Лечење гломерулонефритиса

Лечење гломерулонефритиса има следеће циљеве:

• да се процени колика је активност и вероватноћа прогресије нефритиса и да ли оправдавају ризик од примене одређених терапијских интервенција;
• постићи преокрет оштећења бубрега (идеално, потпуни опоравак);
• зауставити прогресију нефритиса или бар успорити брзину повећања бубрежне инсуфицијенције.

Етиолошки третман гломерулонефритиса

Преокретање оштећења бубрега може се постићи првенствено етиолошким приступом лечењу, али је такав третман гломерулонефритиса могућ само код неколицине пацијената. Етиолошки третман је употреба антибиотика за постстрептококни нефритис и нефритис повезан са субакутним инфективним ендокардитисом; антивирусни лекови за гломерулонефритис повезан са вирусом; специфичан третман сифилитичког и маларијског, паратуберкулозног нефритиса са ослобађањем од имуних комплекса и потпуним излечењем; уклањање тумора код паранеопластичног нефротског синдрома; прекид узимања одговарајућег лека који је изазвао нефритис изазван лековима; перзистентна апстиненција код алкохолног нефритиса, искључивање алергених фактора код атопијског нефритиса.

Могућност обрнутог развоја уз благовремено отклањање етиолошког фактора је сасвим реална, што доказују наша запажања пацијената са нефритисом изазваним субакутним инфективним ендокардитисом, паранеопластичним нефритисом, паратуберкулозним ИгА нефритисом итд.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Патогенетско лечење гломерулонефритиса

Патогенетски третман гломерулонефритиса, усмерен на одређене везе патогенезе: имунолошке процесе, упалу, интраваскуларну коагулацију, може довести до обрнутог развоја гломерулонефритиса, зауставити или успорити његову прогресију. У одређеној мери, антихипертензивна терапија, а у неким случајевима и диуретичка терапија, такође су повезане са патогенетским третманом.

Већина средстава патогенетске терапије нефритиса ( глукокортикоиди, цитостатици, укључујући селективне, хепарин, плазмафереза) имају широк спектар деловања, ометају хомеостатске процесе, често изазивају тешке компликације, што им омогућава да се назову методама „активне“ или „агресивне“ терапије нефритиса. Именовање активне терапије је индицирано у оним фазама нефритиса када је улога имуно-инфламаторних процеса или процеса интраваскуларне коагулације у прогресији болести очигледна.

Свеобухватна процена клиничких манифестација и морфолошке слике болести је оптималан приступ за одређивање степена активности процеса и тежине нефросклерозе.

Лечење гломерулонефритиса је следеће:

• у случају високе активности гломерулонефритиса, посебно гломерулонефритиса са нефротским синдромом, неопходна је имуносупресивна терапија. Само у присуству контраиндикација за активну терапију или немогућности њеног спровођења из неког разлога ограничава се симптоматско лечење, као и прописивање АЦЕ инхибитора и статина;
• у случају новоразвијеног нефротског синдрома, посебно без хематурије и хипертензије, индиковано је лечење гломерулонефритиса глукокортикоидима. Код накнадних рецидива, лечење почиње глукокортикоидима (ако је прва епизода лечења глукокортикоидима била ефикасна), затим се прописују цитостатици или циклоспорин;
• код прогресивних облика нефритиса (са брзим повећањем нивоа креатинина), велике дозе глукокортикоида и цитостатика се прописују орално и/или у облику импулса;
• код латентног нефритиса са протеинуријом > 1 г/дан, индиковани су АЦЕ инхибитори;
• Не постоји јединствена тактика за хематурне облике (видети „Лечење ИгА нефропатије“).

Тренутно се за лечење нефритиса користе следеће групе лекова: глукокортикоиди, цитостатици, АЦЕ инхибитори, антикоагуланси, антитромбоцитни агенси, лекови за снижавање липида; у неким ситуацијама, метода „механичке“ имуносупресије - плазмафереза - је од великог значаја.

Глукокортикоиди и лечење гломерулонефритиса

Глукокортикоиди су већ неколико деценија једно од главних средстава патогенетске терапије нефритиса.

Механизми деловања

Глукокортикоиди имају и антиинфламаторне и имуносупресивне ефекте, ометајући, с једне стране, функцију свих инфламаторних ћелија и формирање хуморалних инфламаторних фактора, а с друге стране, имуни одговор, више ћелијски него хуморални.

