Дијагноза синдрома узрокованих аберацијама полних хромозома

Пол код људи одређује пар хромозома, X и Y. Женске ћелије садрже два X хромозома, док мушке ћелије садрже један X и један Y хромозом. Y хромозом је један од најмањих у кариотипу и садржи само неколико гена који нису укључени у регулацију пола. X хромозом, с друге стране, један је од највећих у C групи и садржи стотине гена, од којих већина није укључена у одређивање пола.

Пошто је један од два X хромозома у свакој соматској ћелији жене генетски инактивиран у раним ембрионалним фазама развоја (Барова тела), женски и мушки организми су уравнотежени у броју функционишућих полних гена, пошто мушкарци имају један X хромозом и, сходно томе, један сет гена X хромозома. Код жена, без обзира на број X хромозома у геному, један остаје активан, а остали су инактивирани. Број Барових телаца је увек за један мањи од броја X хромозома.

Инактивација X хромозома је од великог значаја за клиничку праксу. Управо тај фактор одређује да су аномалије у броју X хромозома клинички релативно бенигније од аномалија у аутозомима. Жена са три X хромозома може имати нормалан ментални и физички развој, за разлику од пацијенткиња са аутозомским аберацијама (Даунов синдром, трисомије 13 и 18), које манифестују веома тешке клиничке симптоме. Слично томе, одсуство једног од аутозома је летално, док се одсуство једног од X хромозома, иако праћено развојем специфичног синдрома (Шерешевски-Тарнер), може сматрати релативно бенигним стањем.

Инактивација X хромозома такође може објаснити хетерогеност клиничке слике код хетерозигота за X-везане рецесивне болести. Жене хетерозиготне за гене за хемофилију или мишићну дистрофију понекад имају склоност ка крварењу, односно слабости мишића. Према Лионовој хипотези, инактивација X хромозома је случајан догађај, тако да је код сваке жене, у просеку, инактивирано 50% мајчиних и 50% очевих X хромозома. Случајни процес је подложан нормалној расподели, па се у ретким случајевима могу инактивирати скоро сви мајчини или, обрнуто, скоро сви очеви X хромозоми. Ако се нормални алел случајно инактивира у већини ћелија одређеног ткива хетерозиготне жене, онда ће симптом болести код ње бити исти као код хомозиготног мушкарца.

Тарнеров синдром (гонадна дисгенеза). Болест је узрокована кршењем дивергенције полних хромозома, што резултира потпуном или делимичном моносомијом хромозома X. Типичне клиничке манифестације су повезане са кариотипом 45, X0. Многа новорођенчад имају изражен лимфни едем дорзалног дела руку и стопала, као и задњег дела врата, при чему је ово последње готово патогномонично за Тарнеров синдром. Старије девојчице и одрасли карактеришу низак раст, птеригоидни набори врата, бачвасти облик грудног коша, вишеструки невуси, коарктација аорте, аменореја, неразвијеност млечних жлезда и спољашњих гениталија.

У неким случајевима се открива мозаична варијанта Шерешевски-Тарнеровог синдрома, тј. неке ћелије тела садрже скуп хромозома 45, X0, други део - 46, XX, или 45, X0/47, XXX. Фенотип у таквим случајевима варира од типичног за Шерешевски-Тарнеров синдром до готово нормалног, многе жене су плодне. Кариотипизација омогућава дијагностиковање болести.

Понекад, код пацијената са Шерешевски-Тарнеровим синдромом, кариотипизација открива да један од X хромозома има нормалан облик, док други формира прстен. Ова варијанта се развија због губитка фрагмената кратког и дугог крака.

Код неких пацијената, један X хромозом је нормалан, а други је изохромозом са дугим крацима. Потоњи настаје губитком кратких кракова, након чега следи формирање новог хромозома који садржи само дуге кракове.

У неколико породица, дечаци су имали многе карактеристике Шерешевски-Тарнеровог синдрома, али су кариотипови ове деце били нормални, односно 46, XY. Фенотип Шерешевски-Тарнеровог синдрома код дечака са нормалним кариотипом назван је Нунанов синдром. Овај синдром карактеришу неке фенотипске разлике од Шерешевски-Тарнеровог синдрома: пацијенти су виши, њихов сексуални развој је нормалан, плодни су, стеноза плућне артерије се чешће открива него коарктација аорте, ментална ретардација обично није тешка.

