Глукокортикоиди

У клиничкој пракси се користе природни глукокортикоиди - кортизон и хидрокортизон и њихови синтетички и полусинтетички деривати. У зависности од присуства или одсуства јона флуора или хлора у структури лека, глукокортикоиди се деле на нехалогенизована (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и халогенизована једињења (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон).

Природни глукокортикоиди имају минералокортикоидну активност, мада слабију од правих минералокортикоида. Нехалогенизовани полусинтетски глукокортикоиди такође имају минералокортикоидне ефекте, чија је озбиљност, заузврат, инфериорна у односу на ефекте природних глукокортикоида. Халогенизовани лекови практично немају минералокортикоидну активност.

Циљане промене у структури природних глукокортикоида довеле су до повећања глукокортикоидне активности и смањења минералокортикоидне активности. Тренутно, халогенизовани метазони (беклометазон, дексаметазон, мометазон) имају најјачу глукокортикоидну активност. Комбинација ГЦС-а са различитим естрима (сукцинати и фосфати) чини лек растворљивим и способним за њихову парентералну примену. Депо ефекат се постиже употребом суспензије кристала нерастворљивих у води. Ови глукокортикоиди имају смањену апсорпцију и погодни су за локалну употребу.

У анестезиолошкој и реаниматолошкој пракси, глукокортикоиди растворљиви у води се користе за интравенозну примену.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Глукокортикоиди: место у терапији

За фармакодинамичку терапију (за разлику од супституционе терапије), пожељно је користити лекове са ниском минералокортикоидном активношћу. Глукокортикоиди који се користе у клиничкој пракси имају одређене разлике у јачини главних терапијских ефеката, фармакокинетици и спектру нежељених ефеката, што се мора узети у обзир приликом прописивања.

Глукокортикоиди се користе у анестезиолошкој и реаниматолошкој пракси у следећим стањима: хипотензија током масивног крварења и његовог поновног јављања; хипотензија током акутне кардиоваскуларне инсуфицијенције;

• трауматски, хеморагични
• заразно-токсични шок;
• алергијска или анафилактичка реакција (Квинкеов едем, акутна уртикарија, астматични статус, акутне токсико-алергијске реакције итд.);
• алергијске реакције на наркотичке аналгетике или друге фармаколошке лекове;
• акутна адренална инсуфицијенција.

За хитно лечење стања као што су шок, алергијске реакције, интоксикација, глукокортикоиди се примењују интравенозно. Примена може бити једнократна или поновљена током неколико дана.

Главна индикација за употребу глукокортикоида током анестезије и у раном постоперативном периоду је смањење систолног крвног притиска испод 80 mm Hg, што се може приметити код многих патолошких стања. Интравенозна примена ГЦС-а током индукције анестезије и њеног одржавања омогућава брзу стабилизацију хемодинамике на позадини комплексног лечења у року од 10 минута од тренутка примене почетне дозе.

Обично током операције глукокортикоиди се користе у широком распону доза: од 20 до 100 мг када се претворе у дозе преднизолона. Истовремено, ефикасност њихове употребе у комплексној терапији може достићи 96%. Само у малом броју случајева лекови су неефикасни. Најчешће се одсуство хемодинамског ефекта примећује код пацијената са смањењем крвног притиска као одговор на увођење локалног анестетика (на пример, тримекаина). Није примећен ефекат код појединачних доза глукокортикоида код пацијената са тешком интоксикацијом ако њен извор остане, као и у ретким случајевима почетне отпорности организма на лекове.

Код тешких поремећаја циркулације, терапеутски ефекат глукокортикоида се остварује кроз повећану перфузију ткива, повећан венски одлив, нормализацију периферног отпора и ударног обрта, стабилизацију ћелијских и лизозомских мембрана и друге ефекте. Упркос традиционалној употреби глукокортикоида код различитих врста шока, њихова ефикасност у овим стањима остаје недоказана. То је због сложености узимања у обзир свих различитих фактора који су у основи развоја шокног стања и утичу на ефикасност терапије. Употреба глукокортикоида у овим стањима треба да се спроводи у комбинацији са читавим фармаколошким симптоматским арсеналом за корекцију компликација.