Главни механизми деловања глукокортикоида који доводе до сузбијања инфламаторне реакције и имуног одговора су:

• прерасподела инфламаторних ћелија и имуног система из крвотока у друге органе имуног система, што смањује њихов проток до места упале и тиме инхибира развој инфламаторне реакције;
• супресија производње многих медијатора укључених у спровођење и перзистенцију имуног одговора и упале (цитокини, метаболити арахидонске киселине, активни кисеонични радикали, протеолитички ензими итд.), као и смањење осетљивости инфламаторних и имуних ћелија на ове медијаторе (супресија синтезе мембранских рецептора за цитокине, повећана производња антагониста рецептора итд.).

Утицај на инфламаторни одговор

Глукокортикоиди ометају све фазе инфламаторног одговора. Степен антиинфламаторне активности глукокортикоида повезан је са њиховом концентрацијом на местима упале, стога зависи од дозе и начина примене.

Глукокортикоиди нарушавају адхезију неутрофила на капиларни ендотел, инхибирају прилив макрофага, утичу на њихову функцију, блокирају ослобађање цитокина (ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-а, итд.), а такође сузбијају производњу одређених протеолитичких ензима макрофагима (колагеназа, еластаза, активатор плазминогена); истовремено, глукокортикоиди инхибирају антитуморску и антимикробну активност макрофага.

Поред тога, када се примењују интравенозно у високим дозама, глукокортикоиди мењају хемијску структуру гломеруларне базалне мембране, што резултира смањењем протеинурије.

Утицај на имуни одговор

Код људи, глукокортикоиди изазивају пролазну лимфопенију, сузбијају презентацију антигена Т ћелијама од стране макрофага и активацију Т лимфоцита (због смањења производње ИЛ-2) - помоћних, супресорских и цитотоксичних субпопулација.

За разлику од Т ћелија, Б ћелије су мање осетљиве на глукокортикоиде. Ефекат глукокортикоида на производњу антитела зависи од дозе: ниске дозе не утичу на њу, док високе дозе могу смањити ниво имуноглобулина (због супресије активности Т помоћних ћелија).

Када се примењују интравенозно у високим дозама, глукокортикоиди имају израженији ефекат на Т ћелије: сузбијање производње низа цитокина који повећавају пропустљивост гломеруларне базалне мембране; смањење васкуларне пропустљивости изазване имуним комплексима.

Са клиничке перспективе, важно је запамтити да су ниже дозе глукокортикоида потребне за сузбијање миграције леукоцита ка местима упале и ћелијског имуног одговора, док су веће дозе глукокортикоида потребне за сузбијање функционалне активности леукоцита и хуморалног имунитета.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Индикације за употребу глукокортикоида код нефритиса

Опште индикације за примену глукокортикоида за нефритис су:

• изражена активност бубрежног процеса;
• присуство нефротског синдрома без изражене хипертензије и хематурије (морфолошки - минималне промене у гломерулима, мезангиопролиферативни и мембрански нефритис).

Лечење је мање обећавајуће код фокалне сегментне гломерулосклерозе, мезангиокапиларног гломерулонефритиса и дифузне гломерулосклерозе која је резултат било које варијанте гломерулонефритиса.

Специфичне индикације за појединачне клиничке и морфолошке варијанте гломерулонефритиса биће размотрене у наставку.

Методе (шеме) глукокортикоидне терапије за нефритис

Постоје различити начини (модуси) коришћења глукокортикоида код гломерулонефритиса. Да би се постигле ефикасне концентрације глукокортикоида у подручјима имунолошке упале и едема у бубрежном ткиву, где је проток крви значајно смањен, ефикасна су 2 начина примене глукокортикоида - дуготрајна дневна примена високих и умерено високих доза глукокортикоида (преднизолон) орално и интравенска примена ултрависоких доза (тзв. пулсеви) глукокортикоида (метилпреднизолон или преднизолон).

