Поремећај метаболизма хромопротеина: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Поремећаји у метаболизму хромопротеина утичу и на егзогене и на ендогене пигменте. Ендогени пигменти (хромопротеини) се деле на три типа: хемоглобиногени, протеиногени и липидогени. Поремећаји се састоје од смањења или повећања количине пигмената који се формирају у нормалним условима, или појаве пигмената који се формирају у патолошким условима.

Разликују се локални и општи поремећаји пигментације, примарни, углавном генетски одређени, и секундарни, повезани са различитим патолошким процесима.

Хемоглобиногене пигментације се развијају због појаве деривата хемоглобина у ткивима. Хемоглобин се састоји од протеина глобина и протетског дела - хема, који се заснива на протопорфиринском прстену повезаном са гвожђем. Као резултат физиолошког разлагања еритроцита и хемоглобина у мононуклеарним фагоцитима, настају пигменти: феритин, хемосидерин и билирубин.

Феритин је протеин гвожђа који садржи до 23% гвожђа везаног за протеине. Нормално, феритин се налази у великим количинама у јетри, слезини, коштаној сржи и лимфним чворовима, где је његов метаболизам повезан са синтезом хемосидерина, хемоглобина и цитохрома. У патолошким условима, количина феритина у ткивима може се повећати, на пример, код хемосидерозе.

Хемосидерин настаје разградњом хема и представља полимер феритина. То је колоидни хидроксид гвожђа повезан са протеинима, мукополисахаридима и липидима ћелија. Хемосидерин се увек формира интрацелуларно у сидеробластима - мезенхималним ћелијама, у чијим се сидерозомима синтетишу грануле хемосидерина. Када се хемосидерин појави у међућелијској супстанци, фагоцитују га сидерофаги. Присуство хемосидерина у ткивима се одређује помоћу Перлсове реакције. На основу резултата ове реакције, хемосидерин се може разликовати од хемомеланина, меланина и липофусцина. У патолошким стањима се примећује прекомерно стварање хемосидерина (хемосидероза). Општа хемосидероза се развија интраваскуларним уништењем црвених крвних зрнаца (интраваскуларна хемолиза), код болести хематопоетских органа, интоксикација и неких инфекција (грип, антракс, куга). Локална хемосидероза се јавља екстраваскуларним уништењем црвених крвних зрнаца (екстраваскуларна хемолиза), на пример, у жариштима малих и великих хеморагија.

На кожи се хемосидероза примећује прилично често (код хроничне капиларне болести, хроничне венске инсуфицијенције итд.). Клинички се карактерише појавом тачкастих хеморагија, пигментације и, ређе, телангиектазија, углавном на доњим екстремитетима.

Хемохроматоза може бити примарна (идиопатска) и секундарна. Промене имају много заједничког са хемосидерозом. Примарна хемохроматоза је тезауризам, наслеђен углавном аутозомно рецесивно, узрокован дефектом ензима који обезбеђују апсорпцију гвожђа у танком цреву. Повећана апсорпција гвожђа из исхране доводи до његовог акумулирања у великим количинама у различитим органима и ткивима. Класична тријада симптома укључује пигментацију коже, цирозу јетре и дијабетес мелитус. Указује се на могућност претежног оштећења срца. Кожа је бронзане боје, што је последица повећања количине меланина, при чему је пигментација најизраженија на изложеним деловима тела. Иста слика се може посматрати и код секундарне хемохроматозе. Хистолошки се примећује повећање садржаја меланина у ћелијама базалног слоја епидермиса, а у дермису - таложење хемосидерина у периваскуларним елементима и око знојних жлезда.

Порфирини су прекурсори хема хемоглобина, не садрже гвожђе. У норми се налазе у малим количинама (у урину, крви и ткивима), и имају способност да повећају осетљивост организма на светлост. Када је метаболизам порфирина поремећен, јављају се порфирије, које карактерише повећање количине порфирина у крви, урину и столици, као и нагло повећање осетљивости коже на ултраљубичасте зраке.

