Дилатативна кардиомиопатија

Дилатативна кардиомиопатија је дисфункција миокарда која доводи до срчане инсуфицијенције, у којој преовладавају дилатација комора и систолна дисфункција.

Симптоми дилатативне кардиомиопатије укључују кратак дах, умор и периферни едем. Дијагноза се заснива на клиничким налазима, рендгенском снимку грудног коша и ехокардиографији. Лечење дилатативне кардиомиопатије има за циљ елиминисање узрока, а може бити неопходна и трансплантација срца.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиологија дилатативне кардиомиопатије

Учесталост дилатативне кардиомиопатије је 5-7,5 случајева на 100.000 становника годишње. Код мушкараца се јавља 2-3 пута чешће, посебно у доби од 30-50 година. Ова болест такође узрокује хроничну срчану инсуфицијенцију у 30% случајева. Међу свим врстама кардиомиопатије, ДКМ чини 60%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Узроци дилатативне кардиомиопатије

Дилатативна кардиомиопатија (ДКМ) има много познатих и вероватно много непознатих узрока. Најчешћи узрок је дифузна коронарна артеријска болест (КАБ) са широко распрострањеном исхемијском миопатијом. Више од 20 вируса може изазвати дилатативну кардиомиопатију. У умереним зонама, коксакивирус групе Б је најчешћи. У Централној и Јужној Америци, најчешћи узрок је Чагасова болест коју изазива Trypanosoma cruzi. Дилатативна кардиомиопатија постаје све чешћа међу пацијентима са СИДОМ. Други узроци укључују токсоплазмозу, тиреотоксикозу и берибери. Многе токсичне супстанце, посебно алкохол, различити органски растварачи и одређени хемотерапеутски лекови (нпр. доксорубицин), узрокују оштећење срца.

У већини случајева, етиологија ове болести је непозната, али у развоју примарне дилатативне кардиомиопатије, велика пажња се тренутно посвећује трима тачкама:

• породични и генетски фактори;
• пренети вирусни миокардитис;
• имунолошки поремећаји.

У генетским студијама, у развоју идиопатске дилатативне кардиомиопатије, у трећини случајева је идентификована фамилијарна предиспозиција, у којој је преовлађујуће аутозомно доминантно наслеђивање (аутозомно доминантна ДЦМ). Уз аутозомно доминантне, описани су и аутозомно рецесивни, X-везани и митохондријални облици дилатативне кардиомиопатије.

Аутозомно доминантне облике карактерише клиничка варијабилност и генетска хетерогеност. Повезани су са шест различитих локуса: једноставна дилатативна кардиомиопатија - са локусима lq32, 2p31, 9ql3, 10q21-q23; DCM са поремећајима проводљивости - са локусима lql-lql, 3p22-3p25, и није познато за синтезу којих срчаних протеина су ови локуси одговорни.

Митохондријалне дилатативне кардиомиопатије повезане су са абнормалностима у митохондријалној структури и дисфункцијом процеса оксидативне фосфорилације. Као резултат мутације, енергетски метаболизам кардиомиоцита је поремећен, што доводи до развоја ДКМ. Тачкасте мутације и вишеструке делеције у митохондријалној ДНК описане су и код спорадичних и код породичних случајева ДКМ. Многе митохондријалне миопатије повезане су са неуролошким поремећајима.

Тренутно се проучава молекуларна основа X-везаног диклофенак-миокардита (ДКМ). Описане су мутације у различитим деловима гена одговорног за синтезу протеина дистрофина (хромозом 21). Дистрофин је миокардни протеин који је део мултипротеинског комплекса који везује мишићни цитоскелет кардиомиоцита за екстрацелуларни матрикс, чиме се кардиомиоците везују за екстрацелуларни матрикс. Везивањем за актин, дистрофин обавља низ важних функција:

• стабилизација мембране;
• преноси контрактилну енергију кардиомиоцита у екстрацелуларно окружење;
• обезбеђује мембранску диференцијацију, односно специфичност кардиомиоцитне мембране.

Идентификоване су мутације које укључују супституцију нуклеотида, што доводи до супституције аминокиселина. Ово може изазвати поремећај поларитета молекула дистрофина и променити друга својства овог протеина, смањујући његово својство стабилизације мембране. Као резултат тога, долази до дисфункције кардиомиоцита. Мутације гена дистрофина описане су код ДКМ повезане са Душеновом и Бекеровом мишићном дистрофијом; делеције се најчешће налазе у овим случајевима.

