Гилбертов синдром

Гилбертов синдром је наследна болест и преноси се аутозомно доминантним путем. Овај синдром је добио име по париском лекару Огистну Гилберту.

Код Гилбертовог синдрома, везивање билирубина за глукуронску киселину у јетри се смањује на 30% од нормале. Жуч садржи претежно билирубин моноглукуронид и, у мањој мери, диглукуронид. Боливијски веверичасти мајмуни служе као експериментални модел за ову болест.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Узроци Гилбертовог синдрома

Гилбертов синдром се заснива на генетском дефекту - присуству додатног ТА динуклеотида у промоторском региону (А(ТА)^ТАА) гена који кодира UDFGT 1*1, што доводи до формирања региона (А(ТА)^ТАА). Овај дефект се наслеђује аутозомно рецесивно, стога, за развој болести, пацијент мора бити хомозиготан за овај алел. Верује се да продужавање промоторске секвенце ремети везивање транскрипционог фактора IID, што доводи до смањења формирања ензима UDFGT 1. Међутим, само смањење синтезе ензима није довољно за развој Гилбертовог синдрома; неопходни су и други фактори, као што су латентна хемолиза и поремећен транспорт билирубина у јетри. Стога се код Гилбертовог синдрома примећује и благо оштећење излучивања бромсулфалеина (БС) и толбутамида (лека који није подложан коњугацији).

Патогенеза болести заснива се на недостатку ензима глукуронил трансферазе у хепатоцитима, који коњугује билирубин са глукуронском киселином. То доводи до смањења апсорпције и коњугације билирубина из крви и развоја некоњуговане хипербилирубинемије и појаве жутице.

Макроскопски, јетра код Гилбертовог синдрома није промењена. Хистолошко и хистохемијско испитивање биопсијских узорака открива таложење златно-смеђег пигмента (сличног липофусцину) у хепатоцитима, гојазност, гликогенезу једара, активацију Купферових ћелија, протеинску дистрофију хепатоцита и фиброзу порталних поља. У раним фазама, ови знаци болести се можда неће манифестовати, али се природно јављају у каснијим фазама болести.

Гилбертов синдром се примећује код 1-5% популације, 10 пута чешће код мушкараца него код жена. Болест се обично открива у адолесценцији и младом добу (најчешће у 11-30 година). Очекивани животни век код Гилбертовог синдрома није нижи него код здравих људи, тако да није потребно лечење и пацијента је потребно само смирити. Хипербилирубинемија траје доживотно, али нема повећања морталитета.

Код многих пацијената, Гилбертов синдром се први пут дијагностикује након акутног вирусног хепатитиса (постхепатитис облик болести).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми Гилбертовог синдрома

Опште стање пацијената је обично задовољавајуће. Главне тегобе су појава жутице, благи бол и осећај тежине у десном хипохондријуму, диспептични симптоми (мучнина, горчина у устима, губитак апетита, подригивање), надимање, често поремећаји црева (затвор или дијареја), астеновегетативне манифестације (депресивно расположење, умор, лош сан, вртоглавица). Горе наведене тегобе, као и појава жутице, изазивају стресне ситуације (емоционални стрес, тежак физички напор), епизоде инфекције у назофаринксу или билијарном тракту.

Жутица је главни симптом Гилбертовог синдрома и има следеће карактеристичне особине:

• може бити интермитентна (јавља се периодично након излагања провокативним факторима - ментална траума, физички напор, грешке у исхрани, конзумирање алкохола, лекова итд.) или хронична;
• степен тежине жутице варира: код многих пацијената манифестује се само као иктерус склере, док код једног броја пацијената може доћи до прилично изражене дифузне мат-жућкасте боје коже и видљивих слузокожа или само делимичне боје дланова, стопала и пазуха;
• у неким случајевима се примећује ксантелазма капака, пигментација лица и расуте пигментне мрље на кожи;
• У неким случајевима, жутица може бити одсутна, иако је ниво билирубина у крви повишен.

Увећање јетре се примећује код 25% пацијената, при чему јетра вири испод ребарног лука за 1-4 цм, њена конзистенција је нормална, а палпација безболна.

Увећана слезина може се јавити код 10% пацијената.

