Како се лечи хронични гломерулонефритис?

Циљеви лечења хроничног гломерулонефритиса

Терапеутска тактика за хронични гломерулонефритис код деце укључује патогенетски третман употребом глукокортикостероида и, ако је индиковано, имуносупресива, као и симптоматску терапију употребом диуретика, антихипертензивних средстава и корекцију компликација болести.

Код деце са конгениталним или инфантилним нефротским синдромом, неопходна је нефробиопсија пре глукокортикоидне и имуносупресивне терапије. Рано откривање узрока конгениталног и инфантилног нефротског синдрома помаже у избегавању неоправдане примене имуносупресивне терапије. Ако се сумња на генетску болест код детета са конгениталним и инфантилним нефротским синдромом, индикована је молекуларно-генетска студија ради идентификације могућих мутација у генима који учествују у формирању органа уринарног система, укључујући и оне који кодирају протеине прорезне дијафрагме.

Индикације за хоспитализацију

Код хроничног гломерулонефритиса код деце, хоспитализација је препоручљива у следећим случајевима.

• У случају CRNS или стероидно-зависног нефротског синдрома, за прописивање имуносупресивне терапије како би се прекинула примена преднизолона и исправиле токсичне компликације.
• У случају СРНС-а, ради извођења нефробиопсије ради утврђивања морфолошке варијанте хроничног гломерулонефритиса, као и за патогенетску имуносупресивну терапију са индивидуалним одабиром дозе лека.
• У случају неконтролисане артеријске хипертензије, потребно је свакодневно праћење крвног притиска са индивидуалним одабиром комбиноване антихипертензивне терапије.
• У случају смањеног функционалног стања бубрега за диференцијалну дијагнозу са различитим варијантама хроничног гломерулонефритиса и нефропротективном терапијом.
• Пратити активност хроничног гломерулонефритиса и функционално стање бубрега приликом примене имуносупресивне терапије како би се проценила ефикасност и безбедност лечења.

Немедикаментозно лечење хроничног гломерулонефритиса

У присуству нефритичног или нефротског синдрома, пацијенти са хроничним гломерулонефритисом треба да се придржавају одмора у кревету док се крвни притисак не нормализује, синдром едема не нестане или значајно не смањи. Са побољшањем благостања, смањењем крвног притиска и нестанком едема, режим се постепено проширује.

Током истог временског периода, дијета ограничава течност и кухињску со како би се смањио едемски синдром и артеријска хипертензија. Течност се прописује према диурези претходног дана, узимајући у обзир екстрареналне губитке (приближно 500 мл за децу школског узраста). Са нормализацијом крвног притиска и нестанком едемског синдрома, унос соли се постепено повећава, почевши од 1,0 г/дан. Код пацијената са знацима акутне бубрежне инсуфицијенције, унос животињских протеина је такође ограничен у периоду не дужем од 2-4 недеље како би се смањила азотемија, протеинурија и хиперфилтрација.

У случају хроничног гломерулонефритиса са ниском симптоматскошћу и код деце са хематуричним обликом хроничног гломерулонефритиса, обично нема потребе за ограничавањем режима и исхране. Користи се сто за јетру (дијета бр. 5 по Певзнеру).

Дијета без глутена са искључењем производа богатих протеином житарица глутеном (све врсте хлеба, тестенина, гриз, овсена каша, просо, пшенична каша, слаткиши од пшеничног и раженог брашна) може се користити код пацијената са ИгА нефропатијом само у присуству антитела на антигене производа који садрже (густо садрже) глиадин. Међутим, изражен позитиван ефекат на функционално стање бубрега није доказан.

Лечење хроничног гломерулонефритиса лековима

Терапија хроничног гломерулонефритиса зависи од карактеристика клиничког тока, осетљивости на глукокортикостероиде у присуству нефротског синдрома, морфолошке варијанте патологије и степена бубрежне дисфункције.

Код деце са различитим морфолошким варијантама хроничног гломерулонефритиса, посебно са СРНС, неопходно је спровести терапију засновану на синдрому; то је због честог развоја едемског синдрома и артеријске хипертензије. За корекцију едемског синдрома, фуросемид се примењује орално, интрамускуларно, интравенозно у дози од 1-2 мг/кг 1-2 пута дневно, по потреби се доза повећава на 3-5 мг/кг. У случају едема рефракторног на фуросемид код деце са нефротским синдромом, 20% раствор албумина се прописује интравенозно кап по кап брзином од 0,5-1 г/кг по примени током 30-60 минута. Спиронолактон (Верошпирон) се такође примењује орално у дози од 1-3 мг/кг (до 10 мг/кг) 2 пута дневно поподне (од 16 до 18 часова). Диуретички ефекат се јавља најраније 5-7. дана лечења.