Узимање високих доза преднизолона орално сваког дана

У зависности од тежине гломерулонефритиса, високе дозе преднизолона [1-2 мг/кг/дан) током 1-2 месеца] могу се давати орално у 2-3 дозе (главни део ујутру) или једном ујутру. У првом случају, фракционом применом преднизолона, постиже се боља контрола бубрежне упале, али се непосредни нежељени ефекти чешће развијају и израженији су. Стога, неки аутори препоручују прелазак пацијента са фракционе на једнократну примену при првој прилици (клинички знаци побољшања). Затим, по постизању позитивног ефекта, дневна доза се полако смањује на минималну могућу дозу одржавања.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Узимање високих доза преднизолона сваког другог дана

Када се глукокортикоиди узимају сваког другог дана, функција хипоталамус-хипофизно-надбубрежног система је потиснута у много мањој мери него када се узимају свакодневно. У овом случају, доза преднизолона коју пацијент узима сваког другог дана једном ујутру еквивалентна је двострукој дневној дози дневног уноса. Ова метода се најчешће користи у педијатријској пракси, ређе код одраслих. Ефикасност је блиска општеприхваћеној шеми, али се нежељени ефекти ређе примећују, а код деце се не примећује успоравање раста. Такав наизменични режим је посебно индикован за терапију одржавања.

Пулсна терапија метилпреднизолоном

Да би се брзо постигле веома високе концентрације глукокортикоида у плазми, интравенски пулсеви метилпреднизолона се користе већ дуги низ година за лечење криза одбацивања бубрежног алографта. Стопе компликација су генерално биле ниске. Сличан приступ се користи за лечење брзо прогресивног полумесечастог гломерулонефритиса и других тешких облика гломерулонефритиса са или без формирања полумесеца (нпр. дифузни пролиферативни гломерулонефритис код пацијената са системским еритематозним лупусом). Поступак укључује интравенозну инфузију кап по кап 0,5-1,5 г метилпреднизолона (или преднизолона, који је нешто мање ефикасан у овој ситуацији) током 20-40 минута, понављајући се још два пута наредних дана да би се постигла укупна доза од 3-4 г. Са скоро 30 година искуства у коришћењу ове методе примене глукокортикоида (од 1977. године), сматрамо је релативно безбедном методом за брзо постизање контроле над тешком гломеруларном упалом. Метода је контраиндикована код пацијената са тешком хипертензијом, као и миокардитисом или тешком кардиомиопатијом.

Супортивна терапија

Након курса лечења високим дозама (обично током 2 месеца), доза се смањује (обично током истог периода, а спорије у случају системских болести) на дозу одржавања (10-20 мг/дан). Трајање терапије одржавања се одређује емпиријски, обично 2 месеца, понекад (посебно у случају гломерулонефритиса повезаног са системским болестима) потребна је дужа терапија одржавања, чак и неколико година, док узимање лека сваког другог дана изазива мање нежељених ефеката него дневна глукокортикоидна терапија, укључујући и када је доза глукокортикоида за наизменичну терапију 2-3 пута већа него код дневне примене. У том смислу, најбоља тактика терапије одржавања глукокортикоидима сматра се смањењем дневне дозе на најнижи могући ниво, а затим преласком на наизменични режим користећи двоструку дозу дневне примене.

Ако су потребне неприхватљиво високе дозе глукокортикоида за сузбијање активности гломерулонефритиса или одржавање нормалне функције бубрега, ако се брзо појаве нежељени ефекти глукокортикоидне терапије, препоручљиво је прописати цитостатике. Ово омогућава употребу мањих доза глукокортикоида и тиме смањује ризик од нежељених ефеката.

Нежељени ефекти глукокортикоида

Нежељени ефекти глукокортикоида могу се јавити брзо (еуфорија, депресија, несаница, повећан апетит, кортикостероидна психоза, задржавање течности, смањена толеранција на глукозу) и неко време након почетка лечења (гојазност, миопатија, стрије, атрофија коже, хирзутизам, катаракта, успоравање раста, стероидни дијабетес, остеопороза, асептична некроза и преломи костију, акне и опортунистичке инфекције). Први нестају након прекида терапије глукокортикоидима, други могу трајати дуго времена.

Нагло прекидање глукокортикоида након дуготрајне употребе доводи до животно угрожавајуће адреналне кризе. Знаци надолазеће адреналне кризе укључују малаксалост, грозницу, болове у мишићима и главобољу, знојење и хипотензију са топлим екстремитетима због дилатације периферних крвних судова.

