Квалитет живота у лечењу рака простате

Концепт „квалитета живота“ је уско повезан са дефиницијом здравља коју је усвојила Светска здравствена организација. Она разматра не само физичке, већ и менталне и социјалне аспекте људског живота. У ужем медицинском оквиру користи се концепт „квалитета живота повезаног са здрављем“, који не разматра културне, социјалне или политичке факторе и омогућава фокусирање на утицај болести и њеног лечења на квалитет живота пацијента. Квалитет живота зависи од личних квалитета пацијента, унутрашње перцепције болести, психолошког благостања, тежине симптома болести и/или последица њеног лечења. Све ове компоненте чине лични поглед пацијента на његову болест, понекад другачији од визије лекара. Пракса показује да одсуство инструментално забележених одступања не умањује значај субјективне перцепције пацијента и не одговара увек овој другој.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Компаративне карактеристике утицаја савремених метода лечења локализованог рака простате на квалитет живота

Тешкоћа у избору методе лечења локализованог рака простате објашњава се недостатком рандомизованих упоредних студија три главне методе: радикалне простатектомије, спољашње радиотерапије и брахитерапије. Поред проучавања ефикасности сваке методе, важно је проценити њихов утицај на квалитет живота пацијената, јер то често служи као кључни фактор у избору специфичне стратегије лечења.

Употреба упитника 5П-36 показала је предности радикалне простатектомије у односу на спољашњу радиотерапију снопом и брахитерапију. Током првог месеца примећује се значајно смањење индикатора квалитета живота (QoL) које карактерише тежи постоперативни период, али након 4 месеца примећује се његов пораст на почетни ниво. Треба напоменути да је почетни индикатор квалитета живота код пацијената који су подвргнути РП виши за 7-10 поена него у другим групама. Ово се објашњава чињеницом да је старост пацијената који су изабрали хируршко лечење у просеку 6 година млађа.

Упркос ниској учесталости постоперативних компликација, брахитерапија се сматра најмање пожељном методом у погледу њеног утицаја на квалитет живота. У поређењу са контролном групом (пацијенти без лечења), након брахитерапије, примећени су поремећаји уринарног тракта (иритативни симптоми и смањење волуметријског протока мокрења), сексуална функција и поремећаји гастроинтестиналног тракта. Приликом примене спољашње радиотерапије, до изражаја долазе знаци оштећења црева изазваног зрачењем: дијареја, крварење, опструкција. Често је погођен ректум: често се примећује фекална инконтиненција због оштећења зрачењем нерава који инервишу анални сфинктер. Исти механизам је у основи развоја еректилне дисфункције.

Пацијенти који су подвргнути радикалној простатектомији доживљавају уринарну инконтиненцију и сексуалну дисфункцију, али се сматра да је укупни квалитет живота највиши након хируршког лечења. То се може објаснити чињеницом да је операција једини загарантовани начин уклањања локализованог тумора, што пружа додатни психолошки подстицај за превазилажење тешкоћа повезаних са постоперативним компликацијама.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Неоадјувантна хормонска терапија и квалитет живота

Тренутно, питање потребе за неоадјувантном хормонском терапијом пре РП код пацијената са локализованим раком простате остаје отворено. Бројне студије су показале да употреба неоадјувантне хормонске терапије не повећава очекивани животни век и не смањује значајно ризик од рецидива након операције. Истовремено, њена дуготрајна употреба (више од 6 месеци) доводи до смањења квалитета живота, погоршања општег благостања, појаве валова врућине, смањења либида и сексуалне функције.

С друге стране, употреба агониста гонадотропин-ослобађајућег хормона (трипторелин) у кратком курсу до 3 месеца омогућава значајно смањење запремине простате, јер њена значајна величина компликује хируршку интервенцију. Поред тога, лечење трилторелином помаже у смањењу интраоперативног губитка крви. Важно је напоменути да прописивање трипторелина у кратком курсу не изазива значајно смањење либида и сексуалне функције, пацијенти га добро подносе. Поред тога, употреба трипторелина омогућава одлагање операције (без ризика од прогресије болести) и избор најпогоднијег времена за њено спровођење. Одлука о прописивању дугог курса доноси се на индивидуалној основи. Индикован је код високог ризика од локалног ширења тумора.