Као антихипертензивна терапија код деце са артеријском хипертензијом изазваном хроничним гломерулонефритисом, прописују се АЦЕ инхибитори, углавном продуженог дејства (еналаприл орално 5-10 мг дневно у 2 дозе, итд.). Блокатори спорих калцијумових канала се широко користе (нифедипин орално 5 мг 3 пута дневно, код адолесцената доза се може повећати на 20 мг 3 пута дневно; амлодипин орално до 5 мг 1 пут дневно). Као антихипертензивни агенси код адолесцената са хроничним гломерулонефритисом, могућа је употреба блокатора рецептора ангиотензина II: козаар (лосартан) - 25-50 мг 1 пут дневно, диован (валсартан) - 40-80 мг 1 пут дневно. Много ређе, кардиоселективни бета-блокатори (атенолол орално до 12,5-50 мг једном дневно) се користе код деце са хроничним гломерулонефритисом.

Антикоагуланси и антитромбоцитни агенси су индиковани за превенцију тромбозе код деце са хроничним гломерулонефритисом са тешким обликом НС са хипоалбуминемијом мањом од 20-15 г/л, повишеним нивоом тромбоцита (>400x10 ⁹ /л) и фибриногена (>6 г/л) у крви. Као антитромбоцитни агенс, дипиридамол се обично користи орално у дози од 5-7 мг/кг дневно у 3 дозе током 2-3 месеца. Хепарин се прописује под кожу трбушног зида брзином од 200-250 У/кг дневно, подељено на 4 ињекције, курс је 4-6 недеља. Такође се користе хепарини мале молекулске тежине: фраксипарин (субкутано једном дневно по 171 ИУ/кг или 0,1 мл/10 кг, курс - 3-4 недеље) или фрагмин (субкутано једном дневно по 150-200 ИУ/кг, појединачна доза не сме прећи 18.000 ИУ, курс - 3-4 недеље).

У случају манифестације нефротског синдрома [искључујући конгенитални (инфантилни нефротски синдром) и нефротски синдром повезан са наследном патологијом или генетским синдромом], преднизолон се прописује орално у дози од 2 мг/кг дневно или 60 мг/м2 ⁽ <80 мг/дан) дневно у 3-4 дозе (2/3 дозе ујутру) током 8 недеља; затим се прелази на наизменични курс глукокортикостероида брзином од 1,5 мг/кг сваког другог дана током 6 недеља; затим - постепено смањење дозе до потпуног повлачења у року од 1-2 месеца. Са смањењем трајања лечења глукокортикостероидима, већина деце са манифестацијом СННС доживљава рецидиве болести у наредних 6 месеци након повлачења глукокортикостероида, што указује на велику вероватноћу развоја СННС у наредне 3 године.

Лечење ретко рекурентног СССН састоји се од прописивања преднизолона оралног у дози од 2 мг/кг дневно или 60 мг/м2 ⁽ <80 мг/дан), дневно у 3-4 дозе (2/3 дозе ујутру) док протеинурија не нестане у 3 узастопна теста урина, затим преласка на наизменични курс преднизолона брзином од 1,5 мг/кг сваког другог дана током 4 недеље, након чега следи постепено смањење дозе до потпуног повлачења у року од 2-4 недеље.

Пацијентима са ХРНС и СНС, који у већини случајева имају изражене стероидно-токсичне компликације, након постизања ремисије употребом глукокортикостероида на позадини наизменичног курса преднизолона, прописују се имуносупресивни лекови који помажу у продужењу ремисије болести. Након тога, доза преднизолона се постепено смањује до потпуног повлачења у року од 2-4 недеље. Препоручује се строго регулисање дозе лекова током курса, која не сме прећи максимално дозвољену (за хлорбутин - 10-11 мг/кг, за циклофосфамид - 200 мг/кг). Са повећањем ових доза, потенцијални ризик од развоја удаљених компликација, посебно гонадотоксичних, нагло се повећава.