Велики значај се такође придаје улози ентеровирусне инфекције (посебно Коксаки Б, хепатитиса Ц, херпеса, цитомегаловируса-y) у развоју дилатационе кардиомиопатије (ДКМ). Перзистентни вируси уграђују своју РНК у генетски апарат кардиомиоцита, оштећујући митохондрије и нарушавајући енергетски метаболизам ћелија. Постоје докази о присуству кардиоспецифичних аутоантитела, као што су антимиозин, антиактин, антимиолема, анти-алфа-миозин и анти-бета-миозин тешки ланци. Такође је откривен анти-аденозин дифосфат-аденозин трифосфат, који је антитело на митохондријалну мембрану кардиомиоцита и има негативан ефекат на функционисање мембранских калцијумових канала, што заузврат доводи до поремећаја метаболизма миокарда. Код неких пацијената је откривено повећање проинфламаторних цитокина (ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-а) у крви. Вероватно је да су пацијенти са основним аутоимуним дефицитом подложнији штетним ефектима вируса и развоју дилатативне кардиомиопатије.

Код неких пацијената, сматра се да дилатативна кардиомиопатија почиње акутним миокардитисом (вероватно вирусним у већини случајева), након чега следи варијабилна латентна фаза током које се развија широко распрострањена некроза кардиомиоцита (због аутоимуне реакције на миоците измењене вирусом), након чега следи хронична фиброза. Без обзира на узрок, преостали миокард се компензаторно шири, истањује и хипертрофира, што често доводи до функционалне митралне или трикуспидалне регургитације и атријалне дилатације.

Код већине пацијената, болест погађа обе коморе, код неких само леву комору (ЛК), а много ређе само десну комору (ДК).

Када дилатација срчаних комора достигне значајну величину, посебно током акутне фазе миокардитиса, често се формирају мурални тромби. Аритмије често компликују ток акутног миокардитиса и касну фазу хроничне дилатације, а може се развити и атриовентрикуларни блок (АВ блок). Атријална фибрилација се често јавља због дилатације леве преткоморе.

Узроци кардиомиопатије

Форма	Етиологија
Дилатативна конгестивна кардиомиопатија (акутна или хронична)	Хронична распрострањена исхемија миокарда (оштећење коронарних артерија). Инфекције (акутне или хроничне) изазване бактеријама, спирохетама, рикецијама, вирусима (укључујући ХИВ), гљивицама, протозоама, хелминтима. Грануломатозне болести: саркоидоза, грануломатозни или гигантоцелуларни миокардитис, Вегенерова грануломатоза. Метаболички поремећаји: поремећаји исхране (берибери, недостатак селена, недостатак карнитина, квашиоркор), фамилијарна болест складиштења, уремија, хипокалемија, хипомагнезијемија, хипофосфатемија, дијабетес мелитус, тиреотоксикоза, хипотиреоидизам, феохромоцитом, акромегалија, морбидна гојазност. Дроге и токсини: етанол, кокаин, антрациклини, кобалт, антипсихотици (трициклични и квадрициклични антидепресиви, фенотиазини), катехоламини, циклофосфамид, зрачење. Тумори. Системске болести везивног ткива. Изоловани фамилијарни синдром (доминантан према Менделу). Наследне неуромускуларне и неуролошке болести (Фридрајхова атаксија). Трудноћа (постпорођајни период)
Хипертрофична кардиомиопатија	Аутозомно доминантно наслеђивање, феохромоцитом, акромегалија, неурофиброматоза
Рестриктивна кардиомиопатија	Амилоидоза, системска склероза, ендокардијална фиброза, Фабријева болест, фиброеластоза, Гошеова болест, хемохроматоза, хипереозинофилни Лефлеров синдром, саркоидоза, хипереозинофилни синдром, тумори

Описано је око 75 етиолошких фактора у формирању секундарне/специфичног ДЦМ.

[ 14 ], [ 15 ]