Хормонска отпорност

Антиандрогена терапија ствара повољне услове за развој ћелија отпорних на њу, које на крају заузимају велики део тумора. Очигледно је да кључну улогу у развоју резистенције игра поремећај преноса сигнала кроз андрогене рецепторе. Могуће су мутације андрогених рецептора, које утичу на експресију гена који их кодирају и осетљивост рецептора на лиганде. Међутим, такве мутације се налазе само у неким туморским ћелијама и мало је вероватно да се сви случајеви резистенције на хормонску терапију могу повезати са њима. Протеински фактори раста играју важну улогу у прогресији тумора. Епидермални фактор раста нагло повећава пролиферацију епитела и строме простате. Активно га производи тумор и делује као паракрини стимулатор раста. Са резистенцијом на хормонску терапију, значај аутокрине стимулације се повећава, а овај протеин подржава неконтролисани раст тумора.

Тумори отпорни на хормонску терапију (хормон-резистентни, хормон-независни или андроген-независни рак простате) чине веома хетерогену групу и њихова прогноза варира.

Постоје два нивоа отпорности на хормонску терапију. Треба направити разлику између отпорности на само антиандрогенску терапију, када хормонска терапија друге линије (естрогени, глукокортикоиди и укидање антиандрогена) може помоћи, и отпорности на све врсте хормонске терапије.

Критеријуми за отпорност на хормонску терапију:

• нивои тестостерона након кастрације;
• три узастопна повећања нивоа ПСА у интервалима од 2 недеље, што доводи до удвостручавања минималне вредности;
• повећање нивоа ПСА током хормонске терапије друге линије и истовременог повлачења антиандрогених лекова током најмање 4 недеље;
• повећање туморских жаришта;
• смањење антитуморског ефекта.

Антитуморски ефекат треба проценити коришћењем стандардних критеријума (RECIST). 80-90% пацијената нема мерљиве туморске жаришта која испуњавају ове критеријуме, а број коштаних метастаза код њих је тешко квантификовати. Пацијенти са претежношћу екстраосеалних метастаза обично имају лошију прогнозу од пацијената са коштаним метастазама. Стога не постоји недвосмислено мишљење о процени ефикасности хормонске терапије. Коначно, код пацијената са раком простате тешко је утврдити узрок смрти, па је препоручљиво размотрити укупно преживљавање, а не ризик од смрти од тумора.

Понекад се ефекат лечења процењује динамиком нивоа ПСА, иако не постоје јединствени критеријуми за ремисију (величина и трајање смањења нивоа ПСА). Динамика нивоа ПСА омогућава брзу процену ефикасности нових лекова. Подаци о адекватности процене ремисије према нивоу ПСА су контрадикторни; понекад лечење изазива оштре флуктуације нивоа ПСА, што указује на пролазни ефекат лекова на производњу ПСА. Стога, да би се извукао закључак о ефикасности лека на основу динамике нивоа ПСА, потребно је знати како он утиче на производњу ПСА, као и узети у обзир друге клиничке податке. Упркос овим ограничењима, показано је да двоструко или вишеструко смањење почетног нивоа ПСА значајно повећава преживљавање. Молекуларни прогностички фактори су познати (на пример, ниво ПСА мРНК), одређени помоћу полимеразне ланчане реакције са реверзном транскрипцијом. Палијативни ефекат лечења може се проценити смањењем бола повезаног са метастазама у костима.

Све чешће се предлажу субјективни критеријуми за процену терапијског ефекта. Клиничка испитивања треба да обухвате довољан број пацијената, да користе јасне критеријуме за ефикасност и да сваки од њих разматрају посебно (на пример, не комбинују делимичне и потпуне ремисије), да користе процену динамиком нивоа ПСА само у комбинацији са другим параметрима и да одређују квалитет живота код пацијената са перзистентним симптомима болести.