• Хлорбутин се користи орално брзином од 0,15-0,2 мг/кг дневно током 8-10 недеља под контролом клиничког теста крви како би се искључио цитопенични ефекат.
• Циклофосфамид се примењује орално у дози од 2,5-3 мг/кг дневно током 8-10 недеља под контролом концентрације црвених крвних зрнаца.
• Циклоспорин А се користи орално брзином од 5 мг/кг дневно у 2 дозе под контролом концентрације лека у крви (циљни ниво - 80-160 нг/мл) при преласку на наизменични преднизолон током 3 месеца. Затим се доза циклоспорина А постепено смањује на 2,5 мг/кг дневно и терапија се наставља до 9 месеци (понекад и дуже). Лек се постепено прекида, смањујући дозу лека за 0,1 мг/кг недељно.
• Микофенолат мофетил се користи орално у дози од 1-2 г дневно у 2 дозе током 6 месеци; ако је ефикасан, лечење се наставља до 12 месеци. У поређењу са другим имуносупресивима, спектар нежељених токсичних ефеката микофенолат мофетил је најмањи.
• Левамизол у дози од 2,5 мг/кг сваког другог дана током 6-12 месеци користи се као лек избора код деце са ХРНС и СЗНС, код којих су егзацербације нефротског синдрома изазване АРВИ. Употреба овог лека омогућава смањење учесталости рецидива и отказивање глукокортикостероида код око половине пацијената. Приликом узимања левамизола, контролне анализе крви се спроводе недељно. Ако се открије леукопенија (< 2500 у мл), доза лека се преполовљује или се лек привремено отказује док се садржај леукоцита у крви не обнови. У случају рецидива нефротског синдрома на позадини узимања левамизола, преднизолон се прописује према уобичајеној шеми, левамизол се привремено отказује и поново прописује при преласку на наизменични курс преднизолона.

Избор имуносупресивне терапије код пацијената са СРНС зависи и од функционалног стања бубрега и од морфолошке варијанте гломерулонефритиса, тежине тубулоинтерстицијалних и фибропластичних компоненти у бубрежном ткиву. Већина рандомизованих контролисаних испитивања ефикасности различитих имуносупресивних лекова код СРНС код деце спроведена је у МИ и ФСГС.

Сви имуносупресивни лекови који се користе код СРНС-а обично се прописују на позадини наизменичног курса преднизолона орално у дози од 1 мг/кг сваког другог дана (<60 мг током 48 сати) током 6-12 месеци са постепеним смањењем дозе до потпуног повлачења.

У наставку су наведени често коришћени режими патогенетске терапије за СРНС.

• Циклофосфамид се примењује интравенозно кап по кап или млазом полако у дози од 10-12 мг/кг једном на сваке 2 недеље (поновити два пута), затим 15 мг/кг једном на сваке 3-4 недеље током 6-12 месеци (укупна доза курса - до 200 мг/кг).
• Циклофосфамид се примењује орално у дози од 2-2,5 мг/кг дневно током 12 недеља.
• Циклоспорин А се користи орално у дози од 5 мг/кг дневно у 2 дозе под контролом концентрације лека у крви (циљни ниво у тачки Ц ₀ - 80-160 нг/мл) током 3 месеца на позадини наизменичне примене преднизолона, затим у дози од 2,5 мг/кг дневно током 9 месеци или више са постепеним смањењем дозе лека за 0,1 мг/кг недељно до потпуног повлачења или се дуго користи доза од 2,5 мг/кг дневно.
• Микофенолат мофетил се прописује орално у дози од 1-2 г дневно у 2 дозе на позадини наизменичне примене преднизолона током најмање 6 месеци; ако је ефикасан, лечење се наставља 12-18 месеци. Да би се контролисале могуће токсичне манифестације, почетна доза микофенолат мофетил у првих 1-2 недеље терапије треба да буде 2/3 пуне терапијске дозе.

Израчунавање почетних и терапијских доза микофенолат мофетил за лечење хроничног гломерулонефритиса код деце

Телесна тежина пацијента, кг	Почетна доза, мг		Пуна доза, мг		Пуна доза,
	Јутро	Вече	Јутро	Вече	Мг/кг дневно
25-30	250	250	500	250	25-30
30-40	250	250	500	500	25-33
40-45	500	250	750	500	28-31
45-50	500	500	750	750	30-33
50-55	500	500	1000	750	32-35
55 фунти	500	500	1000	1000	<36

• Такролимус (Програф) се примењује орално у дози од 0,1 мг/кг дневно на позадини наизменичне примене преднизолона са накнадним могућим повећањем дозе под контролом концентрације лека у крви (циљна концентрација је 5-10 нг/мл). Код СРНС и ФСГС, према препорукама медицине засноване на доказима, оптимално је прописати циклоспорин А и као монотерапију и у комбинацији са наизменичним курсом оралног преднизолона или у комбинацији са пулсном терапијом метилпреднизолоном. Метилпреднизолон се примењује интравенозно кап по кап у 5% раствору глукозе током 20-40 минута (максимална доза по примени не сме прећи 1 г/1,73 м2 ⁾.