Главни узроци секундарне/специфичне дилатативне кардиомиопатије

• Поремећаји електролита.
  • Хипокалемија.
  • Хипофосфатемија.
  • Уремија.
• Ендокрини поремећаји.
  • Иценко-Кушингова болест.
  • Дијабетес мелитус.
  • Акромегалија.
  • Хипотиреоза/хипертиреоза.
  • Феохромоцитом.
• Дуготрајна артеријска хипертензија.
• Исхемијска болест срца.
• Заразне болести.
  • Бактеријске (бруцелоза, дифтерија, тифусна грозница, итд.).
  • Гљивично.
  • Микобактеријски.
  • Паразитске (токсоплазмоза, Шагасова болест, шистосомијаза).
  • Рикетсијал.
  • Вирусни (Коксаки вирус А и Б, ХИВ, аденовирус).
• Инфилтративне болести.
  • Амилоидоза.
  • Хемохроматоза.
  • Саркоидоза.
• Неуромускуларна патологија.
  • Миопатије.
  • Фридрајхова атаксија.
  • Атрофична миотонија.
• Поремећај исхране.
  • Недостатак селена.
  • Недостатак карнитина.
  • Недостатак тиамина.
• Реуматске болести.
  • Гигантски ћелијски артеритис.
  • Системска склеродерма.
  • Системски еритематозни лупус.
• Изложеност токсинима.
  • Амфетамини.
  • Антивирусни лекови.
  • Угљен-моноксид.
  • Зрачење, лекови за хемотерапију.
  • Хлорокин, фенотиазин.
  • Кобалт, олово, жива.
  • Кокаин.
  • Етанол.
• Тахиаритмија.
• Урођене и стечене срчане мане.

Патогенеза дилатативне кардиомиопатије

Као резултат утицаја етиолошких фактора на срце, развија се оштећење кардиомиоцита са смањењем броја функционишућих миофибрила.

Ово доводи до прогресије срчане инсуфицијенције, која се изражава значајним смањењем контрактилности миокарда са брзим развојем дилатације срчаних шупљина. У првим фазама, симпатоадренални систем се компензаторно активира ради одржавања ударног волумена и ејекционе фракције, са развојем тахикардије. Као резултат тога, формира се компензаторна хипертрофија миокарда, долази до значајног повећања потребе миокарда за кисеоником са појавом знакова исхемије, развојем срчане фиброзе и прогресијом срчане инсуфицијенције. Као резултат патолошког процеса, долази до критичног смањења пумпне функције срца, повећања енддијастолног притиска у коморама и развоја миогене дилатације срчаних шупљина са релативном инсуфицијенцијом митралног и трикуспидалног залистка. Повећана активација неурохормоналних система организма доводи до већег оштећења миокарда, периферне вазоконстрикције, поремећаја коагулационог и антикоагулационог система крви са развојем интракардијалних тромба и системских тромбоемболијских компликација.

Симптоми дилатативне кардиомиопатије

Болест се најчешће јавља код младих и особа средњих година. Почетак је обично постепен, осим у случајевима акутног миокардитиса. Симптоми зависе од тога која је комора захваћена. Дисфункција леве коморе изазива диспнеју током вежбања, као и умор због повећаног дијастолног притиска у левој комори и ниског срчаног излаза. Инсуфицијенција десне коморе доводи до периферног едема и венске дистензије у врату. Изоловано захваћеност десне коморе карактерише се развојем атријалних аритмија и изненадном смрћу услед малигних вентрикуларних тахиаритмија. Приближно 25% свих пацијената са дилатативном кардиомиопатијом пријављује атипичан бол у грудима.

У раним фазама се утврђују само појединачни симптоми срчане инсуфицијенције, а кардиомегалија се открива рендгенским снимком грудног коша. Као резултат прогресивне инсуфицијенције леве коморе, карактеристични су отежано дисање, напади гушења, брзи замор и мишићна слабост. Аускултација срца открива тахикардију, и трећи срчани тон („галопски ритам“), често пети срчани тон, и шум релативне митралне регургитације. У 40-50% случајева, ток дилатативне кардиомиопатије је компликован појавом вентрикуларних аритмија, које су праћене синкопом, а у 15-20% случајева, у почетку се развија пароксизмална атријална фибрилација, која прелази у константну, што нагло повећава ризик од тромбоемболијских компликација на позадини постојеће систоличке дисфункције миокарда. Знаци инсуфицијенције десне коморе (оток ногу, тежина у десном хипохондријуму, увећање јетре и абдомена услед асцитеса) појављују се касније. Дакле, клинички симптоми дилатативне кардиомиопатије варирају од тока са ниским симптомима до тешке срчане инсуфицијенције.

Класификација дилатативне кардиомиопатије

Према постојећој класификацији СЗО, међу ДКМ се разликују следећи облици: идиопатски, фамилијарни/генетски, вирусни и/или имуни, алкохолни/токсични, као и „специфичне кардиомиопатије“ код других срчаних болести и системских процеса.

Према класификацији Марона и сарадника (2006), сви случајеви дилатативне кардиомиопатије подељени су у две групе: примарне (генетске, негенетске, стечене), код којих је претежно захваћен само миокард, и секундарне (код различитих системских болести).

Радна група ESC (2008) предложила је нову класификацију кардиомиопатије, која нас у суштини враћа на Гудвинову дефиницију и искључује присуство таквих DCM као што су исхемијски, валвуларни и хипертензивни.