Клиничке смернице за процену ефикасности

Са смањењем нивоа ПСА за 50% или више током 8 недеља, преживљавање је значајно веће него код других пацијената.

У присуству екстраосеалних метастаза, ефекат лечења треба проценити према RECIST критеријумима.

Ако су симптоми изражени, ефикасност лечења се може проценити њиховим променама.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Наставак антиандрогене терапије

Резистенција на хормонску терапију значи раст тумора на позадини кастрације. У таквим случајевима је потребно, пре свега, уверити се да ли је ниво тестостерона након кастрације заиста одређен (не већи од 20-50 нг%). Обично је ефекат наставка антиандрогене терапије мали. Нема јасних података о повећаном преживљавању уз дуготрајно лечење, али у одсуству рандомизованих студија, треба препоручити доживотну антиандрогену терапију, будући да је њена могућа корист већа од учесталости и тежине нежељених ефеката.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Хормонска терапија друге линије

Хормонска терапија током прогресије процеса на позадини текуће антиандрогене терапије укључује повлачење или додавање антиандрогена, естрогена, инхибитора синтезе стероидних хормона и експерименталних лекова.

Повлачење антиандрогена

Године 1993. описан је феномен смањења нивоа ПСА након прекида узимања флутамида. Ово откриће има велики теоријски и практични значај. Код приближно 301 пацијента са прогресијом на позадини употребе антиандрогених лекова, њихов прекид изазива ремисију (смањење нивоа ПСА за 50% или више), која траје око 4 месеца. Ремисија је такође описана након прекида узимања бикалутамида и мегестрола.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лечење након хормонске терапије прве линије

Уколико нивои тестостерона нису изнад нивоа кастрације, немогуће је предвидети ефикасност хормонске терапије друге линије. Показало се да је бикалутамид зависан од дозе: код тумора осетљивих на хормоне, 200 мг/дан смањује нивое ПСА у већој мери него 50 мг/дан. Међутим, када се нивои ПСА повећају након кастрације, антиандрогени, флугамид или бикалутамид су ефикасни само код малог броја пацијената.

Надбубрежне жлезде производе око 10% андрогена. Упркос прогресији након кастрације, неки тумори остају зависни од нивоа андрогена, а додатно смањење њихове концентрације адреналектомијом или лековима који сузбијају синтезу стероидних хормона понекад изазива ремисију. Тако делују аминоглутетимад, кетоконазол и глукокортикоиди: код четвртине пацијената изазивају двоструко смањење нивоа ПСА које траје око 4 месеца.

Туморске ћелије садрже естрогенске рецепторе. Експерименти на животињама су показали да кастрација повећава њихову експресију. Експерименти ин витро су показали да су естрогени способни да стимулишу мутантне андрогене рецепторе изоловане из тумора отпорних на антиандрогенску терапију. Антиестрогени изазивају ремисију код 10% пацијената. Случајеви ремисије су описани уз употребу високих доза естрогена. Њихово дејство је повезано са поремећајем митозе и директним цитотоксичним ефектом, вероватно због индукције апоптозе. Међутим, чак и у ниским дозама, диетилсигмоидол може изазвати дубоку венску тромбозу код 31% пацијената и инфаркт миокарда код 1% пацијената.

Клиничке смернице за симптоматску терапију

Да би се спречиле компликације од метастаза у костима, препоручују се бисфосфонати (золедронска киселина).

Симптоматску терапију (примена изотопа, спољашње зрачење, аналгетици) треба прописати при првој појави болова у костима.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Поремећаји уринирања код пацијената након радикалне простатектомије

Међу поремећајима мокрења након радикалне простатектомије, уринарна инконтиненција је најчешћа. Према студији Каракевича и сарадника (2000), ова компликација је главни фактор у смањењу квалитета живота након радикалне простатектомије. Јавља се у 15-60% случајева. Овако широк распон вредности објашњава се чињеницом да је у многим случајевима уринарна инконтиненција привремена појава која сама од себе пролази након неколико недеља или месеци.