Свим пацијентима са Шерешевски-Тарнеровим синдромом је потребно кариотипизовање како би се искључио мозаицизам уз присуство ћелијске линије са хромозомом Y, односно кариотип 46, XY/45, X0. У таквим случајевима, код неких пацијената се открива интерсексуалност. Због високог ризика од развоја гонадобластома код таквих пацијената, препоручује се да се у детињству подвргну профилактичком уклањању гонада.

Синдром трисомије X (47, XXX). Код жена са овим синдромом, током кариотипизације се детектују три X хромозома, а током проучавања полног хроматина могу се пронаћи два Барова тела у ћелијама цервикалног епитела. Пацијенткиње карактерише благи пад интелигенције, плодност је често очувана (могуће је родити здраву децу са нормалним кариотипом), у неким случајевима се детектује оштећење говора.

У клиничкој пракси, жене такође доживљавају ређе аномалије хромозома X: 48, XXXX и 49, XXXXX. Такве пацијенткиње немају специфичан фенотип, а ризик од менталне ретардације и конгениталних малформација расте са повећањем броја хромозома X.

Клајнфелтеров синдром (47,XXY) је прилично чест тип хромозомске абнормалности (примећен код 1 од 700 новорођених дечака). Пацијенти су обично високи, имају еунухоидни тип тела и гинекомастију. Пубертет се јавља у уобичајено време. Већина мушкараца има нормалну интелигенцију, али су неплодни (вероватно су сви пацијенти са 47,XXY стерилни).

Могуће су варијанте Клајнфелтеровог синдрома са 3, 4, па чак и 5 X хромозома (интелигенција се смањује са повећањем њиховог броја). Неки пацијенти имају кариотип 46, XX, у ком случају се мали део Y хромозома преноси на један од X хромозома или аутозом. Транслокација се не може увек детектовати кариотипизацијом; дијагноза се потврђује коришћењем ДНК сонди специфичних за Y хромозом. Мозаицизам код Клајнфелтеровог синдрома је веома редак.

Синдром 47, XYY. Клиничке манифестације синдрома су благе, могући су поремећаји говора. Кариотипизација открива два Y хромозома код пацијената.

X-везана ментална ретардација (синдром фрагилног X хромозома). Постоји много X-везаних мутантних гена који узрокују менталну ретардацију без конгениталних малформација (углавном код мушкараца). Код неких од ових пацијената, X хромозом има структурну карактеристику током кариотипизације: дугачак крак се оштро сужава близу краја, а затим се оштро шири, услед чега је крај дугог крака повезан са остатком хромозома танком „стабљиком“. Приликом припреме препарата хромозома, ова „стабљика“ често ломи, па се за њено откривање мора користити посебна метода култивације ћелија.

Интерсексуалност. Интерсексуалност је генетски одређена. У случају дуалности структуре спољашњих гениталија, неопходно је спровести кариотипизацију. Коришћењем цитогенетске методе могуће је идентификовати три главна узрока интерсексуалности.

• Хромозомске абнормалности.
• Маскулинизација 46, XX (женски псеудохермафродитизам).
• Недовољна маскулинизација 46, XY (мушки псеудохермафродитизам).

Абнормалности полних хромозома укључују различите облике мозаицизма (са или без Y хромозома), синдроме гонадне дисгенезе (кариотип 46,XX и 46,XY) и прави хермафродитизам (кариотип лимфоцита је често 46,XX, а у гонадним ћелијама је мозаик). Дуалност гениталија је такође могућа код трисомија 13 и 18 и абнормалности других аутозома.

Најчешћи узрок женског псеудохермафродитизма је конгенитални вирилизујући облик хиперплазије надбубрежне коре (адреногенитални синдром). Адреногенитални синдром је група поремећаја узрокованих недостатком ензима за биосинтезу хормона у надбубрежној кори, наслеђује се аутозомно рецесивно. Егзогени андрогени (на пример, ако трудница има тумор који лучи андрогене) такође могу изазвати маскулинизацију фетуса.

Узрок мушког псеудохермафродитизма може бити недостатак неких ензима код конгениталне хиперплазије надбубрежне коре, што доводи до стварања неактивних андрогена који нису у стању да обезбеде мушки фенотип код мушког фетуса. Поред тога, постоји група синдрома отпорности на андрогене који настају због дефеката у генима (обично X-везаним) који кодирају андрогене рецепторе (на пример, синдром тестикуларне феминизације).

[ 1 ], [ 2 ]