Класификација дилатативне кардиомиопатије укључује породичне/генетске и непородичне/негенетске облике.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Дијагноза дилатативне кардиомиопатије

Дијагноза дилатативне кардиомиопатије заснива се на анамнези, физичком прегледу и искључивању других узрока вентрикуларне инсуфицијенције (нпр. системска хипертензија, примарни валвуларни поремећаји). Стога треба урадити рендген грудног коша, ЕКГ и ехокардиографију. У присуству акутних симптома или бола у грудима, треба измерити срчано-специфичне маркере. Повишен тропонин је типичан за коронарну артеријску болест, али се може јавити код срчане инсуфицијенције, посебно са смањеном функцијом бубрега. Идентификују се потенцијални специфични узроци (видети друге одељке Приручника). У одсуству специфичног узрока, треба измерити серумски феритин и капацитет везивања гвожђа, одредити нивое тиреостимулирајућег хормона и извршити серолошке тестове за токсоплазму, коксакивирус и ЕХО како би се идентификовали узроци који се могу лечити.

ЕКГ може открити синусну тахикардију, нисковолтажне QRS комплексе, неспецифичну депресију ST сегмента и инвертовани R талас. Понекад се у грудним електродима могу појавити абнормални Q таласи, симулирајући претходни инфаркт миокарда. Често се детектује блок леве гране снопа.

Рендгенски снимци грудног коша показују кардиомегалију, обично са увећањем свих комора. Плеурални излив, посебно са десне стране, често је праћен повећаним плућним притиском и интерстицијалним едемом. Ехокардиографија показује дилатацију комора и хипокинезу и искључује примарне валвуларне поремећаје. Фокалне абнормалности покретљивости зида типичне за инфаркт миокарда су такође могуће код ДКМП, јер процес може бити фокалан. Ехокардиографија такође може показати присуство тромба унутар комора. МРИ се не изводи рутински, али се може користити за приказ детаљне структуре и функције миокарда. Код кардиомиопатије, МРИ може открити абнормалну структуру ткива миокарда.

Коронарна ангиографија је индикована ако је дијагноза сумњива након неинвазивног тестирања, посебно код пацијената са боловима у грудима или код старијих особа код којих је вероватна коронарна артеријска болест. Међутим, неопструктивне промене коронарних артерија које се виде на ангиографији можда нису узрок ДКМП. Биопсија било које коморе може се извршити током катетеризације, али се рутински не изводи јер је принос често низак, болест може бити фокална, а резултати вероватно неће променити лечење.

Дијагноза и лечење кардиомиопатија

Знак или метод	Дилатативна конгестивна кардиомиопатија	Хипертрофична кардиомиопатија	Рестриктивна кардиомиопатија
Патофизиолошке карактеристике	Систолна дисфункција	Опструкција избацивања дијастолне дисфункције	Дијастолна дисфункција
Клинички преглед	Неуспех RV и LV. Кардиомегалија. Функционална регургитација на атриовентрикуларним залисцима, S3 и S	Ангина пекторис, диспнеја при напору, синкопа, изненадна смрт, ејекциони шумови митралне регургитације, двофазни каротидни пулс са брзим порастом и падом	Диспнеја и слабост при напору, инсуфицијенција леве коморе, функционална регургитација атриовентрикуларних залистака
ЕКГ	Неспецифичне промене ST-T.	Исхемија и хипертрофија леве коморе. Дубоки зуби у одводима из септалног региона.	Хипертрофија леве коморе или низак волтаж
Ехокардиографија	Дилатативне хипокинетичке коморе стварају тромбе у срчаним шупљинама. Низак ЕФ	Вентрикуларна хипертрофија, митрално систолно кретање напред, асиметрична хипертрофија, деформација леве коморе	Повећање дебљине зида, смањење величине шупљине. Дијастолна дисфункција леве коморе
Рендгенски преглед	Кардиомегалија. Загушење плућних вена	Без кардиомегалије	Одсуство или блага кардиомегалија
Хемодинамске карактеристике	Нормалан или повећан ЕДП. Низак ЕФ. Дифузно проширене хипокинетичке коморе. Регургитација на атриовентрикуларним залисцима.	Висок ЕДП, висок ЕФ, велики градијент субвалвуларног притиска, митрална регургитација. Нормалан или смањен ЦО	Висок ЕДП, дубок и раван талас дијастолног притиска у левој комори. Нормалан или смањен SV
Прогноза	70% смртности у року од 5 година	Стопа смртности од 4% годишње	70% смртности у року од 5 година
Лечење	Диуретици, АЦЕ инхибитори, АРБ-ови, бета-блокатори, спиронолактон или еплеренон, имплантабилни кардиовертер-дефибрилатор, бивентрикуларни пејсмејкер, инотропни лекови, антикоагуланси	Смањена контрактилност применом бета-блокатора, верапамила, дизопирамида, септалне миотомије, катетерске аблације алкохолом. Атриовентрикуларни пејсмејкер	Флеботомија за хемохроматозу. Ендокардијална ресекција. Хидроксиуреја код хипереозинофилије

