Прионске болести: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Прионске болести су група неуродегенеративних болести које карактерише прогресивно оштећење мозга и смрт.

МКБ-10 код

А81.9. Споре вирусне инфекције централног нервног система, неспецифициране.

Шта узрокује прионске болести?

Узрок прионских болести код људи и животиња је протеин назван прион - конформер (конформациони облик) нормалног ћелијског протеина који се налази у телу свих сисара и људи. У људском телу, ген који кодира синтезу ћелијског прионског протеина означен је као PRNP. Неинфективни, „ћелијски“ прионски протеин се обично означава као PrP ^c (индекс „C“ је почетно слово енглеске речи cell - ћелија ). „Ћелијски“ прионски протеин је укључен у пренос физиолошких сигнала, интерагујући са компонентама синапси, односно учествује у функционисању ћелијских сигналних система, посебно неурона. Полуживот PrP ^c је 4-6 сати.

За означавање конформационог облика ћелијског прионског протеина који има инфективна својства користи се ознака PrP ^Sc. Инфективност прионског протеина означена је првим словима најчешће прионске болести - скрепија - „Sc“ (од енглеског scrapie). Инфективни облици приона су нискомолекуларне (молекулска тежина 27-30 kDa) протеинске честице, понекад означене као PrP27-30. Дужина њиховог полипептидног ланца је 253-254 аминокиселинских остатака.

Процес акумулације инфективног прионског протеина узрокован је контактом два молекула - почетног протеина PrP ^c и инфективног прионског протеина PrP ^Sc. У процесу интеракције са нормалним ћелијским протеином PrP ^c, инфективни протеин индукује структурне (конформационе) промене у њему и претвара га у сличан, неповратно инфективни протеин. Дакле, процес акумулације инфективног прионског протеина не настаје као резултат синтезе ^{молекула PrP Sc у зараженом организму, већ као резултат конформационих промена нормалних молекула PrPc} који су већ присутни у организму. Процес акумулације инфективног прионског протеина је лавинообразне природе.

Ако су ћелије инфициране појединачним инфективним молекулима, број молекула PrP ^Sc формираних током дана достиже 500-1000, током године - до пола милиона. Ово је немерљиво мање у поређењу са брзином размножавања бактерија и вируса (много милиона честица у сатима), што објашњава дуг период инкубације прионских болести.

Приони различитих животињских врста имају значајне разлике у својој примарној структури. Пошто инфективни прион само покреће процес конверзије нормалног ћелијског хомолога у PrPS, инфективни процес резултира прионима са примарном структуром карактеристичном само за ову врсту. Добијени су молекуларно биолошки докази о прионима који превазилазе међуврсне баријере и способности прилагођавања новом домаћину, односно доказана је могућност преношења узрочника прионских инфекција са животиња на људе.

Морфологија приона

Приони у инфицираним ћелијама налазе се углавном у микрозомалној фракцији. Морфолошки, приони у телесним ткивима су представљени полимерним обликом (агрегирани молекули инфективног прионског протеина PrP27-30) и изгледају као елементи у облику штапића (фибрили). По ултраструктурним и хистохемијским својствима, идентични су амилоиду, али овај материјал сличан амилоиду је неинфективан, пошто само појединачни молекули приона имају инфективна својства.

Физичко-хемијска својства приона

Приони се одликују необично високим нивоом отпорности на хемијске и физичке факторе, што није типично чак ни за протеине стабилне на топлоту. Приони су стабилни на температури од 90 °C током 30 минута и инактивирају се само аутоклавирањем током 30 минута на 135 °C. Инфективни молекули приона су хидрофобни и имају изражену склоност ка агрегацији једни са другима и са ћелијским протеинима и структурама. Приони (PrP ^Sc ) су отпорни на следеће физичке утицаје и реагенсе: алдехиде, нуклеазе, органске раствараче, нејонске и јонске детерџенте, ултраљубичасто зрачење и јонизујуће зрачење.

Патогенеза прионских болести

Примарна репродукција приона се одвија у дендритичним ћелијама, лимфним жлездама, слезини и тимусу. PrP ^Sc се акумулира у ћелијама, акумулирајући се у цитоплазматским везикулама. Приони се могу ширити аксонским транспортом, од слезине кроз грудни лимфни канал и даље дуж нервних стабала, узрокујући оштећење мозга и горњег дела кичмене мождине. Разлике у сојевима се манифестују у трајању инкубационог периода, топографији погођених можданих структура и специфичности у односу на домаћина.

Карактерише га потпуни недостатак имуног одговора и инфламаторне реакције организма домаћина на инфекцију, што предодређује хронични, прогресиван ток болести без ремисија.