Цитостатски (цитотоксични) лекови и лечење гломерулонефритиса

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Алкилирајући агенси (циклофосфамид и хлорбутин)

Циклофосфамид (CFA) и хлорбутин су алкилујућа једињења која се, када се узимају орално, апсорбују у цревима, а затим се у јетри претварају у активне метаболите. Главни механизам деловања ових метаболита је умрежавање нуклеинских киселина, што ремети процес транскрипционих информација неопходних за синтезу протеина и, сходно томе, деобу ћелија.

[ 26 ], [ 27 ]

Циклофосфамид

Полуживот циклофосфамида је 6 сати, а продужава се истовременом применом алопуринола. У веома високим дозама, циклофосфамид сузбија деобу свих ћелија у телу, при чему су ефекти супресије коштане сржи клинички најважнији. Када се узима орално у дозама које смањују број белих крвних зрнаца на 3.000 ћелија/µl (број неутрофила 1.500 ћелија/µl), имуни одговор на нове антигене (посредован и Т и Б ћелијама) је сузбијен. У овим дозама, циклофосфамид има мањи ефекат на упалу, може сузбити пролиферацију фибробласта и тиме развој фиброзе, али његов главни ефекат је сузбијање имуног система.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Орално узимање циклофосфамида

Циклофосфамид се обично узима орално у дози од 2-2,5 мг/(кг x дан). Код тешког оштећења бубрега (као што је брзо прогресивни гломерулонефритис) код системског васкулитиса, може се започети са дозом од 3,5-4 мг/кг x дан). Очекује се смањење броја леукоцита у периферној крви на приближно 3500 ћелија/μл (али не мање од 3000 ћелија/μл), док садржај неутрофила треба да буде 1000-1500 ћелија/μл. Број леукоцита се смањује током неколико дана или недеља. Током овог периода индукције имуносупресије, веома је важно проверавати број леукоцита у периферној крви најмање сваки други дан, тако да ако се број леукоцита смањи испод дозвољеног нивоа, доза лека може се смањити или отказати.

Од тренутка када се ниво леукоцита стабилизује, њихов садржај треба пратити најмање једном у 2 недеље. Временом се доза циклофосфамида потребна за одржавање леукоцита на одговарајућем нивоу мора смањити. Ако се преднизолон (који штити коштану срж од супресије) прописује истовремено са циклофосфамидом, онда када се смањи доза преднизолона, мора се смањити и доза циклофосфамида.

Нежељени ефекти лечења циклофосфамидом

Нежељени ефекти током лечења циклофосфамидом могу бити краткотрајни, нестајући након прекида лечења (мучнина, повраћање, дијареја, алопеција и инфекције које се развијају током периода леукопеније), и дуготрајни (гонадна инсуфицијенција са могућношћу накнадне неплодности, на шта пацијенте треба упозорити; хеморагични циститис, тератогени ефекат, тумори и хроничне инфекције). Са кумулативном дозом до 200 мг/кг, вероватноћа тешких нежељених ефеката је мала, али се значајно повећава са кумулативном дозом изнад 700 мг/кг. У том смислу, приликом одлучивања о дуготрајном лечењу циклофосфамидом, пацијенте (посебно младе мушкарце) треба обавестити о могућим компликацијама. Код веома високих доза може се развити синдром неадекватне секреције АДХ.

Интравенска пулсна терапија циклофосфамидом

Група нефролога, коју су предводили Џ. Балоу и А. Штајнберг (Национални институти за здравље, САД), предложила је почетком 1980-их „пулсну терапију“ циклофосфамидом за лечење пацијената са лупусним гломерулонефритисом. Тренутно се сматра веома ефикасном и истовремено има мање нежељених ефеката од конвенционалног оралног циклофосфамида. Коришћене су дозе од 0,5-2,0 г/м2 телесне површине ^, што је изазвало пад нивоа леукоцита на максимум 2000-3000 ћелија/μl, што се дешава између 8. и 12. дана, затим се леукоцити враћају у нормалу отприлике у 3. недељи. Пулсеви су коришћени свака 3 месеца, трајање лечења је било 2 године или дуже. Утврђено је да је учесталост компликација од стране мокраћне бешике са овим режимом (1 пулс на 3 месеца) значајно смањена. Ово је вероватно због чињенице да је трајање контакта токсичних метаболита циклофосфамида са зидом бешике смањено на приближно 36 сати свака 3 месеца, а укупна доза лека током ова 3 месеца је такође смањена. Инфекције, и тешке и мање тешке (нпр. херпес зостер), су и даље биле примећене, посебно током периода максималног пада броја белих крвних зрнаца. Аменореја је остала озбиљан проблем, иако је њена инциденца донекле смањена (45% уместо 71%, што се примећује код дуготрајне оралне терапије).

