Хронична мијелолеукемија

Хронична мијелоидна леукемија (хронична гранулоцитна леукемија, хронична мијелоидна леукемија) развија се када, као резултат малигне трансформације и клонске мијелопролиферације плурипотентних матичних ћелија, почиње значајна хиперпродукција незрелих гранулоцита.

Болест је у почетку асимптоматска. Прогресија хроничне мијелоидне леукемије је латентна са неспецифичним, „бенигним“ стадијумом болести (малакшалост, губитак апетита, губитак тежине), постепено прелазећи у фазу акцелерације и кризу са израженијим симптомима болести, као што су спленомегалија, бледило, крварење, склоност ка поткожним хеморагијама, грозница, лимфаденопатија и промене на кожи. Да би се поставила дијагноза, потребно је испитати брис периферне крви, аспират коштане сржи и одредити Филаделфија хромозом. Употреба иматиниба значајно је побољшала одговор на лечење и преживљавање пацијената. Способност иматиниба да изазове излечење се тренутно испитује. За лечење се такође користе мијелосупресивни лекови (нпр. хидроксиуреја), трансплантација матичних ћелија, интерферон а.

Хронична мијелоидозна леукемија чини приближно 15% свих леукемија код одраслих. Јавља се у било ком узрасту, али се ретко развија пре 10. године, са просечном старошћу при дијагнози од 45 до 55 година. Подједнако је честа код мушкараца и жена.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Патофизиологија хроничне мијелоидне леукемије

Већина случајева хроничне мијелоидне леукемије је очигледно индукована транслокацијом познатом као Филаделфија хромозом, која се налази код 95% пацијената. То је реципрочна транслокација t(9;22), у којој се део хромозома 9 који садржи онкоген c-abl транслоцира на хромозом 22 и фузира са BCR геном. Фузирани ABL-BCR ген игра важну улогу у патогенези хроничне мијелоидне леукемије и резултира производњом специфичне тирозин киназе. Хронична мијелоидна леукемија настаје хиперпродукцијом гранулоцита од стране абнормалне плурипотентне хематопоетске ћелије, у почетку у коштаној сржи, а затим екстрамедуларно (нпр. јетра, слезина). Иако преовлађује производња гранулоцита, неопластични клон такође укључује еритроците, мегакариоците, моноците, па чак и неке Т- и Б-лимфоците. Нормалне матичне ћелије су очуване и могу бити активне након инхибиције клона хроничне мијелоидне леукемије лековима.

Хронична мијелоидозна леукемија се у почетку манифестује као неактивна, хронична фаза која може трајати од неколико месеци до неколико година. У неким случајевима, затим се развија фаза акцелерације, која се манифестује недостатком ефекта терапије, све већом анемијом и прогресивном тромбоцитопенијом, након чега следи терминална фаза, бластна криза, када се ћелије бластног тумора развијају у екстрамедуларним областима (нпр. кости, централни нервни систем, лимфни чворови, кожа). Прогресија болести, као код акутне леукемије, доводи до брзог развоја компликација, укључујући сепсу и хеморагију. Код неких пацијената, хронична фаза директно прелази у фазу бластне кризе.

Симптоми хроничне мијелоидне леукемије

Болест је у почетку често подмукла, са постепеним развојем неспецифичних симптома (нпр. умор, слабост, анорексија, губитак тежине, грозница, ноћно знојење, осећај пуноће у стомаку), што може подстаћи испитивање. Бледило, крварење, лака поткожна крварења и лимфаденопатија нису типични на почетку болести, али је умерена до тешка спленомегалија честа (јавља се код 60-70% пацијената). Како болест напредује, спленомегалија се може повећати, може доћи до бледила и крварења. Грозница, приметна лимфаденопатија и осип на кожи су злослутни прекурсори.

Дијагноза хроничне мијелоидне леукемије

Хронична мијелоидна леукемија се често дијагностикује на основу комплетне крвне слике добијене случајно или током испитивања спленомегалије. Број гранулоцита је повишен, обично мањи од 50.000/μL код асимптоматских пацијената и 200.000-1.000.000/μL код симптоматских пацијената; број тромбоцита је нормалан или благо повишен; ниво хемоглобина је обично већи од 100 г/L.

Размаз периферне крви може помоћи у разликовању хроничне мијелоидне леукемије од леукоцитозе других етиологија. Код хроничне мијелоидне леукемије, размаз показује претежно незреле гранулоците, апсолутну еозинофилију и базофилију, мада код пацијената са бројем леукоцита мањим од 50.000/μl, број незрелих гранулоцита може бити мали. Леукоцитоза код пацијената са мијелофиброзом обично је праћена присуством нуклеарних црвених крвних зрнаца, црвених крвних зрнаца у облику сузе, анемијом и тромбоцитопенијом. Леукемоидне мијелоидне реакције изазване раком или инфекцијама ретко су праћене апсолутном еозинофилијом и базофилијом.