Приони индукују апоптозу инфицираних ћелија. Доказана је способност молекула PrP ^{Sc да блокирају репликацију митохондријалног генома и изазову њихову дегенерацију. Акумулација PrPSc} у синаптичким структурама и повезана дезорганизација синапси могу бити узрок развоја дубоких неуролошких дефеката и деменције. У морфолошком погледу, заједничке карактеристике се примећују код свих прионских болести. Због штетног дејства приона, долази до вакуолизације и смрти неурона, услед чега мозак визуелно изгледа као сунђер (спонгиоформна дегенерација). Макроскопски се утврђује церебрална атрофија. Хистолошки се откривају спонгиформна дегенерација, атрофија и губитак нервних ћелија, пролиферација глије (астроцитна глиоза), смрт влакана беле масе (леукоспонгиоза), амилоидне плакове које садрже прионски протеин и одсуство инфламаторних реакција. Болести ове групе се патохистолошки разликују по односу интензитета спонгиозе, амилоидозе и глиозе у можданом ткиву, поред тога, свака од ових болести има значајне клиничке и епидемиолошке карактеристике. За разлику од вирусних спорих инфекција, не постоји процес демијелинације.

Који су симптоми прионских болести?

Герстманн-Страусслер-Сцхеинкер синдром

Герстман-Штрауслер-Шајнкеров синдром је ретка фамилијарна болест која се класификује као генетски детерминисани облик спонгиформне енцефалопатије са аутозомно доминантним типом наслеђивања (мутације PRNP гена). Болест се региструје са учесталошћу од 1 случај на 10 милиона становника. Клиничке манифестације болести се региструју у 3. или 4. деценији живота. За разлику од Кројцфелдт-Јакобове болести, деменција се можда неће манифестовати. Почетне манифестације болести су церебеларни поремећаји. У зависности од локализације мутације у PRNP, у узнапредовалом стадијуму болести могу доминирати церебеларни или екстрапирамидални поремећаји, парализа погледа или глувоћа и слепило. Трајање болести је 4-5 година.

Породична фатална несаница

Синоним: фатална породична несаница.

Први пут описана 1986. године. Фамилијарна фатална несаница је ретка болест која се наслеђује по аутозомно доминантном обрасцу. Ова болест се карактерише мутацијом у кодону 178, која је регистрована и код пацијената са Кројцфелдт-Јакобовом болешћу. Која ће се болест развити зависи од тога која се аминокиселина налази на позицији 129: ако је то метионин, онда се развија фамилијарна фатална несаница, ако је то валин, онда се развија Кројцфелдт-Јакобова болест. Описана је породица у којој је регистрована мутација у кодону 183. До 2003. године описано је 26 породица из италијанских и италијанско-америчких породица. Болест може дебитовати у доби од 25 до 71 године и има варијабилан ток (од 6-13 месеци до 24-48 месеци). Главни симптоми болести су: неизлечива несаница, губитак циркадијалних ритмова, поремећаји кретања и деменција. Рани симптоми укључују аутономне поремећаје: промене у знојењу и саливацији, затвор, хипертензију, тахикардију, тахипнеју, а понекад и грозницу. Спужвасте лезије у можданој кори су ретке и углавном су локализоване у таламичким језгрима.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Куру

МКБ-10 код

А81.8. Друге споро вирусне инфекције централног нервног система.

Симптоми куруа

Куру је била прва прионска болест чија је заразност доказана експерименталним инфицирањем мајмуна биолошким материјалом добијеним од људи. Куру је ендемска споро растућа инфекција која се налази у источном делу Нове Гвинеје. Болест је први пут откривена 1953. године, а затим ју је описао амерички истраживач Д. Гајдушек 1957. године. Болест је идентификована код племена Форе, која су практиковала ритуални канибализам. Представници ових племена, укључујући и децу, јели су мозак својих предака без кувања. Када су традиције канибализма законом укинуте, учесталост болести на острву је нагло опала, а крајем 20. века случајеви болести су регистровани само код људи рођених пре 1956. године, када је канибализам званично укинут. Болест може почети у доби од 5 до 60 година и више. Период инкубације је дуг, од 5 до 30 година (у просеку 8,5 година). Централни клинички симптом ове болести је прогресивна церебеларна атаксија. Затим се придружују дизартрија, тремор главе, неконтролисани смех („куру“ се преводи као „смејање“ или „дрхтање од страха“). Болест траје од 4 месеца до 3 године. Пацијенти умиру од респираторне инсуфицијенције или бронхопнеумоније на позадини тешке мишићне хипотоније и мишићне слабости. Деменција се јавља само у каснијим стадијумима болести. ЕЕГ је обично непромењен. Обдукција открива атрофију малог мозга, првенствено вермиса. Микроскопски, највеће промене су такође локализоване у малом мозгу. Изражавају се у губитку неурона, глиози и амилоидним плаковима. У можданој кори, промене су представљене благом спонгиозом неуроглије.