У наредним годинама, наш центар и неколико других центара предложили су нове начине коришћења циклофосфамида, посебно повећање пулса на једном месечно у почетној фази терапије лупуса и хроничног идиопатског гломерулонефритиса. Ефикасност лечења може се проценити најраније након 6 месеци. Уколико постоје знаци побољшања, лечење гломерулонефритиса треба наставити још 3 месеца; након тога, ако је потребно наставити лечење, интервале између пулсева треба повећати на 2-3 месеца. Ризик од развоја нежељених ефеката зависи од укупне дозе лека.

Приликом примене пулсне терапије циклофосфамидом, морају бити испуњени следећи услови:

• Да би се спречила тешка супресија коштане сржи, доза лека треба да одговара нивоу коштане сржи, јер се метаболити циклофосфамида излучују бубрезима (лек се примењује интравенозно у 150-200 мл изотоничног раствора натријум хлорида током 30-60 минута):
  • са нормалном ЦФ - 15 мг/кг телесне тежине пацијента (или приближно 0,6-0,75 г/м2 ^{телесне} површине);
  • са CF мањим од 30 мл/мин - 10 мг/кг (или око 0,5 г/м2 ⁾.
• Строго праћење нивоа леукоцита је потребно 10. и 14. дана након пулсне терапије: ако ниво леукоцита падне на <2000 ћелија/μl, смањити следећу дозу за 25%; ако је ниво леукоцита >4000 ћелија/μl, повећати следећу дозу циклофосфамида за 25% (до 1 г/м2 ⁾;
• Да би се спречила мучнина и повраћање, препоручују се антагонисти серотонинских рецептора: церукал 10 мг 3 пута дневно, ондансетрон 4-8 мг орално 3-4 пута на свака 4 сата (као алтернатива - навобан или латран); може се комбиновати са једном дозом дексаметазона од 10 мг орално;
• да би се спречио токсични ефекат метаболита циклофосфамида на слузокожу бешике: стимулација честог мокрења (повећан унос течности) и узимање месне, која везује токсичне метаболите у бешици (4 пута на свака 3 сата, укупна доза одговара 80% дозе циклофосфамида).

Коришћењем метода математичког моделирања, идентификоване су прогностичке карактеристике које омогућавају да се унапред предвиди осетљивост пацијента на терапију ултрависоким дозама циклофосфамида, чиме се избегава неоправдано прописивање имуносупресива. Резултати анализе спроведене код 44 пацијента са гломерулонефритисом указују на то да:

• лечење гломерулонефритиса ултрависоким дозама циклофосфамида задовољавајуће подноси већина (89%) пацијената са хроничним гломерулонефритисом;
• до краја лечења, позитиван ефекат је забележен код скоро 50% пацијената који су претходно били отпорни на оралну имуносупресивну терапију;
• Добар дугорочни резултат може се очекивати код пацијената са нормалним нивоом креатинина и трајањем болести не дуже од 2 године. Тачност прогнозе (посебно код повишеног нивоа креатинина и трајања болести дужег од 2 године) повећава се извођењем биопсије бубрега: већа ефикасност се може претпоставити за МН, МПГН и МЦГН, нижа - за фокалну сегментну гломерулосклерозу и склерозирајући гломерулонефритис. Међутим, степен активности имуно-инфламаторног процеса је од одлучујућег значаја: за све морфолошке варијанте, преживљавање је веће са високим индексом морфолошке активности;
• да би се постигао ефекат (код пацијената потенцијално осетљивих на циклофосфамид), неопходно је дуготрајно лечење гломерулонефритиса (најмање 6,0 г циклофосфамида током 6 месеци или дуже). Недовољно лечење значајно погоршава прогнозу, посебно код повишеног нивоа креатинина;
• позитиван одговор пацијента на крају курса лечења (потпуна или делимична ремисија) је показатељ добре дугорочне прогнозе;
• Недостатак тренутног одговора чини добру прогнозу мало вероватном.