Дијагноза Гилбертовог синдрома

1. Комплетна крвна слика: обично без значајних промена. Код 1/3 пацијената, хемоглобин може порасти на преко 160 г/л и број еритроцита, док се такође примећује смањење СЕ.
2. Општа анализа урина: без патологије, боја урина непромењена, тестови на билирубин и уробилин су негативни. Код неких пацијената може доћи до умерене уробилинурије и благог потамњења урина током погоршања болести.
3. Тестови функције јетре: садржај билирубина у крви је повећан због некоњуговане (индиректне) фракције. Ниво билирубина у крви обично не прелази 85-100 μmol/l чак ни током периода погоршања. У неким случајевима, уз повећање садржаја некоњугованог билирубина, примећује се благо повећање нивоа коњугованог (директног) билирубина. Овај облик Гилбертовог синдрома назива се наизменични и узрокован је не само смањењем активности глукуронил трансферазе, већ и кршењем излучивања билирубина.

Садржај укупних протеина и протеинских фракција, аминотрансфераза, алкалне фосфатазе, холестерола, урее, тимола и вредности сублиматног теста су обично нормалне. Код неких пацијената, током периода погоршања, могуће је благо пролазно повећање активности аминотрансфераза и блага хипоалбуминемија. Међутим, треба напоменути да се промене у тестовима функције јетре обично примећују током дугог тока болести и развоја хроничног перзистентног (порталног) хепатитиса.

4. Животни век црвених крвних зрнаца је нормалан.
5. Радиоизотопска хепатографија коришћењем бенгалске руже обележене са ^131I открива поремећаје у апсорпционим и екскреторним функцијама јетре.

Специјални дијагностички тестови за Гилбертов синдром укључују тест поста (повећање нивоа билирубина у серуму током поста), тест фенобарбитала (примена фенобарбитала, који индукује коњугационе ензиме јетре, изазива смањење нивоа билирубина) и тест никотинске киселине (интравенозна примена никотинске киселине, која смањује осмотску отпорност црвених крвних зрнаца, изазива повећање нивоа билирубина).

Танкослојна хроматографија открива значајно већи удео (у поређењу са нормом) некоњугованог билирубина код хроничне хемолизе или хроничног хепатитиса, што је од дијагностичке вредности. Биопсија јетре открива смањење садржаја коњугирајућих ензима. Међутим, Гилбертов синдром се обично може дијагностиковати без прибегавања овим посебним методама истраживања.

Ток Гилбертовог синдрома је обично таласаст са периодима погоршања и ремисије. Током погоршања јављају се или се интензивирају жутица, субјективне манифестације болести и некоњугована хипербилирубинемија. Гилбертов синдром траје много година; отприлике 5 година након почетка болести може се развити хронични перзистентни (портални) хепатитис. Код неких пацијената може доћи до запаљенског процеса у билијарном тракту.

[ 8 ]

Дијагностички критеријуми за Гилбертов синдром

1. Хронична или повремена, блага жутица која се појављује или интензивира након психоемоционалних стресних ситуација, физичког напора, конзумирања алкохола или грешака у исхрани.
2. Изоловано или претежно повећање садржаја некоњугованог (индиректног) билирубина у крви.
3. Повећан ниво некоњугованог билирубина у крви рођака пацијента.
4. Нормалан животни век еритроцита, нема знакова хемолитичке анемије (нема микроцита ни микросфероцита у размазу периферне крви; негативна Кумбсова реакција - нема антитела на еритроците).
5. Позитивни резултати теста поста - ограничавање укупног дневног уноса калорија на 400 kcal доводи до повећања некоњугованог билирубина у крвном серуму током дана за 2 пута или више. Код хемолитичке анемије и других болести јетре, краткотрајни делимични пост не доводи до повећања хипербилирубинемије.
6. Нормализација нивоа билирубина у крви под утицајем лечења фенобарбиталом (120-180 мг дневно током 2-4 недеље), што повећава активност глукуронил трансферазе у хепатоцитима.
7. У биопсијама јетре, активност глукуронил трансферазе је смањена.

Нивои серумског билирубина могу се смањити фенобарбиталом, али пошто је жутица обично блага, козметичка корист од овог третмана је ограничена на неколико пацијената. Пацијенте треба упозорити да се жутица може јавити након интеркурентних инфекција, поновљеног повраћања и пропуштених оброка. За потребе животног осигурања, важно је знати да су ови пацијенти у нормалној ризичној групи.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Лечење Гилбертовог синдрома

Не постоји етиотропни третман за Гилбертов синдром. У случају погоршања болести, препоручује се одмор у кревету или полу-кревету, пуно течности, висококалорична дијета и ограничавање производа који садрже конзервансе.