Глукокортикоиди се широко користе у лечењу алергијских реакција које се јављају током анестезиолошке подршке хируршким интервенцијама. Код тешких манифестација алергије, интравенозна примена адекватних доза глукокортикоида има супресивни ефекат. Почетак дејства глукокортикоида код алергијских болести је одложен. На пример, главни биолошки ефекти хидрокортизона развијају се само 2-8 сати након његове примене. Стога је пацијентима са тешким алергијским реакцијама потребна хитна примена епинефрина како би се избегао бронхоспазам.

Глукокортикоиди имају изражен ефекат код надбубрежне инсуфицијенције која се развила пре и током хируршких интервенција. Хидрокортизон, кортизон и преднизолон се користе за супституциону терапију.

Краткорочна примена дуготрајних ГЦС-а користи се за спречавање респираторног дистреса код превремено рођених беба, смањујући ризик од смрти и компликација од овог стања за 40-50%.

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Глукокортикоиди су хормонски агенси чије се главно дејство реализује на нивоу нуклеарних структура ћелије и састоји се у регулисању експресије одређених гена. Глукокортикоиди интерагују са специфичним протеинским рецепторима циљних ћелија у цитоплазми ћелије (цитозолни рецептори). Добијени хормон-рецепторски комплекс се помера у једро, где се везује за коактивирајуће молекуле и осетљиви елемент гена. Као резултат тога, процеси транскрипције гена се активирају у ћелијама (геномски ефекат) и, као последица тога, повећава се брзина формирања протеина са антиинфламаторним дејством: липокортин-1 (анексин-1), ИЛ-10, антагонист ИЛ-1 рецептора, инхибитор нуклеарног фактора ЦАРР, неутрална ендопептидаза и неки други. Дејство стероидних хормона се не појављује одмах, већ након одређеног времена (неколико сати), које је неопходно за експресију гена и накнадну синтезу специфичног протеина. Међутим, многи ефекти глукокортикоида се јављају довољно брзо да се могу објаснити само стимулацијом транскрипције гена и вероватно су последица екстрагеномских ефеката глукокортикоида.

Екстрагеномски ефекат глукокортикоида састоји се у интеракцији са транскрипционим факторима и инхибиторним протеинима. Потоњи су регулатори неколико гена укључених у имуни одговор и упалу, укључујући гене цитокина (IL-1-6, -8, -11, -13, -16-18, фактор некрозе тумора-а (TNF-а), фактор стимулације колонија гранулоцита-макрофага, еотаксин, инфламаторни протеин макрофага, хемотактички протеин моноцита, итд.), као и њихове рецепторе, молекуле адхезије, протеиназе, итд. Резултат ове интеракције је инхибиција транскрипције проинфламаторних и имуномодулаторних гена.

Антиинфламаторно, антиалергијско и имуносупресивно дејство. Глукокортикоиди сузбијају производњу многих фактора који су критични за покретање и развој инфламаторног одговора и тиме сузбијају прекомерне реакције организма. Дејство ГЦС-а је усмерено на главне учеснике у инфламаторном одговору: медијаторе инфламације, васкуларне и ћелијске компоненте инфламације. Глукокортикоиди смањују производњу простаноида и леукотриена, сузбијајући индукцију биосинтезе липокортина, који инхибира фосфолипазу А2, као и експресију гена COX-2. Због утицаја на производњу про- и антиинфламаторних медијатора, глукокортикоиди стабилизују лизозомалне мембране, смањују пропустљивост капилара, што објашњава њихов изражен ефекат на ексудативну фазу инфламације. Стабилизација лизозомалних мембрана ограничава ослобађање различитих протеолитичких ензима изван лизозома и спречава деструктивне процесе у ткивима. Смањује се акумулација леукоцита у зони инфламације, смањује се активност макрофага и фибробласта. Инхибицијом пролиферације фибробласта и њихове активности у односу на синтезу колагена и склеротичне процесе уопште, глукокортикоиди су у стању да сузбију пролиферативну фазу упале. Инхибиција сазревања базофила под дејством глукокортикоида доводи до смањења синтезе непосредних алергијских медијатора. Дакле, глукокортикоиди су у стању да сузбију и ране и касне манифестације инфламаторне реакције и инхибирају пролиферативне реакције код хроничне упале.