Пулсна терапија метилпреднизолоном према Валдо ФБ режиму (1998)

Недеља	Метилпреднизолон, 30 мг/кг интравенски	Преднизолон	Циклоспорин А
1-2	3 пута недељно	-	-
3-8	1 пут по патици	2 мг/кг сваког другог дана	6 мг/кг дневно
9-29	-	1 мг/кг сваког другог дана	3 мг/кг дневно
30-54	-	0,5 мг/кг сваког другог дана	3 мг/кг дневно

Код СРНС-а, може се користити и комбинација пулсне терапије метилпреднизолоном и оралног преднизолона и циклофосфамида.

Пулсна терапија метилпреднизолоном према шеми Мендозе С.А. (1990)

Недеља	Метилпреднизолон 30 мг/кг интравенски	Број ињекција	Преднизолон 2 мг/кг сваки други дан	Циклофосфамид 2-2,5 мг/кг дневно перорално
1-2	Сваки други дан (3 пута недељно)	6	Они не прописују	-
3-10	1 пут недељно	8	+	-
11-18	1 пут у 2 недеље	4	+	+
19-50	1 раевмес	8	Спори пад	-
51-82	1 пут у 2 месеца	4	Спори пад	-

Код мембранске нефропатије са изолованом протеинуријом (<3 г дневно) без знакова нефротског синдрома и оштећене функције бубрега, препоручљив је приступ „сачекај и види“ у прописивању имуносупресивних лекова због високе учесталости спонтане ремисије болести. Током овог периода, прописују се само АЦЕ инхибитори.

Код мембранске нефропатије са нефротским синдромом или са изолованом протеинуријом са оштећеном функцијом бубрега, могућа је комбинована примена пулсне терапије метилпреднизолоном са оралним преднизолоном и хлорамбуцилом према следећој шеми Понтичелија (1992): метилпреднизолон интравенозно 30 мг/кг једном дневно током 3 дана, затим преднизолон орално 0,4 мг/кг дневно током 27 дана, па хлорамбуцил орално 0,2 мг/кг дневно током наредног месеца. Ток терапије је 6 месеци са алтернацијом: месец глукокортикостероида (метилпреднизолон интравенозно и преднизолон перорално) и месец хлорамбуцила - укупно се спроводе 3 циклуса.

Ако је имуносупресивна терапија неефикасна код пацијената са СРНС, АЦЕ инхибитори се прописују дуго времена као монотерапија или у комбинацији са блокаторима рецептора ангиотензина II (код старије деце и адолесцената) у нефропротективне сврхе.

• Каптоприл орално 0,5-1,0 мг/кг дневно у 2-3 дозе.
• Еналаприл орално 5-10 мг дневно у 1-2 дозе.
• Валсартан (Диован) 40-80 мг дневно по дози.
• Лосартан (Козаар) орално 25-50 мг дневно по дози.

Ови лекови помажу у смањењу тежине артеријске хипертензије и протеинурије чак и код нормотензивних пацијената, смањујући стопу прогресије болести.

У случају брзо прогресивног хроничног гломерулонефритиса, користи се плазмафереза и комбинована пулсна терапија са метилпреднизолоном и циклофосфамидом се прописује на позадини оралне примене преднизолона у дози од 1 мг/кг дневно током 4-6 недеља, затим 1 мг/кг сваког другог дана током 6-12 месеци, након чега следи постепено смањење дозе до потпуног прекида.

Код деце са хематуричним обликом хроничног гломерулонефритиса (обично је то MsPGN и IgA нефропатија), који се јавља са протеинуријом мањом од 1 г дневно или са изолованом хематуријом и очуваном функцијом бубрега, лечење се састоји од дуготрајне (годинама) употребе АЦЕ инхибитора као нефропротектора.

Пацијентима са IgA нефропатијом са тешком протеинуријом преко 3 г дневно или нефротским синдромом и очуваном функцијом бубрега дају се глукокортикостероиди (преднизолон орално у дози од 1-2 мг/кг дневно, максимално 60 мг дневно, током 6-8 недеља, затим 1,5 мг/кг сваког другог дана са постепеним смањењем дозе, укупни курс - 6 месеци) у комбинацији са имуносупресивима (циклофосфамид, микофенолат мофетил), као и узимање АЦЕ инхибитора и/или блокатора ангиотензин II рецептора.