Класификација прионских болести

Постоје 4 познате нозолошке варијанте прионских болести код људи:

• Кројцфелдт-Јакобова болест (спорадични, породични и инфективни облици) - јатрогена и нова варијанта:
• Герстманн-Страусслер-Сцхеинкер синдром;
• фамилијарна фатална несаница;
• куру.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Како се дијагностикују прионске болести?

Дијагностика прионских болести није развијена.

ЕЕГ. Утврђено је да 60-80% пацијената са Кројцфелдт-Јакобовом болешћу има генерализоване дво- или трофазне комплексе од 0,5-2,0 Hz, који се понављају фреквенцијом од 1 пута у секунди (сличне ЕЕГ карактеристике се јављају и код других патологија мозга). Међутим, негативан ЕЕГ резултат не може послужити као основа за поништавање дијагнозе Кројцфелдт-Јакобове болести.

МРИ има ниску дијагностичку вредност, јер се неспецифични сигнали бележе код 80% испитаних. Међутим, МРИ нам омогућава да откријемо атрофију мозга, чија се тежина погоршава како болест напредује.

Преглед цереброспиналне течности. Могуће је тестирати присуство неуроспецифичног протеина 14-3-3. Ова студија методом ELISA или Western blot-а показује добру осетљивост и специфичност у спорадичним случајевима Кројцфелдт-Јакобове болести, како у раним тако и у касним фазама болести. Код породичних облика и јатрогене Кројцфелдт-Јакобове болести, ова метода је мање информативна (специфичност је око 50%).

Крвне анализе. Идентификација приона имуноблотингом у периферним лимфоцитима је могућа.

Молекуларно-генетске студије. Тренутно су развијене методе имуноблотинга коришћењем моноклонских антитела (MKA-15BZ), која омогућавају препознавање PrP ^Sc и PrP ^c.

ПЦР методе се користе за секвенцирање људског генома и анализу локализације мутација гена PRNP.

Преглед материјала обдукције. Открива се статусна спонгиоза (облици вакуолизације нервног ткива), знаци церебралне амилоидозе, формирање карактеристичних амилоидних плакова.

Биолошке дијагностичке методе. Трансгени мишеви који носе ген који кодира нормални људски PrP су препоручени од стране СЗО за тестирање инфективне активности материјала за које се сумња да су контаминирани прионима.

Диференцијална дијагноза прионских болести

Диференцијална дијагностика прионских болести, укључујући Кројцфелдт-Јакобову болест, спроводи се са свим болестима, чија је једна од манифестација деменција: Алцхајмерова болест, васкулитис, неуросифилис, стрептококни менингитис, херпесни енцефалитис, миоклонус епилепсија, Паркинсонова болест итд.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лечење прионских болести

Не постоји лечење за прионске болести.

Пацијенти са клиничким манифестацијама су инвалиди. Прионске болести имају неповољну прогнозу, болест се завршава смрћу.

Како спречити прионске болести?

Методе дезинфекције препоручене за практичну употребу у болницама и усмерене на инактивацију приона

У односу на прионе, ефикасност методе инактивације може се сматрати доказаном тек након третирања инфективног материјала инактивирајућим средствима, након чега следи интрацеребрална инфекција лабораторијских животиња овим третираним узорком. Пошто још увек није постигнут консензус о максималном трајању инкубационог периода, такође је немогуће проценити одсуство резидуалне инфективне активности узорка третираног инактиваторима. Тренутно не постоји законски прихваћена метода за титрацију инфективне активности приона.

СЗО тренутно препоручује три врсте обраде медицинских инструмената за једнократну употребу:

• физичка обрада: аутоклавирање на 134-138 °C током 18 минута;
• хемијска обрада: намакање у 1 N раствору NaOH током 1 сата на 20 °C;
• хемијска обрада: намакање у 2,5-12,5% раствору белила током 1 сата на 20 °C.

Обрада патолошких узорака представља одређени ризик, тако да је лабораторијско особље строго обавезно да спали све инструменте за једнократну употребу заједно са узорцима материјала који се испитује.

Коришћени материјали везани за лечење пацијента са Кројцфелдт-Јакобовом болешћу (CJD) или пацијента са ризиком од оболевања од Кројцфелдт-Јакобове болести се одмах спаљују.

Уколико се код пацијента посумња на Кројцфелдт-Јакобову болест, ендоскопска опрема мора бити стављена у карантин. У случају било каквог посекотина или убода коже здравственог радника током медицинских процедура, пацијенту са Кројцфелдт-Јакобовом болешћу се препоручује да третира рану здравственог радника избељивачем (концентрација 12,5%) током 5-10 минута након темељног испирања. У случају било каквог контакта контаминираног материјала са очима, потребно је темељно и континуирано испирати очи водом или изотоничним раствором натријум хлорида.

Прионске болести се не могу спречити у ванредним ситуацијама, односно није развијена хитна превенција инфекције особља.