Антиинфламаторни ефекат глукокортикоида је неспецифичан и развија се као одговор на било какве штетне стимулусе: физичке, хемијске, бактеријске или патолошке имунолошке, као што су преосетљивост или аутоимуне реакције. Неспецифична природа антиинфламаторног дејства ГЦС-а чини га погодним за утицај на бројне патолошке процесе. Иако дејство ГЦС-а не утиче на узроке који леже у основи инфламаторне болести и никада је не лечи, сузбијање клиничких манифестација упале је од великог клиничког значаја.

Немогуће је повући јасну линију између механизама који пружају антиинфламаторне и имуносупресивне ефекте ГЦС-а, јер многи фактори, укључујући цитокине, играју важну улогу у развоју оба патолошка процеса.

Поремећај производње регулаторних и ефекторских цитокина, као и експресије молекула који обезбеђују интеракцију имунокомпетентних ћелија, доводи до дерегулације имуног одговора и, као последица тога, до његове непотпуности или потпуне блокаде. Инхибирањем производње цитокина који регулишу различите фазе имуног одговора, глукокортикоиди подједнако ефикасно блокирају имуни одговор у било којој фази његовог развоја.

Глукокортикоиди су од великог клиничког значаја у лечењу болести које настају услед нежељених имунолошких реакција. Ове болести укључују и стања која су претежно резултат хуморалног имунитета (као што је уртикарија) и стања која су посредована ћелијским имунолошким механизмима (као што је одбацивање трансплантата). Супресија производње антитела се јавља само код веома високих доза глукокортикоида. Овај ефекат се примећује тек након недељу дана терапије.

Други механизам који објашњава имуносупресивно дејство глукокортикоида је повећана производња ендонуклеаза у ћелијама. Активација ендонуклеаза је централни догађај касних фаза апоптозе, односно физиолошке програмиране ћелијске смрти. Сходно томе, директна последица дејства ГЦС-а је смрт великог броја ћелија, посебно леукоцита. Апоптоза индукована глукокортикоидима утиче на лимфоците, моноците, базофиле, еозинофиле и мастоците. Клинички, апоптогени ефекат ГЦС-а се манифестује као одговарајући типови цитопенија. Ефекат глукокортикоида на неутрофиле је супротан, тј. под утицајем ових лекова, апоптоза неутрофила је потиснута, а трајање њихове циркулације се повећава, што је један од узрока неутрофилије. Међутим, глукокортикоиди изазивају нагло смањење функционалне активности неутрофила. На пример, под утицајем ГЦС-а, неутрофили губе способност да напусте крвоток (инхибиција миграције) и продру у жаришта упале.

Због директне интеракције са ДНК, стероиди индукују или инхибирају синтезу ензима који учествују у регулацији метаболизма, што је главни узрок нежељених реакција на ГЦС. Већина нежељених метаболичких ефеката се не појављује одмах, већ тек уз дуготрајну терапију ГЦС-ом.

Метаболизам угљених хидрата

Један од важних ефеката ГЦС-а је њихов стимулативни ефекат на глуконеогенезу. Глукокортикоиди изазивају повећање стварања гликогена и производње глукозе у јетри, инхибирају дејство инсулина и смањују пропустљивост мембрана за глукозу у периферним ткивима. Као резултат тога, могу се развити хипергликемија и глукозурија.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Метаболизам протеина

Глукокортикоиди смањују синтезу протеина и повећавају њихову разградњу, што се манифестује негативним азотним билансом. Овај ефекат је посебно изражен у мишићном ткиву, кожи и коштаном ткиву. Манифестације негативног азотног биланса су губитак тежине, мишићна слабост, атрофија коже и мишића, стрије, хеморагије. Смањење синтезе протеина један је од разлога за кашњење регенеративних процеса. Код деце је поремећено формирање ткива, укључујући и коштано ткиво, а раст се успорава.