Код IgA нефропатије, која се јавља са израженом протеинуријом већом од 3 г дневно и са смањењем бубрежне функције (SCF <70 мл/мин), ренопротективна терапија се спроводи АЦЕ инхибиторима и полинезасићеним масним киселинама - омега-3 орално, 1 капсула 2-3 пута дневно; курс је најмање 3 месеца. Полинезасићене масне киселине могу помоћи у успоравању смањења SCF смањењем синтезе медијатора гломеруларног оштећења и агрегације тромбоцита код пацијената са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом, без утицаја на протеинурију.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Хируршко лечење хроничног гломерулонефритиса

Тонзилектомија је неопходна само ако постоји јасна веза између погоршања хроничног тонзилитиса или болова у грлу и активације хроничног гломерулонефритиса, појаве макрохематурије, повећања титра ASLO у крви током тока болести и присуства патогене микрофлоре у брису грла.

Тонзилектомија може довести до смањења учесталости епизода макрохематурије, смањења тежине хематурије без значајног утицаја на функционално стање бубрега.

Индикације за консултације са другим специјалистима

У случају перзистентне артеријске хипертензије, препоручљиво је консултовати офталмолога ради прегледа очног дна како би се искључила ретинална васкуларна ангиопатија. У случају удружења конгениталног или инфантилног нефротског синдрома, СРНС-а са низом развојних аномалија других органа (очи, репродуктивни систем итд.), неопходна је консултација са генетичарем како би се искључила наследна патологија или генетски синдром. Консултација са ОРЛ специјалистом је неопходна ако се сумња на хронични тонзилитис, аденоидитис како би се одлучило о природи терапије (конзервативна, хируршка). Ако дете има каријесне зубе, неопходна је консултација са стоматологом ради оралне санације.

Прогноза

Код деце са хроничним гломерулонефритисом, прогноза зависи од клиничког облика болести, морфолошке варијанте патологије, функционалног стања бубрега и ефикасности патогенетске терапије. Код деце са хроничним гломерулонефритисом који се јавља са изолованом хематуријом у облику МсПГН, или са СРНС без бубрежне дисфункције и без артеријске хипертензије, прогноза је повољна. Хронични гломерулонефритис са СРНС карактерише се прогресивним током болести са развојем хроничне инсуфицијенције током 5-10 година код више од половине пацијената.

Фактори неповољне прогнозе МЗПГН су изражена протеинурија, развој нефротског синдрома и артеријске хипертензије.

Ток МПГН је прогресиван, приближно 50% деце развија хроничну бубрежну инсуфицијенцију у року од 10 година, само 20% деце има нормалну бубрежну функцију током 20 година. Рецидиви болести се примећују прилично често код трансплантираног бубрега.

Прогноза за мембрански гломерулонефритис је релативно повољна; могуће су спонтане ремисије (до 30%).

Код пацијената са ФСГС, просечан период од појаве протеинурије до развоја хроничне бубрежне инсуфицијенције је 6-8 година. Више од 50% пацијената са ФСГС доживљава рецидив болести у року од 2 године након трансплантације бубрега.

Спора прогресија болести је типична за IgA нефропатију: након 5 година од почетка болести, хронична бубрежна инсуфицијенција се развија код 5% деце, након 10 година - код 6%, након 15 година - код 11%. Фактори који указују на неповољну прогнозу болести укључују артеријску хипертензију, тешку протеинурију, фамилијарну природу болести и смањену бубрежну функцију при првим манифестацијама болести. Морфолошки знаци неповољног тока IgA нефропатије укључују:

• тубулоинтерстицијална фиброза;
• гломерулосклероза;
• хијалинска артериолосклероза;
• ћелијски полумесеци (>30%).

Након трансплантације бубрега, рецидиви IgA нефропатије се примећују код 30-60% одраслих прималаца, са губитком графта код више од 15% пацијената.

Прогноза пацијената са РПГН-ом одређена је обимом лезије и, пре свега, бројем гломерула са полумесецима. Ако су полумесеци присутни у више од 50% гломерула, РПГН ретко подлеже ремисији и без посебне терапије, бубрежно преживљавање не прелази 6-12 месеци. Ако је захваћено мање од 30% гломерула, посебно ако су полумесеци надовезани на претходно постојећи гломерулонефритис, на пример, код IgA нефропатије, оштећена бубрежна функција може се обновити благовременом адекватном терапијом. Код умереног оштећења (30-50% гломерула), губитак бубрежне функције се одвија спорије, али без терапије се развија терминална хронична бубрежна инсуфицијенција.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]