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лечење дилатативне кардиомиопатије

Основне узроке који се могу лечити (нпр. токсоплазмоза, хемохроматоза, тиреотоксикоза, берибери) треба исправити. У супротном, лечење је исто као и код срчане инсуфицијенције: АЦЕ инхибитори, бета-блокатори, блокатори алдостеронских рецептора, блокатори ангиотензин II рецептора, диуретици, дигоксин и нитрати. Глукокортикоиди, азатиоприн и еквински антитимоцитни глобулин се више не користе: иако ови лекови могу скратити акутну фазу неких инфламаторних кардиомиопатија (нпр. акутни вирусни миокардитис или миокардитис код саркоидозе), они не побољшавају дугорочни исход. Антивирусни лекови су неефикасни.

Пошто се могу формирати интракавитарни тромби, профилактичка орална антикоагулација се користи за спречавање системских или плућних емболија, иако не постоје контролисане студије које би потврдиле ефикасност овог третмана. Значајне аритмије се лече антиаритмичким лековима, иако агресивно лечење срчане инсуфицијенције смањује ризик од аритмије. Трајни пејсмејкер може бити потребан када АВ блок напредује у хроничну дилатативну фазу, али АВ блок који се јавља током фазе акутног миокардитиса често се повлачи, тако да трајни пејсмејкери обично нису потребни. Ако пацијент има проширени QRS комплекс и тешке клиничке манифестације, може се размотрити бивентрикуларни пејсмејкер.

Превенција дилатативне кардиомиопатије

Пацијенти који су у ризику од развоја дилатативне кардиомиопатије (породична историја ове болести, рођаци са развојем тешке срчане инсуфицијенције у младости) треба да избегавају професионални спорт и избор професија повезаних са прекомерним радом.

Када се код пацијента открије дилатативна кардиомиопатија, главни циљ је спречавање прогресије срчане инсуфицијенције,

Главни правци процене фактора ризика за дилатативну кардиомиопатију, срчану инсуфицијенцију и коришћени индикатори:

• упитници;
• психолошко тестирање (ниво анксиозности);
• процена здравственог стања у вези са функционалним статусом и клиничким манифестацијама, прогноза компликација (расподела у ризичне групе; идентификација групе „високог ризика“);
• праћење ризика који утичу на здравље (праћење и контрола изложености);
• процена ефикасности превентивних интервенција и лечења (методе опоравка; поштовање медицинских препорука и прописа, мотивација, обука у техникама опоравка и њихове упоредне карактеристике).

Прогноза

Пошто је прогноза песимистична, пацијенти са дилатативном кардиомиопатијом су често кандидати за трансплантацију срца. Критеријуми за селекцију укључују одсуство пратећих системских болести, психијатријских поремећаја и неповратно високог плућног васкуларног отпора. Пошто су срца за трансплантацију оскудна, предност се даје млађим пацијентима (обично млађим од 60 година).

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Историјат проблема

Термин „дилатативна кардиомиопатија“ појавио се релативно недавно (1957). Ипак, један од првих детаљних извештаја руског научника С. С. Абрамова (1897) о изолованој болести миокарда са субакутним током код претходно здравог 28-годишњег сељака, која је фатално завршила 4 месеца након појаве првих манифестација конгестивне срчане инсуфицијенције, од великог је интереса. С. С. Абрамов је приметио, пре свега, оштру дилатацију свих делова срца, док је „... лева комора толико растегнута да само њен капацитет превазилази капацитет остале три шупљине срца узете заједно. Њен зид је донекле истањен, меснате пречке и папиларни мишићи делују танко због прекомерног истезања комора“. Према речима Ју. И. Новикова и М. А. Стулове, управо је С. С. Абрамов написао један од првих описа ДКМ. Дефиниција концепта „кардиомиопатије“, његова класификација и терминологија су више пута разматране како у домаћој (Виноградов А.В. и др., Мухарљамов Н.М., Сумароков А.Б., Моисејев ВС., Сторожаков Г.И., Џанашија П.Х. и др.) тако и у страној (Гудвин Ј.Ф., Елиот П., Марон Б. и др.) литератури и настављају да се проучавају у садашњем времену.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]