Метаболизам липида

Глукокортикоиди изазивају прерасподелу масти. Утицај на метаболизам масти манифестује се локалним липолитичким ефектом у удовима, док се липогенеза индукује у трупу. Као резултат тога, уз систематску употребу лекова, значајне количине масти се акумулирају у лицу, дорзалном делу тела, раменима уз смањење масног ткива удова. Глукокортикоиди повећавају синтезу масних киселина и триглицерида, узрокујући хиперхолестеролемију.

Метаболизам воде и соли

Дуготрајна примена ГЦС-а доводи до имплементације њихове минералокортикоидне активности. Долази до повећања реапсорпције јона натријума из дисталних делова бубрежних тубула и повећања тубуларне секреције јона калијума. Задржавање јона натријума у организму узрокује постепено повећање базалног крвног притиска (БЦЦ) и повећање крвног притиска. Минералокортикоидни ефекти ГЦС-а су више својствени природним ГЦС-има - кортизону и хидрокортизону и у мањој мери полусинтетичким ГЦС-има.

Глукокортикоиди имају тенденцију да изазову негативан баланс калцијума у организму, смањујући апсорпцију калцијума из гастроинтестиналног тракта и повећавајући његово излучивање путем бубрега, што може изазвати хипокалцемију и хиперкалциурију. Код дуготрајне примене, поремећаји метаболизма калцијума заједно са разградњом протеинске матрице доводе до развоја остеопорозе.

Формирани елементи крви

Глукокортикоиди смањују број еозинофила, моноцита и лимфоцита у крви. Истовремено, повећава се садржај еритроцита, ретикулоцита, неутрофила и тромбоцита. Већина ових промена се примећује након узимања чак и једне дозе ГЦС-а са максималним ефектом након 4-6 сати. Почетно стање се обнавља након 24 сата. Код дуготрајног лечења ГЦС-ом, промене у крвној слици трају 1-4 недеље.

Према принципу повратне спреге, глукокортикоиди имају депресивни ефекат на хипоталамус-хипофизно-надбубрежни систем (ХПАС), услед чега се смањује производња АЦТХ. Настала инсуфицијенција коре надбубрежне жлезде може се манифестовати наглим прекидом узимања глукокортикоида. Ризик од развоја инсуфицијенције надбубрежне жлезде значајно се повећава редовном употребом глукокортикоида дуже од 2 недеље.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Антистресни ефекат

Глукокортикоиди су адаптивни хормони који повећавају отпорност организма на стрес. Под јаким стресом, производња кортизола се значајно повећава (најмање 10 пута). Постоје докази о вези између имуног система и ХПА осе. Ове интеракције могу представљати барем један од механизама антистресног дејства глукокортикоида. Показано је да функцију ХПА осе регулишу многи цитокини (ИЛ-1, -2, -6, фактор некрозе тумора ТНФ-а). Сви они имају стимулативни ефекат. Многи имају широк спектар ефеката. На пример, ИЛ-1 стимулише ослобађање кортикотропин-ослобађајућег хормона од стране хипоталамичких неурона, директно утиче на хипофизу (повећава ослобађање АЦТХ) и надбубрежне жлезде (повећава ослобађање глукокортикоида). Истовремено, глукокортикоиди су способни да инхибирају многе везе имуног система, као што је производња цитокина. Дакле, ХПА оса и имуни систем имају двосмерну комуникацију током стреса и ове интеракције су вероватно важне за одржавање хомеостазе и заштиту тела од потенцијално животно угрожавајућих последица опсежног инфламаторног одговора.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Дозвољавајућа акција

Глукокортикоиди могу утицати на дејство других хормона, значајно потенцирајући њихове ефекте. Овај ефекат глукокортикоида на ефекте других регулаторних хормона назива се пермисивним и одражава промене у синтези протеина изазване ГЦС-ом, које мењају одговор ткива на одређене стимулусе.

Дакле, мале дозе глукокортикоида изазивају значајно појачавање липолитичког дејства катехоламина. Глукокортикоиди такође повећавају осетљивост адренорецептора на катехоламине и појачавају пресорни ефекат ангиотензина II. Верује се да због тога глукокортикоиди имају тонички ефекат на кардиоваскуларни систем. Као резултат тога, васкуларни тонус се нормализује, контрактилност миокарда се повећава, а пропустљивост капилара се смањује. Напротив, недовољна производња природног ГЦС-а карактерише се ниским ударним волуменом, дилатацијом артериола и слабим одговором на адреналин.