Хлорбутин

Преписује се у дози од 0,1-0,2 мг/кг x дневно). Полуживот је 1 сат; потпуно се метаболише. Хлорбутин делује спорије од циклофосфамида, а повезана супресија коштане сржи се развија спорије и често је реверзибилна. Нежељени ефекти укључују гастроинтестиналне поремећаје и отказивање гонада. Мање уобичајени нежељени ефекти укључују плућну фиброзу, нападе, дерматитис и токсично оштећење јетре. Тумори се развијају ређе него код циклофосфамида.

Код младих мушкараца, циклофосфамид је пожељнији (мање гонадотоксичан од хлорбутина) у дози <2 мг/(кг x дан); код жена и старијих мушкараца - хлорбутин (јајници су мање осетљиви на токсичне ефекте алкилујућих лекова) у дози од 0,15 мг/(кг x дан).

[ 36 ], [ 37 ]

Антиметаболити и лечење гломерулонефритиса

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Азатиоприн

Азатиоприн, аналог пуринске базе хипоксантина, је дериват 6-меркаптопурина. Метаболити азатиоприна инхибирају ензиме потребне за синтезу ДНК, чиме сузбијају сваки имуни одговор који захтева деобу ћелија. Азатиоприн се узима у дози од 1-3 мг/мг/кг/дан, при чему се доза бира тако да се број белих крвних зрнаца одржи на најмање 5000 ћелија/μл. Главни нежељени ефекат је супресија коштане сржи, посебно неугропенија са развојем инфекција. Остале компликације укључују анемију, тромбоцитопенију, хепатитис, дерматитис, стоматитис, алопецију, гастроинтестиналне поремећаје и повећан ризик од тумора, посебно рака коже и лимфома.

Генерално, у поређењу са циклофосфамидом, азатиоприн делује мање активно на упалу бубрега, али изазива мање тешких компликација. Код пацијената са знацима бубрежне инсуфицијенције, азатиоприн се не препоручује за прописивање заједно са алопуринолом, који блокира његову инактивацију.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Селективни имуносупресори и лечење гломерулонефритиса

Циклоспорин А

Циклоспорин А је циклични полипептид гљивичног порекла, синтетисан 1980. године. Елиминише се из тела путем јетре кроз жучне канале. Ефекат циклоспорина А на имуни одговор последица је супресије не само активности Т-помоћника у време презентације антигена, већ и производње интерлеукина-2, пролиферације цитотоксичних Т-ћелија и индиректно (кроз супресију Т-ћелија) активације Б-ћелија. Циклоспорин А нема утицаја на већ развијени антитела.

Највеће искуство са употребом циклоспорина А акумулирано је код трансплантације бубрега. Последњих година користи се за лечење нефротског синдрома отпорног на стероиде, при чему се прописују ниже дозе ради спречавања нефротоксичности него код трансплантације бубрега. Према неким подацима, за разлику од пацијената са трансплантираним бубрегом, ефикасност циклоспорина А код пацијената са гломерулонефритисом није тако јасно повезана са концентрацијом лека у крвној плазми.

Циклоспорин А може бити алтернативни третман за пацијенте са гломерулонефритисом са нефротским синдромом отпорним на стероиде или зависним од стероида. То су углавном пацијенти са минималним променама (липоидна нефроза) и фокалном сегменталном гломерулосклерозом, у чијој патогенези улогу игра хиперпродукција лимфокина, коју сузбија циклоспорин А.

Учесталост позитивних резултата лечења је око 80% са минималним променама, а 50% са ФСГС. У нашим запажањима, лечење гломерулонефритиса циклоспорином А праћено је ремисијом код 20 од 25 пацијената са стероидно-зависним и стероидно-резистентним нефротским синдромом.

Пре лечења, биопсија бубрега је обавезна: интерстицијална склероза, тубуларна атрофија или васкуларно оштећење спречавају примену циклоспорина А. Код пацијената старијих од 60 година, лек повећава ризик од развоја тумора.

