ниским растом.

Шерешевски-Тарнеров синдром је синдром гонадне дисгенезе. Учесталост је 1:2000-1:2500 новорођенчади. Хромозомске абнормалности:

• комплетна моносомија 45X0 (57%);
• изохромозом 46X(Xq) (17%);
• мозаична моносомија 45X0/46XX;
• 45Х0/47ХХХ (12%);
• мозаична моносомија са присуством Y хромозома 45X0/45XY (4%), итд.

Клинички симптоми укључују патуљасти раст, бачвасти грудни кош, широко размакнуте брадавице, низак раст длака на задњем делу врата, наборе крила врата, кратак врат, готско непце, птозу, микрогнатију, валгус девијацију лактова, вишеструке пигментиране невусе, лимфедем шака и стопала код новорођенчади.

Удружене болести: дефекти аорте и аортног залистка, дефекти уринарног система, аутоимуни тироидитис, алопеција, поремећена толеранција на угљене хидрате.

За стимулацију раста, индиковано је лечење рекомбинантним хормоном раста. Сексуални развој је могућ на позадини супституционе терапије препаратима естрогена и прогестерона.

Нунанов синдром. Болест је спорадична, али је могуће аутозомно доминантно наслеђивање. Фенотип је сличан фенотипу Шерешевски-Тарнеровог синдрома. Кариотип је нормалан. Примећују се крипторхизам и одложени пубертет код дечака, дефекти десног срца. Ментална ретардација се примећује код 50% пацијената. Коначна висина дечака је 162 цм, девојчица - 152 цм.

Синдром Корнелије де Ланге обухвата заостајање у расту од рођења, менталну ретардацију, срасле обрве, птозу, дуге, закривљене трепавице, микрогенију, мали нос са предње отвореним ноздрвама, танке усне, ниско постављене уши, хипертрихозу, низак раст длака на челу и врату, синдактилију, ограничену покретљивост лактова, скелетну асиметрију, крипторхизам.

Силвер-Раселов синдром обухвата интраутерино заостајање у расту, скелетну асиметрију, скраћивање и закривљеност петог прста, троугласто лице, уске усне са спуштеним угловима, превремени пубертет, конгениталну дислокацију кукова, бубрежне аномалије, хипоспадију и менталну ретардацију (код неких пацијената).

Прогерија - Хачинсон-Гилфордов синдром - карактерише се карактеристикама превременог старења које се развијају од 2-3 године старости, са просечним животним веком од 12-13 година.

Многе хроничне болести су повезане са значајним заостајањем у расту. Хипоксија, метаболички поремећаји и дуготрајна интоксикација доводе до немогућности реализације биолошких ефеката хормона који регулишу процесе раста, упркос њиховим довољним концентрацијама у организму. У овом случају, стопа раста се успорава, по правилу, од почетка соматске болести, долази до кашњења у сексуалном развоју, а коштана старост умерено заостаје за хронолошком старошћу. Такве болести укључују:

• болести скелетног система - ахондроплазија, хипохондроплазија, остеогенеза имперфекта, мезолитска дисплазија;
• болести црева - Кронова болест, целијакија, синдром малапсорпције, цистична фиброза панкреаса;
• поремећаји у исхрани - недостатак протеина (квашиоркор), недостатак витамина, недостатак минерала (цинк, гвожђе);
• болести бубрега - хронична бубрежна инсуфицијенција, бубрежна дисплазија, Фанконијева нефронофтиза, бубрежна тубуларна ацидоза, нефрогени дијабетес инсипидус;
• кардиоваскуларне болести - срчане и васкуларне мане, конгенитални и рани кардитис;
• метаболичке болести - гликогенозе, мукополисахаридозе, липидозе;
• болести крви - анемија српастих ћелија, таласемија, хипопластична ФА;
• болести ендокриног система - хипотиреоидизам, дисгенеза гонада, Кушингов синдром, ППР, некомпензовани дијабетес мелитус.

Третман анизма хипофизе код детета.

У случају соматотропног дефицита, неопходна је стална супституциона терапија људским хормоном раста. Од 1985. године користе се препарати рекомбинантног хормона раста. Генотропин (Pfaizer), Саизен (Serono), Хуматроп (Ely Lilly), Нордитропин (NovoNordisk) су одобрени за употребу. Индикација за њихову употребу је дефицит хормона раста потврђен хормонским тестовима. Лечење хипофизног патуљастог раста наставља се док се зоне раста не затворе или се не постигне друштвено прихватљива висина. За девојчице је то 155 цм, за дечаке - 165 цм.

Контраиндикације: малигне неоплазме, прогресиван раст интракранијалних тумора.

Критеријум за ефикасност лечења хипофизног патуљастог раста је повећање стопе раста детета. У првој години дете добија на висини од 8 до 13 цм, затим 5-6 цм годишње. Лечење хормоном раста не доводи до убрзаног сазревања скелета, а пубертет почиње у одговарајућем коштаном добу.

Код деце са панхипопитуитаризмом, поред лечења хормоном раста, неопходна је супституциона терапија другим хормонима - натријум левотироксин, глукокортикостероиди, десмопресин. У случају недостатка гонадотропина, прописују се полни хормони. Код деце са панхипопитуитаризмом са касним лечењем хормоном раста, стимулација пубертета се спроводи у удаљеном периоду како би се остварио потенцијал раста детета.

Прогноза

Заменска терапија препаратима хормона раста и благовремена примена препарата тироидних, надбубрежних и полних хормона одређују повољну прогнозу за живот и радни капацитет код деце са конгениталним облицима хипопитуитаризма. Код стечених деструктивних процеса у хипофизи, прогноза зависи од природе патолошког процеса и резултата хируршке интервенције.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]