Показано је да глукокортикоиди појачавају бронходилататорски ефекат катехоламина, враћајући осетљивост бета-адренергичких рецептора на њих, што је повезано са повећањем биосинтезе адренергичких рецептора у васкуларном зиду.

Фармакокинетика

Глукокортикоиди су мали липофилни молекули који лако пролазе кроз ћелијске баријере једноставном дифузијом. Када се узимају орално, глукокортикоиди се добро апсорбују из горњег јејунума. Cmax у крви се ствара за 0,5-1,5 сати. Брзина развоја ефеката и трајање дејства ГЦС-а зависе од дозног облика, растворљивости и брзине метаболизма лека.

Глукокортикоиди се производе у многим дозним облицима. Карактеристике ињекционих облика одређене су својствима и самог глукокортикоида и естра везаног за њега. Сукцинати, хемисукцинати и фосфати су растворљиви у води и имају брз, али релативно краткотрајан ефекат. Могу се примењивати интрамускуларно и интравенозно. Ацетати и ацетониди су фино кристалне суспензије, нерастворљиви су у води и апсорбују се споро, током неколико сати. Естри нерастворљиви у води намењени су за примену у зглобну шупљину и зглобне кесе. Њихов ефекат достиже максимум након 4-8 дана и траје до 4 недеље.

У крви, глукокортикоиди формирају комплексе са протеинима плазме - албуминима и транскортином. Ако се природни глукокортикоиди везују за транскортин за 90%, а за албумине - за 10%, онда се синтетички глукокортикоиди, са изузетком преднизолона, везују углавном за албумин (око 60%), а око 40% циркулише у слободном облику. Слободне глукокортикоиде депонују еритроцити и леукоцити за 25-35%.

Само глукокортикоиди који нису везани за протеине су биолошки активни. Они лако пролазе кроз слузокожу и хистохематске баријере, укључујући крвно-мождану и плацентарну баријеру, и брзо се елиминишу из плазме.

Метаболизам глукокортикоида се одвија првенствено у јетри, делимично у бубрезима и другим ткивима. У јетри се глукокортикоиди хидроксилују и коњугују са глукуронидом или сулфатом. Природни стероиди кортизон и преднизон стичу фармаколошку активност тек након метаболизма у јетри, формирајући хидрокортизон и преднизолон, респективно.

Метаболизам синтетичких ГЦС у јетри редукцијом и коњугацијом одвија се спорије у поређењу са природним стероидима. Увођење халогених јона флуора или хлора у структуру ГЦС успорава метаболизам лекова и продужава њихов Т1/2. Због тога, ефекат флуорованих ГЦС траје дуже, али истовремено више сузбијају функцију коре надбубрежне жлезде.

Глукокортикоиди се излучују из организма путем бубрега путем гломеруларне филтрације у облику неактивних метаболита. Већина ГЦС-а (85%) се реапсорбује у тубулама, а само око 15% се излучује из организма. У случају бубрежне инсуфицијенције, доза се не прилагођава.

Контраиндикације

Релативне контраиндикације су стања која су део спектра нежељених ефеката саме ГЦС терапије. Не постоје апсолутне контраиндикације ако очекивана корист од лечења глукокортикоидима превазилази повећани ризик од компликација. Ово се првенствено односи на хитне ситуације и краткотрајну употребу глукокортикоида. Релативне контраиндикације се узимају у обзир само при планирању дуготрајне терапије. Оне укључују:

• декомпензовани дијабетес мелитус;
• продуктивни симптоми код менталних болести; и чир на желуцу и дванаестопалачном цреву у акутној фази; o тешка остеопороза;
• тешка артеријска хипертензија и тешка срчана инсуфицијенција;
• активни облик туберкулозе, сифилиса; и системске микозе и гљивичне лезије коже;
• акутне вирусне инфекције;
• тешке бактеријске болести; и примарни глауком;
• трудноћа.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Толеранција и нежељени ефекти