Л. Ц. Харбер и С. Бикар (1981) разликују еритропоетске и хепатичне облике порфирије. Међу еритропоетским облицима постоје конгенитална еритропоетска порфирија Понтера, еритропоетска протопорфирија, а међу хепатичним облицима касна кожна порфирија, мешовита порфирија, наследна копропорфирија, а такође и акутна интермитентна порфирија, која се јавља без промена на кожи.

Конгенитална еритропоетска порфирија Гунтера је веома редак облик порфирије, наслеђен аутозомно рецесивно, узрокован дефектом уропорфириноген III-ко-синтазе, што доводи до прекомерног стварања уропорфириногена I. Карактерише је висока осетљивост на светлост повезана са фотодинамичким деловањем порфирина. Одмах након рођења, појављује се еритем и формирају се пликови под утицајем сунчеве светлости. Инфекција и улцерација у лезијама доводе до тешке деформације лица и руку, промена сличних склеродерми. Често се налазе хипертрихоза, еверзија капака, кератитис. Зуби су обојени црвено.

Хистолошки преглед коже открива субепидермалне пликове, а у влакнастим супстанцама се могу видети флуоресцентни депозити.

Еритропоетска протопорфирија је мање тешка, наслеђује се аутозомно доминантно, а узрокована је дефектом ензима ферохелатазе, што доводи до акумулације протопорфирина у коштаној сржи, еритроцитима, крвној плазми, јетри и кожи. Болест се манифестује у одојчади или раном детињству, када излагање светлости изазива осећај печења, пецкање, бол, еритем углавном на лицу и рукама, јак едем, пурпуру, везикулацију и, ређе, пликове. Временом, кожа постаје густа, црвенкасто-смеђе боје, а јављају се и ожиљци. Може доћи до дисфункције јетре, укључујући брзо напредујућу тешку декомпензацију.

Хистолошки преглед коже открива задебљање епидермиса, а у дермису, посебно у његовом горњем делу, долази до таложења хомогених, еозинофилних, ПАС-позитивних, дијастазно-резистентних маса које окружују крвне судове у облику манжетни, и проширења дермалних папила у облику бочице. Бројни судови са уским луменима изгледају као широки хомогени праменови. У њиховим зидовима и субепидермалним деловима детектују се мукоидне супстанце. Присутни су липидни депозити, као и неутрални мукополисахариди и гликозаминогликани.

Електронска микроскопија је открила да се хијалинске врпце састоје од вишередних васкуларних базалних мембрана и фино-фибриларног материјала у коме се могу разликовати појединачни колагенски фибрили. Истраживање ФГ Шнајта и сарадника (1975) показало је да је васкуларни ендотел првенствено оштећен, све до уништења ендотелиоцита, а у периваскуларним областима налазе се еритроцити и ћелијски детритус, који учествују у синтези хијалина.

Порфирија кутанеа тарда је обично ненаследни облик порфирије узрокован углавном оштећењем јетре са накнадним поремећајем метаболизма порфирина. Примарни дефект је недостатак уропорфириноген III декарбоксилазе, али се манифестује под утицајем неповољних фактора, пре свега хепатотоксичних (алкохол, олово, тешки метали, арсен, итд.). Постоје извештаји о развоју порфирије кутанеа тарда код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом лечених хемодијализом, након дуготрајне употребе естрогена, тетрациклина, антидијабетичких лекова, антитуберкулозних и сулфонамидних лекова. Понекад се ово стање примећује код рака јетре. Лабораторијски тестови показују повећање излучивања уропорфирина и (у мањој мери) копропорфирина урином. Најчешће су погођени мушкарци старости од 40 до 60 година. Главни клинички симптоми су стварање пликова и ожиљака након инсолације или повреде. Често се примећује хипертрихоза. Може доћи до хиперпигментације, промена сличних склеродерми. Описана је комбинација склеродермоподобних и склеровитилигинозних манифестација са лезијама ока. Пликови су обично затегнути, њихов садржај је серозан, ретко серозно-хеморагичан. Пликови који се отварају брзо се прекривају серозно-хеморагичним корама, након чијег одбацивања остају површински ожиљци. Епидермалне цисте у облику малих белих чворића често се формирају на надлактици руку. Присуство подручја хиперпигментације и депигментације даје кожи пегав изглед.