Почетна дневна доза циклоспорина А за одрасле је 2,5-5 мг/кг, за децу - 6 мг/кг. У зависности од морфологије гломерулонефритиса, смањење протеинурије се обично примећује у року од 1-3 месеца. Ниво циклоспорина А у крви не корелира увек са ефикасношћу лечења, али је користан за праћење тачности уноса лека од стране пацијента и откривање могућих интеракција циклоспорина А са другим лековима. Праћење бубрежне функције је обавезно: повећање креатинина за 30% у односу на почетни ниво захтева смањење дозе циклоспорина А за 30-50%.

Најозбиљнији нежељени ефекти су нефротоксичност, која зависи од дозе и обично је реверзибилна, и развој артеријске хипертензије, која је повезана са спазмом аферентне гломеруларне артериоле.

Остали нежељени ефекти укључују хипертрихозу и хипертрофију гингиве (азитромицин помаже код овог другог; метронидазол такође може помоћи).

Нефротоксичност циклоспорина током дуготрајне примене је често тешко клинички проценити. Континуирана примена циклоспорина током 12-38 месеци праћена је значајним повећањем тубулоинтерстицијалне фиброзе, а њена тежина у поновљеним биопсијама корелира са бројем гломерула са сегментном склерозом у првој биопсији, нивоом креатинина у време прве биопсије и са дозом циклоспорина која прелази 5,5 мг/кг дневно. Развој нефротоксичности можда неће бити клинички приметан, јер не постоји директна корелација између тежине структурног оштећења и стања бубрежне функције. Да би се спречила нефротоксичност, неопходан је адекватан унос течности и искључивање, колико је то могуће, других нефротоксичних лекова, посебно НСАИЛ, јер код пацијената са хиповолемијом, блокада производње простагландина може нагло погоршати бубрежни проток крви.

Након прекида терапије циклоспорином А, могућ је рецидив нефротског синдрома, а нефротски синдром зависан од стероида може постати зависан од циклоспорина А. Међутим, пацијенти са компликацијама стероидне терапије прилично добро подносе циклоспорин А.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Такролимус (FK-506) и микофенолат мофетил

Тренутно се покушавају користити нови имуносупресори у нефрологији - такролимус и микофенолат мофетил.

Такролимус (ФК-506) је инхибитор калцинеурина, сличан по механизму деловања циклоспорину А, релативно селективно сузбија ЦД4 Т-хелпере; могуће је да нешто јаче сузбија ослобађање цитокина; не може се искључити инхибиторни ефекат на производњу фактора васкуларне пермеабилности. У једном експерименту, увођење ФК-506 спречило је развој аутоимуног нефритиса код пацова.

Такролимус има исти спектар бројних нежељених ефеката као циклоспорин А: акутну и хроничну нефротоксичност, неуротоксичност, хипертензију, хиперлипидемију, повећан ниво калијума и мокраћне киселине.

Микофенолат мофетил, дериват микофенолне киселине, је инхибитор инозин монофосфат дехидрогеназе који смањује гуанидин нуклеотиде у ћелијама, селективно инхибира пролиферацију Т и Б лимфоцита, производњу антитела и формирање цитотоксичних Т лимфоцита. Поред тога, инхибира гликозилацију адхезионих молекула, што може утицати на прилив лимфоцита у места упале код одбачених трансплантата. Користи се првенствено у трансплантологији. Сузбија пролиферацију мезангијалних ћелија пацова и људи у култури ткива без развоја ћелијске некрозе или апоптозе.

Микофенолат мофетил изазива низ озбиљних гастроинтестиналних нежељених ефеката: мучнину, повраћање, дијареју, што захтева смањење дозе лека или чак прекид лечења гломерулонефритиса. Леукопенија се развија са истом учесталошћу као и код прописивања азатиоприна. Повећава се ризик од опортунистичких инфекција.

Нови облик лека (Мајфортик), који је растворљив само у цревима, изазива мање гастроинтестиналних нежељених ефеката и отвара пут за ширу употребу овог лека.

Клиничка запажања о гломерулонефритису су још увек малобројна. Тако су Ф. Шведа и др. (1997) постигли ремисију током лечења такролимусом младе жене са минималним променама у гломерулима и НС, отпорним на глукокортикоиде и циклоспорин А, током 20 месеци без видљивих нежељених ефеката. М. Чој и др. (1997) користили су микофенолат мофетил за лечење 8 пацијената са нефротским синдромом зависним од стероида или циклоспорина А (са различитом морфолошком основом) - стање се побољшало код 6 пацијената. Највеће искуство је добијено у контролисаним испитивањима код пацијената са дифузним пролиферативним лупусним нефритисом, где је микофенолат мофетил коришћен као супресивна [Chan, 2000] или одржавајућа [Contreras, 2004] терапија. Главни закључак ових студија је да је микофенолат мофетил једнако ефикасан као циклофосфамид у изазивању ремисије нефритиса, али повећава преживљавање пацијената због мањег броја септичких компликација.