Генерално, глукокортикоиди се добро подносе. Вероватноћа нежељених ефеката у великој мери зависи од трајања лечења и прописане дозе. Они су вероватнији код дуготрајне (више од 2 недеље) примене глукокортикоида, посебно у високим дозама. Међутим, чак ни веома високе дозе ГЦС-а када се прописују током 1-5 дана не изазивају развој нежељених ефеката. То је због чињенице да је значајан део нежељених ефеката глукокортикоида последица метаболичких поремећаја и захтева више времена за развој. Супституциона терапија се такође сматра безбедном, јер се за лечење користе веома ниске дозе глукокортикоида, које не сузбијају функцију надбубрежних жлезда и развој других нежељених ефеката повезаних са вишком егзогених глукокортикоида.

Нагли прекид краткотрајне (7-10 дана) глукокортикоидне терапије није праћен развојем акутне адреналне инсуфицијенције, иако се и даље јавља извесна супресија синтезе кортизона. Дужа глукокортикоидна терапија (преко 10-14 дана) захтева постепено укидање лека.

Према времену и учесталости развоја, нежељени ефекти глукокортикоида могу се поделити на:

• карактеристично за почетне фазе лечења и у суштини неизбежно:
  • несаница;
  • емоционална лабилност;
  • повећан апетит и/или повећање телесне тежине;
• касно и развија се постепено (вероватно због кумулације):
  • остеопороза;
  • катаракта;
  • успоравање раста;
  • масна болест јетре;
• ретко и непредвидиво:
  • психоза;
  • бенигна интракранијална хипертензија;
  • глауком;
  • епидурална липоматоза;
  • панкреатитис.
  • Према условима развоја, могу се разликовати следећи:
• типично код пацијената са факторима ризика или токсичним ефектима других лекова:
  • артеријска хипертензија;
  • хипергликемија (до развоја дијабетес мелитуса);
  • улцерација у желуцу и дванаестопалачном цреву;
  • акне;
• очекује се код високих доза и развија се током дужег временског периода:
  • „Кушингоидни“ изглед;
  • супресија хипоталамус-хипофизно-надбубрежне осе;
  • подложност заразним болестима;
  • остеонекроза;
  • миопатија;
  • лоше зарастање рана.

Када се узимају свакодневно током дужег времена, синтетички глукокортикоидни аналози са дугим Т1/2 временом чешће изазивају нежељене ефекте него лекови са кратким или средњим Т1/2 временом. Нагли прекид лечења након дуготрајне терапије може довести до акутне адреналне инсуфицијенције због супресије способности надбубрежне коре да синтетише кортикостероиде. Потпуно обнављање функције надбубрежне жлезде може захтевати од 2 месеца до 1,5 године.

У литератури постоје изоловани извештаји о могућности развоја алергијских реакција на примену глукокортикоида. Ове реакције могу бити узроковане компонентама дозних облика стероидних лекова или могућим интеракцијама са другим фармаколошким лековима.

Интеракција

Глукокортикоиди могу да интерагују са многим лековима. У великој већини случајева, ове интеракције су клинички значајне само током дуготрајне терапије глукокортикоидима.

Опрези

Код пацијената са хипотиреоидизмом, цирозом јетре, хипоалбуминемијом, као и код старијих и сенилних пацијената, ефекат глукокортикоида може бити појачан.

Глукокортикоиди добро продиру кроз плаценту. Природни и нефлуорисани препарати су генерално безбедни за фетус и не доводе до интраутериног развоја Кушинговог синдрома и супресије ХПА осе.

Флуорирани глукокортикоиди могу изазвати нежељене реакције, укључујући деформације, када се узимају током дужег временског периода. Порођајна жена која је узимала глукокортикоиде у последњих 1,5-2 године треба додатно да прима хидрокортизон хемисукцинат 100 мг сваких 6 сати како би се спречила акутна адренална инсуфицијенција.

Током дојења, ниске дозе глукокортикоида еквивалентне 5 мг преднизолона нису опасне за дете, јер глукокортикоиди слабо продиру у мајчино млеко. Веће дозе лекова и њихова дуготрајна употреба могу изазвати успоравање раста и супресију осе хипоталамус-хипофиз-надпочечја (ХХА).

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]