Нивои алкалне фосфатазе су обично ниски код хроничне мијелоидне леукемије, а повишени код леукемоидних реакција. Треба извршити преглед коштане сржи како би се проценио кариотип, ћелијска својства (обично повишена) и обим мијелофиброзе.

Дијагноза се потврђује детекцијом Ph хромозома цитогенетском или молекуларном анализом, иако је он одсутан код 5% пацијената.

Током фазе акцелерације, обично се развијају анемија и тромбоцитопенија. Ниво базофила може се повећати, а сазревање гранулоцита може бити нарушено. Удео незрелих ћелија и ниво алкалне фосфатазе леукоцита се повећавају. Мијелофиброза се може развити у коштаној сржи, а сидеробласти се могу видети микроскопијом. Еволуција неопластичног клона може бити праћена развојем нових абнормалних кариотипова, често се идентификује додатни хромозом 8 или изохромозом 17.

Даља прогресија може довести до развоја бластне кризе са појавом мијелобласта (код 60% пацијената), лимфобласта (30%) и мегакариобласта (10%). Додатне хромозомске абнормалности се откривају код 80% пацијената.

[ 6 ], [ 7 ]

Лечење хроничне мијелоидне леукемије

Осим у неким случајевима где је трансплантација матичних ћелија успешна, лечење није лековито, али иматиниб може продужити преживљавање.

Иматиниб инхибира специфичну тирозин киназу коју синтетише BCR-ABL ген. Лек је веома ефикасан у постизању потпуне клиничке и цитогенетске ремисије код Ph-позитивне хроничне мијелоидне леукемије и супериорнији је по ефикасности у односу на друге режиме (нпр. интерферон ± цитозин арабинозид). Иматиниб је такође супериорнији у односу на друге врсте терапије у фази акцелерације и бластној кризи. Комбинације хемотерапије са иматинибом у бластној кризи карактеришу се већим одговором него сваки приступ лечењу појединачно. Лечење се одлично подноси. Висок ниво трајања потпуне ремисије терапијом иматинибом омогућава нам да се надамо могућности излечења ове болести.

Старији режими хемотерапије користе се за лечење пацијената са BCR-ABL-негативним симптомима који су имали рецидив након лечења иматинибом и пацијената са кризом моћи. Главни ослонци терапије су бусулфан, хидроксиуреја и интерферон. Терапија хидроксиурејом је најлакша за праћење и има мало нежељених ефеката. Почетна доза је обично 500 до 1000 мг орално два пута дневно. Комплетна крвна слика се прати сваке 1 или 2 недеље и доза се прилагођава у складу са тим. Бусулфан често изазива непредвидиву системску мијелосупресију, а интерферон изазива синдром сличан грипу који пацијенти често лоше подносе. Главне предности ових лекова су смањење спленомегалије и аденопатије и контрола туморског оптерећења, што доводи до смањења вероватноће масивне лизе тумора и гихта. Ниједан од ових лекова не повећава медијанско преживљавање дуже од 1 године у поређењу са нелеченим пацијентима. Стога је ублажавање симптома примарни циљ терапије, а лечење се не наставља у присуству значајне токсичности.

Иако се зрачење слезине ретко користи, може бити корисно у случајевима рефракторне хроничне мијелоидне леукемије или у терминалним стадијумима болести код пацијената са тешком спленомегалијом. Укупна доза се обично креће од 6 до 10 Gy, подељена у фракције од 0,25 до 2 Gy/дан. Лечење треба започети веома ниским дозама и пажљиво пратити број белих крвних зрнаца. Ефикасност је обично ниска.

Спленектомија може ублажити абдоминалне тегобе, смањити тромбоцитопенију и смањити потребу за трансфузијом крви када се спленомегалија не може контролисати хемотерапијом или радиотерапијом. Спленектомија игра важну улогу у хроничној фази хроничне мијелоидне леукемије.

Прогноза за хроничну мијелоичну леукемију

Пре иматиниба, 5 до 10% пацијената је умирало у року од 2 године од дијагнозе; 10 до 15% пацијената је умирало сваке наредне године. Медијално преживљавање је било 4 до 7 година. Већина пацијената умире током бластне кризе или фазе акцелерације. Медијално преживљавање након бластне кризе је 3 до 6 месеци, али се може повећати на 12 месеци када се постигне ремисија.

Ph-негативна хронична мијелоидна леукемија и хронична мијеломоноцитна леукемија имају мање повољну прогнозу од Ph-позитивне хроничне мијелоидне леукемије. Њихове клиничке карактеристике су сличне мијелодиспластичном синдрому.