Мешовита порфирија карактерише се општим симптомима (абдоминалне кризе, неуропсихијатријски поремећаји) сличним онима код акутне интермитентне порфирије, а кожне манифестације су идентичне онима код porphyria cutanea tarda. Болест се наслеђује аутозомно доминантно. Примарни дефект је смањење активности ензима протопорфириноген оксидазе. Постоје докази о структурним променама ферохелатазе. Током напада, количина копро- и уропорфирина, 5-аминолевулинске киселине и порфобилиногена је повећана у урину, X-порфирински пептиди су у урину и фецесу, што је од дијагностичке вредности, а прото- и копропорфирини су у фецесу. Нападе изазивају инфекције, лекови, посебно барбитурати, сулфамиди, гризеофулвин, транквилизатори и естрогени.

Наследна копропорфирија има сличну клиничку слику, разликујући се по примарном дефекту (недостатак копропорфириноген оксидазе) и излучивању копропорфирина урином и фецесом.

Код веома ретке хепаторитропоетске порфирије, лабораторијски индекси поремећаја метаболизма порфирина су слични онима примећеним код porphyria cutanea tarda, али постоји повећање нивоа протопорфирина у еритроцитима. Узрок поремећаја метаболизма порфирина још увек није утврђен. ЕН Едлер и др. (1981) су пронашли смањење активности уропорфириноген декарбоксилазе и сугерисали да су пацијенти са хепаторитропоетском порфиријом хомозиготи за ген који узрокује porphyria cutanea tarda у хетерозиготном стању. Клинички се манифестује фотосензитивношћу у раном детињству, пликовистим осипом, ожиљцима са осакаћењима, хипертрихозом и склеродермаформним променама, као и перзистентном дисхромијом. Често се примећују оштећење јетре и анемија.

Патоморфологија коже код свих врста порфирије карактерише се појавом субепидермалних пликова. Инфилтрат испод пликова се углавном састоји од слабо диференцираних фибробласта. У дермису се налазе хијалински депозити, слични по изгледу онима у колоидном милијуму. Код конгениталне еритропоетске порфирије, Гунтеров хијалин се детектује у горњем делу дермиса и задебљаним капиларним зидовима, а код еритропоетске протопорфирије - око капилара горње трећине дермиса. Хистохемијски, код касне кожне порфирије, у зидовима крвних судова детектују се PAS-позитивне супстанце отпорне на дијастазу, а имунофлуоресцентном методом детектују се имуноглобулини, углавном IgG. Електронском микроскопијом је откривена редупликација базалне мембране крвних судова и присуство маса нежне фибриларне супстанце око њих. На основу овога, аутори су дошли до закључка да се примарне промене код касне кожне порфирије развијају у капиларним судовима у дермалним папилама. Поред оштећења јетре егзогеним супстанцама, поремећаји имуног система играју улогу у хистогенези касне кожне порфирије.

Промене на кожи услед метаболичких поремећаја аминокиселина примећују се код пелагре, охронозе (алкаптонурије), фенилкетонурије и хипертирозиназемије.

Пелагра се развија као резултат недостатка никотинске киселине и њеног прекурсора аминокиселине триптофана ендогеног или егзогеног порекла (дуготрајно гладовање или лоша исхрана са прекомерним уносом угљених хидрата, хроничне гастроинтестиналне болести, дуготрајна употреба лекова, посебно антагониста витамина ПП и Б6). Пелагра се манифестује као синдром који карактеришу дерматитис, дијареја, деменција. Промене на кожи су обично најранији симптом, гастроинтестинални поремећаји и ментални поремећаји се јављају са тежим током болести. Промене на кожи су најизраженије на изложеним деловима тела. Углавном су захваћени задњи део шака, зглобови, подлактице, лице, потиљачна регија врата, где се појављује оштро ограничен еритем, понекад се формирају пликови, касније се кожа задебљава, згушњава, пигментише.

Пелагроидни феномени се примећују код пацијената са Хартнуповим синдромом, који је генетски детерминисани поремећај метаболизма триптофана, наслеђен аутозомно рецесивно. Поред промена на кожи, примећују се аминоацидурија, стоматитис, глоситис, дијареја, церебеларна атаксија и, ређе, патологија ока (нистагмус, диплопија итд.), као и ментални поремећаји.