За разлику од опције која штеди живце, употреба традиционалне РПЕ технике удвостручује трајање периода обнављања функције сфинктерског апарата.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Контрола бешике

Још један важан фактор који утиче на учесталост уринарне инконтиненције је старост пацијента. Учесталост дуготрајне уринарне инконтиненције (више од две године) код пацијената старости 60-69 година је 5-10%, код пацијената старијих од 70 година - 15%. Само 61% пацијената је у стању да задржи урин на преоперативном нивоу годину дана након лечења, али 90% пацијената не користи улошке након 6 месеци. Дакле, упркос перзистенцији функционалних поремећаја сфинктерског апарата 6 месеци након операције, ово не изазива значајну забринутост код пацијената.

У случају продужене уринарне инконтиненције, могу се извршити ињекције колагена или имплантација вештачког сфинктера, међутим, само 3% пацијената прибегава таквим мерама. Важно је напоменути да се најдужа уринарна инконтиненција примећује код пацијената који су пре операције забележили сличне симптоме.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Сексуална дисфункција након радикалне простатектомије

Импотенција (еректилна дисфункција) је честа компликација простатектомије, која значајно утиче на квалитет живота пацијената. То потврђује чињеница да се многи мушкарци, приликом избора методе лечења рака простате, не фокусирају на дужи животни век, већ на одржавање потенције. Велика већина пацијената се суочава са овим проблемом у првим месецима након операције. Накнадно обнављање нормалне сексуалне функције је променљиво и зависи од присуства сексуалних поремећаја пре операције, хормонског статуса и употребе технике радикалне простатектомије која штеди живце. Међутим, чак и уз очување васкуларно-нервних снопова, обнављање еректилне функције може трајати месецима или чак годинама. Сматра се оправданим побољшање ерекције уз помоћ лекова: таблетирани инхибитори фосфодиестеразе-5, уретралне супозиторије, интракавернозне ињекције лекова простагландина, као и употреба вакуумских уређаја. Ендопротетика пениса се сматра веома ефикасном методом за исправљање еректилне дисфункције. Нажалост, већина мушкараца старости 65 и више година не доживљава потпуно спонтано обнављање еректилне функције у поређењу са преоперативним нивоом, али значајан број пацијената прилагођава или користи горе поменуте методе како би постигао задовољавајући ниво сексуалне активности. Млађи пацијенти (40-60 година) након извођења РП са поштедом нерава значајно су чешће у стању да обаве потпуни сексуални однос без икакве додатне терапије. Талкот и др. (1997) су показали да је, упркос мањој учесталости еректилне дисфункције након извођења РП са поштедом нерава у поређењу са традиционалном методом, ниво незадовољства сексуалном активношћу код таквих пацијената исти.

Искуство показује да сексуалне дисфункције узрокују пацијентима знатно мање нелагодности него поремећаји уринарног тракта. То се може објаснити старијом животном доби пацијената, од којих многи нису имали сексуалне односе пре операције, а одсуство ерекције у постоперативном периоду не утиче негативно на њихов квалитет живота. Према студији, 75% пацијената је задовољно или се прилагодило постоперативним променама у сексуалној функцији, само 12% пацијената пријављује пуну ерекцију. Ова чињеница се мора узети у обзир при избору методе лечења.

Квалитет живота у лечењу пацијената са локализованим раком простате

У савременој литератури, велика пажња се посвећује проблему квалитета живота код пацијената са раком простате (РП) након завршетка лечења.

Све савремене методе лечења рака простате повлачу за собом озбиљне и дугорочне компликације, док је тренутно немогуће издвојити најефикаснију методу међу осталима. За већину онколошких болести, петогодишње преживљавање често служи као индикатор излечења, док је морталитет од локализованог рака простате у првих 5 година, напротив, ретка појава.

Дакле, значајан животни век диктира потребу да се приликом избора тактике лечења узме у обзир мишљење пацијента, а последице лечења не би требало да буду теже од саме болести. У том смислу, последњих година све већа пажња се посвећује не само ефикасности методе лечења, већ и њеном утицају на квалитет живота пацијента.

