Хронична лимфолеукемија (хронична лимфоцитна леукемија)

Хронична лимфоцитна леукемија, најчешћи тип леукемије на Западу, карактерише се зрелим, абнормалним неопластичним лимфоцитима са абнормално дугим животним веком. Леукемијска инфилтрација се види у коштаној сржи, слезини и лимфним чворовима.

Симптоми могу бити одсутни или укључивати лимфаденопатију, спленомегалију, хепатомегалију и неспецифичне симптоме услед анемије (умор, малаксалост). Дијагноза се заснива на периферном крвном размазу и аспирату коштане сржи. Лечење се не започиње док се не развију симптоми и усмерено је на продужење преживљавања и смањење симптома. Терапија укључује хлорамбуцил или флударабин, преднизолон, циклофосфамид и/или доксорубицин. Моноклонална антитела као што су алемтузумаб и ритуксимаб се све више користе. Палијативна радиотерапија се користи код пацијената чија лимфаденопатија или спленомегалија нарушава функцију других органа.

Учесталост хроничне лимфоцитне леукемије расте са годинама; 75% свих случајева дијагностикује се код пацијената старијих од 60 година. Болест је двоструко чешћа код мушкараца. Иако је узрок болести непознат, у неким случајевима постоји породична историја болести. Хронична лимфоцитна леукемија је ретка у Јапану и Кини, а инциденца се не повећава код исељеника у Сједињеним Државама, што указује на генетски фактор. Хронична лимфоцитна леукемија је честа међу Јеврејима из источне Европе.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Патофизиологија хроничне лимфоцитне леукемије

У приближно 98% случајева, малигна трансформација CD4 ⁺ Б ћелија се јавља са почетном акумулацијом лимфоцита у коштаној сржи и накнадном дисеминацијом у лимфне чворове и друга лимфоидна ткива, што на крају доводи до спленомегалије и хепатомегалије. Како болест напредује, абнормална хематопоеза доводи до развоја анемије, неутропеније, тромбоцитопеније и смањене синтезе имуноглобулина. Многи пацијенти развијају хипогамаглобулинемију и поремећено стварање антитела, вероватно због повећане активности Т-супресора. Пацијенти имају повећану предиспозицију за аутоимуне болести, као што су аутоимуна хемолитичка анемија (обично Кумбс-позитивна) или тромбоцитопенија, и благо повећан ризик од развоја других онколошких болести.

У 2-3% случајева развија се Т-ћелијски тип клонске експанзије, а чак и унутар ове групе разликују се неколико подтипова (на пример, велики грануларни лимфоцити са цитопенијом). Поред тога, хронична лимфоцитна леукемија обухвата и друге хроничне леукемоидне патологије: пролимфоцитну леукемију, леукемијску фазу кожног Т-ћелијског лимфома (Сезаријев синдром), длакавоћелијску леукемију и лимфоматозну леукемију (леукемијске промене код распрострањеног малигног лимфома). Диференцијација ових подтипова од типичне хроничне лимфоцитне леукемије обично није тешка.

Симптоми хроничне лимфоцитне леукемије

Почетак болести је обично асимптоматски; хронична лимфоцитна леукемија се често дијагностикује случајно током рутинских анализа крви или прегледа асимптоматске лимфаденопатије. Специфични симптоми су обично одсутни, пацијенти се жале на слабост, губитак апетита, губитак тежине, кратак дах при напору, осећај пуноће у стомаку (са увећаном слезином). Генерализована лимфаденопатија, блага до умерена хепатомегалија и спленомегалија се обично откривају током прегледа. Како болест напредује, јавља се бледило због развоја анемије. Инфилтрација коже, макулопапуларна или дифузна, обично се види код Т-ћелијске хроничне лимфоцитне леукемије. Хипогамаглобулинемија и гранулоцитопенија у касним фазама хроничне лимфоцитне леукемије могу предиспонирати развој бактеријских, вирусних или гљивичних инфекција, посебно упале плућа. Често се развија херпес зостер, чија је дистрибуција обично дерматомална.

Клиничка стадија хроничне лимфоцитне леукемије

Класификација и стадијум

Опис

Раи

Фаза 0	Апсолутна лимфоцитоза у крви > 10.000/μl и 30% у коштаној сржи (потребно за стадијуме I-IV)
Фаза I	Плус увећани лимфни чворови
Фаза II	Плус хепатомегалија или спленомегалија
Фаза III	Плус анемија са хемоглобином < 110 г/л
Стадијум IV	Плус тромбоцитопенија са бројем тромбоцита <100.000/µL

Бине

Фаза А	Апсолутна лимфоцитоза у крви > 10.000/μl и 30% у коштаној сржи; хемоглобин 100 g/l, тромбоцити > 100.000/μl, < 2 захваћене лезије
Стадијум Б	Као и за стадијум А, али 3-5 је укључивало лезије
Стадијум Ц	Као за стадијум А или Б, али тромбоцити < 100.000/µL

Погођена подручја: врат, пазуси, ингвинални подручји, јетра, слезина, лимфни чворови.