Патоморфологија. Код свежих лезија, постоји инфламаторни инфилтрат у горњем делу дермиса, понекад праћен појавом субепидермалних пликова. Код дуготрајних лезија, примећују се умерена акантоза, хиперкератоза и фокална паракератоза. Количина меланина у ћелијама епидермиса је повећана. У неким случајевима могу се приметити хијалиноза и фиброза дубоког дермиса. У завршној фази процеса, хиперкератоза и хиперпигментација слабе, епидермис атрофира, а у дермису се развија фиброза.

Охроноза (алкаптонурија) се наслеђује аутозомно рецесивно и развија се као резултат дефекта хомогентизинске киселинске оксидазе, што узрокује акумулацију метаболита ове друге у различитим органима и ткивима (зглобна хрскавица, уши, нос, лигаменти, тетиве, беоњача). Клинички се примећује хиперпигментација, најизраженија на лицу, у пазуху и беоњачи, као и прогресивно оштећење углавном великих зглобова и кичме.

Патоморфологија. Велики екстрацелуларни депозити жућкасто-смеђег пигмента налазе се у дермису, као и у макрофагима, ендотелиоцитима, базалној мембрани и знојним жлездама. Значајне промене у колагенским влакнима се примећују као резултат инхибиције лизил оксидазе хомогентизинском киселином.

Фенилкетонурија је узрокована недовољном активношћу фенилаланин-4-хидроксилазе, која блокира конверзију фенилаланина у тирозин; главне промене су смањење пигментације коже, косе и ириса. Могу се јавити промене сличне екцему и склеру, атипични дерматитис. Најтежа манифестација болести је ментална ретардација. Хистолошке промене на кожи одговарају клиничким.

Тирозинемија типа II (Рихнер-Ханхартов синдром) се наслеђује аутозомно рецесивно. Болест је узрокована недостатком хепатичне тирозин аминотрансферазе. Главни симптоми су палмоплантарне површинске ограничене кератозе, кератитис, а понекад и ментална ретардација. В. Заески и др. (1973) су приметили ограничену епидермолитичку хиперкератозу.

Протеиногени пигменти укључују меланин, адренохром и ентерохромафински ћелијски пигмент. Најчешћи пигмент, посебно у кожи, је меланин. Формира се из тирозина помоћу тирозиназе. Меланин се синтетише у меланоцитима коже, мрежњаче, фоликула длаке и пиа матер. Поремећај меланогенезе доводи до прекомерног стварања меланина или до значајног смањења његовог садржаја или његовог потпуног нестанка - депигментације.

Липидогени пигменти (липопигменти) су група масно-протеинских пигмената. Они укључују липофусцин, хемофузин, цероид и липохроме. Међутим, због чињенице да сви ови пигменти имају иста физичка и хемијска својства, сматрају се варијететима једног пигмента - липофусцина.

Липофусцин је гликопротеин у коме преовлађују масти, наиме фосфолипиди. Електронска микроскопија је показала да се липофусцин састоји од електрон-честичних гранула окружених троконтурном мембраном која садржи мијелину сличне структуре и молекуле феритина. Липофусцин се синтетише у ћелији близу једра, где се формирају примарне грануле пропигмента, које затим улазе у подручје Голџијевог комплекса. Ове грануле се крећу у периферне делове ћелијске цитоплазме и апсорбују их лизозоми, у којима се формира зрели липофусцин. Липофусцин се у кожи најчешће појављује са старењем: детектује се у фибробластима, макрофагима, крвним судовима, нервним формацијама и скоро свим епидермалним ћелијама.

У фибробластима, липофусцин има јединствену структуру. Састоји се од густих гранула и капљица масти, између којих се могу видети уске цевасте формације, које могуће представљају цистерне ендоплазматског ретикулума. Њихов облик и величина су променљиви, а њихов број се повећава са годинама. Неки аутори повезују формирање гранула липофусцина са учешћем лизозома у овом процесу. Липофусцин се акумулира у ћелијама током тешке исцрпљености организма (кахексија), у старости (стечена липофусциноза).

Наследне липофусцинозе укључују неуронске липофусцинозе - тезауризме.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]