Хемотерапија за рак простате и квалитет живота

Неколико хемотерапијских режима показало је ефикасност код хормонски резистентног рака простате. У два недавна испитивања, доцетаксел је повећао медијанско преживљавање за приближно 2 месеца у поређењу са митоксантроном + преднизолоном. Студија TAX-327 обухватила је 1006 пацијената који су примали митоксантрон (12 мг/м2 ^сваке 3 недеље - група 1) или доцетаксел (75 мг/ ^м2 сваке 3 недеље - група 2; 30 мг/м3 ^{недељно} током 5 недеља заредом са паузом од 1 недеље - група 3). Медијанско преживљавање је било 16,5, 18,9 и 17,4 месеца, респективно; стопа ремисије (смањење нивоа ПСА за 2 или више пута) била је 32, 45 и 48%; удео пацијената са значајним ублажавањем бола био је 22, 35 и 31%. Нежељени ефекти су били слични у све три групе, али је квалитет живота био значајно већи код доцетаксела.

У SWOG 99 испитивању, 16.674 пацијената је примало митоксантрон (12 мг/ ^м2 сваке 3 недеље) или доцетаксел (60 мг/м2 ^сваке 3 недеље) са естрамустином. Медијално преживљавање је било 15,6 и 17,5 месеци, респективно; медијално време до прогресије је било 3,2 и 6,3 месеца; стопа ремисије (смањење ПСА) је била 27 и 50%. Ублажавање бола је било слично у обе групе, али су се нежељени ефекти јављали значајно чешће са доцетакселом.

Оптимално време за почетак хемотерапије није познато, јер њена ефикасност само са повећањем нивоа ПСА на позадини хормонске терапије није проучавана. Одлука о преласку на хемотерапију доноси се индивидуално; понекад се препоручује да се започне након два узастопна повећања нивоа ПСА и достизања нивоа већег од 5 нг/мл.

У испитивањима комбиноване употребе гаксана са антисенс олигонуклеотидима, калцитриолом, ексисулиндом и талидомидом, стопа ремисије достиже 60%. У малој рандомизованој студији са комбинацијом доцетаксела (30 мг/м2 ^{недељно} током 3 недеље заредом са паузом од 1 недеље) и талидомида (200 мг/дан орално), стопа ремисије је била већа (53%) него са монотерапијом доцетакселом (37%); средње време до прогресије је било 5,9 и 3,7 месеци, респективно; преживљавање од годину и по дана је било 68 и 43%. Међутим, додавање терапије талидомидом повећало је ризик од компликација (укључујући тромбоемболијске) са 0 на 28%.

Велика пажња се посвећује комбинацији митоксантрона са глукокортикоидима за бол у костима повезан са метастазама. У испитивању „САЛГБ 9182“ 244 пацијента су примала хидрокортизон или хидрокортизон са митоксантроном (12 мг/м2 ^сваке 3 недеље). Учесталост ремисија, време до прогресије и квалитет живота уз додатак митоксантрона били су значајно већи. У другој студији, која је обухватила 161 пацијента, додатак митоксантрона преднизолону значајно је повећао аналгетски ефекат (29 и 12%) и трајање симптоматског ефекта (43 и 18 недеља). Учесталост ремисија и медијана преживљавања били су исти као и код оних без употребе митоксантрона. Иако ниједно од ових испитивања није показало повећање преживљавања, због смањења бола, квалитет живота је значајно побољшан уз митоксантрон.

У прелиминарним испитивањима, добре резултате је показао коњуговани доксорубицин, паклитаксел + карбоплатин + естрамустин, винбластин + доксорубицин у комбинацији са изотопима, доцетаксел + митоксантрон. Рандомизоване студије нису спроведене.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Прогноза

Упркос бројним покушајима коришћења ткивних и серумских маркера, најважнијим факторима у прогнози туморске болести сматрају се степен диференцијације туморских ћелија и стадијум болести. Пацијенти са високо диференцираним туморима имају високо преживљавање специфично за тумор. Код пацијената са слабо диференцираним туморима или локализованим раком простате са инвазијом капсуле простате (Т3 ₎, прогноза је изузетно неповољна.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]