Комбиновани режими за лечење гломерулонефритиса

Међу комбинованим режимима лечења, најчешћи режими лечења су глукокортикоиди са цитостатицима и такозвани 4-компонентни.

Глукокортикоиди у комбинацији са различитим цитостатицима могу се примењивати орално, као и парентерално. На пример, примењује се пулсна терапија метилпреднизолоном, након чега следи орална примена преднизолона и цитостатика, пулсна терапија циклофосфамидом и метилпреднизолоном. Користе се следећи комбиновани режими пулсне терапије: првог дана се интравенозно примењује 800-1200 мг циклофосфамида и 1000 мг метилпреднизолона или преднизолона, наредна два дана - само метилпреднизолон или преднизолон.

Јединствени режим лечења са наизменичним глукокортикоидима и цитостатицима предложили су С. Понтичели и др. (1984). Током прва 3 дана првог месеца лечења, метилпреднизолон се примењује интравенозно (1000 мг), у наредних 27 дана, метилпреднизолон се даје орално дневно у дози од 0,4 мг/кг, тј. 28 мг за телесну тежину од 70 кг; током другог месеца лечења, пацијент узима само хлорбутин у веома високој дози - 0,2 мг/кг x дневно), тј. 14 мг за телесну тежину од 70 кг. Овај двомесечни циклус се понавља 3 пута; укупно трајање лечења је 6 месеци.

[ 53 ], [ 54 ]

Шестомесечна терапија метилпреднизолоном и хлорбутином (PONTICELLI режим)

А. 1., 3., 5. месец

Метилпреднизолон - 1000 мг интравенозно током 3 дана, након чега следи орална примена преднизолона, 0,5 мг/кг/дан) - током 27 дана.

Б. 2., 4., 6. месец

Хлорбутин - 0,2 мг/кг/дан) - током 30 дана

Препоруке:

Интравенозни метилпреднизолон - доза се може смањити на 500 мг по пулсу код пацијената тежине мање од 50 кг.

Хлорбутин - дозу треба смањити на 0,1 мг/кг/дан) ако је ниво леукоцита мањи од 5000 ћелија/мм³ ^и потпуно прекинути ако је ниво мањи од 3000 ћелија/ ^мм³.

Могуће модификације

Хлорбутин је индикован у дози од 0,1 мг/кг дневно:

• код младих мушкараца за спречавање азооспермије;
• код пацијената који су развили леукопенију након 1 месеца лечења.

Године 1968, П. Кинкејд-Смит је предложио комбиновање имуносупресора (преднизолон и цитостатици) са антикоагулансима (хепарин праћен његовом заменом варфарином) и антитромбоцитним средствима (дипиридамол 400 мг/дан) у лечењу брзо прогресивног гломерулонефритиса. Касније је таква комбинација названа шема са 4 компоненте. Сличне шеме се такође користе, где се уместо циклофосфамида прописује хлорбутин. Поред тога, предложена је модификована шема: преднизолон у дози од 60 мг/дан, азатиоприн у дози од 2 мг/кг x дан), дипиридамол у дози од 10 мг/кг x дан, хепарин у дози која изазива удвостручавање тромбинског времена се прописују током 8 недеља. Затим, током годину дана, лечење гломерулонефритиса се наставља азатиоприном и дипиридамолом у истим дозама, а хепарин се замењује фенилином (у дози која изазива удвостручавање протромбинског времена). Препоручују се слични режими лечења без преднизолона.

Код неких пацијената са споро прогресивном бубрежном инсуфицијенцијом, агресивно лечење кортикостероидима и/или цитостатицима може побољшати бубрежну функцију. Међутим, пацијенти са бубрежном инсуфицијенцијом су осетљивији на нежељене ефекте имуносупресива. Стога, лечење гломерулонефритиса треба користити само ако постоји реална шанса за побољшање.