Дијагноза хроничне лимфоцитне леукемије

Хронична лимфоцитна леукемија се потврђује прегледом брисева периферне крви и коштане сржи; дијагностички критеријуми су продужена апсолутна лимфоцитоза периферне крви (> 5000/μl) и повећање броја лимфоцита у коштаној сржи (> 30%). Диференцијална дијагноза се поставља имунофенотипизацијом. Остале дијагностичке карактеристике укључују хипогамаглобулинемију (< 15% случајева), ређе повећање нивоа лактат дехидрогеназе. Умерена анемија (обично имунохемолитичка) и/или тромбоцитопенија се примећују у 10% случајева. У 2-4% случајева, моноклонски серумски имуноглобулин може бити присутан на површини леукемијских ћелија.

Клиничко стадијумирање се користи за прогнозу и лечење. Најчешћи системи стадијумирања су Раи и Бинеов систем, који се првенствено заснивају на хематолошким променама и запремини лезије.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лечење хроничне лимфоцитне леукемије

Специфична терапија укључује хемотерапију, глукокортикоиде, моноклонска антитела и радиотерапију. Ови агенси могу ублажити симптоме, али није показано да побољшавају преживљавање. Прекомерно лечење је опасније од недовољног лечења.

Хемотерапија

Хемотерапија се даје као одговор на развој симптома болести, укључујући системске симптоме (грозница, ноћно знојење, јака слабост, губитак тежине), значајну хепатомегалију, спленомегалију и/или лимфаденопатију; лимфоцитозу већу од 100.000/μl; инфекције повезане са анемијом, неутропенијом и/или тромбоцитопенијом. Алкилирајућа средства, посебно хлорамбуцил сам или у комбинацији са глукокортикоидима, дуго су била главни ослонац лечења хроничне лимфоцитне леукемије Б-ћелија, али је флударабин ефикаснији. Обезбеђује дуже периоде ремисије од других средстава, иако није показано повећање преживљавања. Интерферон а, дезоксикоформицин и 2-хлордеоксиаденозин су се показали као веома ефикасни код леукемије длакавих ћелија. Пацијентима са пролимфоцитном леукемијом и лимфоматозном леукемијом обично су потребни комбиновани режими хемотерапије и често имају само делимичан одговор на терапију.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Терапија глукокортикоидима

Имунохемолитичка анемија и тромбоцитопенија су индикације за терапију глукокортикоидима. Преднизолон 1 мг/кг орално једном дневно код пацијената са дисеминованом хроничном лимфоцитном леукемијом понекад резултира драматичним брзим побољшањем, иако је трајање ефекта често кратко. Метаболичке компликације и повећање учесталости и тежине инфекција захтевају мере предострожности код дуготрајне употребе преднизолона. Преднизолон са флударабином повећава ризик од инфекција изазваних Pneumocystis jiroveci (раније P. carinii) и Listeria.

Терапија моноклоналним антителима

Ритуксимаб је прво моноклонско антитело које се успешно користи за лечење лимфоидних малигнитета. Стопа делимичног одговора на стандардне дозе код пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом је 10-15%. Код претходно нелечених пацијената, стопа одговора је 75%, са потпуном ремисијом код 20%. Стопа одговора са алемтузумабом код претходно лечених пацијената рефракторних на флударабин је 75%, а код претходно нелечених пацијената је 75-80%. Проблеми повезани са имуносупресијом су чешћи са алемтузумабом него са ритуксимабом. Ритуксимаб се користи у комбинацији са флударабином или са флударабином и циклофосфамидом; ове комбинације значајно повећавају стопу потпуне ремисије и код претходно лечених и код пацијената који нису примали лечење. Тренутно се алемтузумаб у комбинацији са ритуксимабом и хемотерапијом користи за лечење минималне резидуалне болести, што доводи до ефикасног елиминисања инфилтрације коштане сржи леукемијским ћелијама. Реактивација цитомегаловируса и других опортунистичких инфекција јавља се уз употребу алемтузумаба.

Радиотерапија

За краткорочно ублажавање симптома болести, локална радиотерапија може се користити за лечење лимфаденопатије, јетре и слезине. Понекад је ефикасна ниска доза зрачења целог тела.

Прогноза за хроничну лимфоцитну леукемију

Медијанско време преживљавања пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом Б-ћелија или њеним компликацијама је приближно 7-10 година. Нелечено преживљавање пацијената са стадијумом 0 и II при дијагнози креће се од 5 до 20 година. Пацијенти са стадијумом III или IV умиру у року од 3-4 године од дијагнозе. Прогресија до отказивања коштане сржи обично је праћена кратким животним веком. Пацијенти са хроничном лимфоцитном леукемијом имају висок ризик од развоја секундарних карцинома, посебно рака коже.

Упркос прогресији хроничне лимфоцитне леукемије, неки пацијенти остају асимптоматски неколико година; лечење није индицирано док болест не напредује или се не развију симптоми. Излечење је обично недостижно, а циљ лечења је ублажавање симптома и продужење преживљавања. Подржавајућа нега укључује трансфузије црвених крвних зрнаца или еритропоетина за анемију; трансфузије тромбоцита за крварење услед тромбоцитопеније; и антимикробне лекове за бактеријске, гљивичне или вирусне инфекције. Пошто неутропенија и агамаглобулинемија смањују одбрану домаћина од бактерија, антибиотска терапија треба да буде бактерицидна. Код пацијената са хипогамаглобулинемијом и рекурентним или рефракторним инфекцијама, или профилактички када се развије више од две тешке инфекције у року од 6 месеци, треба размотрити терапијске инфузије имуноглобулина.