Гилен-Бареов синдром

Гилен-Бареов синдром (акутни идиопатски полинеуритис; Ландријева парализа; акутна инфламаторна демијелинизирајућа полирадикулонеуропатија) је акутна, обично брзо прогресивна инфламаторна полинеуропатија коју карактерише мишићна слабост и умерен губитак дисталне осетљивости. Аутоимуна болест. Дијагноза се заснива на клиничким подацима. Лечење Гилен-Бареовог синдрома: плазмафереза, γ-глобулин, вештачка вентилација ако је индикована. Исход синдрома се значајно побољшава адекватном супортивном негом на одељењу интензивне неге и применом савремених метода имуномодулаторне терапије.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиологија

Учесталост је 0,4 до 4 случаја на 100.000 становника годишње. Гилен-Бареов синдром се јавља у свим старосним групама, али је чешћи код људи старости 30-50 година, са једнаком учесталошћу код мушкараца и жена. Расне, географске и сезонске разлике у учесталости Гилен-Бареовог синдрома углавном нису карактеристичне, са могућим изузетком случајева акутне моторне аксоналне неуропатије, који су најчешћи у Кини и обично су повезани са цревном инфекцијом изазваном Campylobacter jejuni и стога се нешто чешће јављају лети.

Учесталост се значајно повећава након 40. године. У просеку, 600 људи умре од Гилен-Бареовог синдрома у Сједињеним Државама сваке године. Стога је Гилен-Бареов синдром веома важан проблем јавног здравља, посебно релевантан за старије особе.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Узроци Гилен-Бареов синдром

Најчешћа од стечених инфламаторних неуропатија. Аутоимунски механизам није у потпуности схваћен. Познато је неколико варијанти: код неких преовладава демијелинација, код других аксон пати.

У око две трећине случајева, синдром се јавља 5 дана до 3 недеље након заразне болести, операције или вакцинације. У 50% случајева, болест је повезана са инфекцијом Campylobacter jejuni, ентеровирусима и херпес вирусима (укључујући цитомегаловирус и вирусе који изазивају мононуклеозу), као и Mycoplasma spp. Године 1975. дошло је до епидемије повезане са програмом вакцинације против свињског грипа.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Патогенеза

Демијелинација и инфламаторна инфилтрација у кореновима кичмених живаца и проксималним живцима могу објаснити клиничке симптоме Гилен-Бареовог синдрома. Верује се да су и хуморални и ћелијски имунитет укључени у патогенезу болести. Присуство лимфоцита и макрофага у перивенским зонама и њихова интеракција са мијелинизованим аксонима указују, пре свега, на могућу улогу аутоимуних реакција у процесу демијелинације. Овај став потврђују ранија запажања према којима имунизација лабораторијских животиња периферним мијелином са адјувансом изазива експериментални алергијски неуритис. Иако је касније показано да пречишћени мијелински протеини - на пример, мијелински базни протеин П2 или пептидни фрагменти П2 и протеина ПО - могу изазвати експерименталну неуропатију, антитела на ова једињења се ретко детектују код Гилен-Бареовог синдрома. Т ћелије изоловане из слезине и лимфних чворова пацова имунизованих синтетичким пептидом П2 53-78 могу експериментално репродуковати тешки експериментални алергијски неуритис код сингених мишева. Дакле, ћелијски, а могуће и хуморални имуни механизми могу посредовати у стварању експерименталног модела инфламаторног оштећења периферних нерава.

Недавне студије су се фокусирале на улогу глукокоњугата и липополисахарида из мијелинског омотача, Шванове ћелијске мембране или аксоналне мембране као главних антигена који покрећу инфламаторни/имуни одговор код Гилен-Бареовог синдрома. У детаљној студији спроведеној у Јапану, антигени Campylobacter jejuni су идентификовани код пацијената. У овој студији, Пенерова метода је коришћена за детекцију термостабилних липополисахарида, а Лиорова метода је коришћена за детекцију термолабилних протеинских антигена. PEN 19 и LIO 7 антигени C. jejuni су чешће изоловани код пацијената са Гилен-Бареовим синдромом (52 и 45% случајева, респективно) него код пацијената са спорадичним ентеритисом изазваним C. jejuni (5 и 3%, респективно), и били су повезани са повећањем титра антитела на GM1 (могуће због присуства липополисахаридног антигена сличног GM1). Према извештајима из других земаља, инфекција са C. jejuni много ређе претходи развоју ГБС-а. Поред тога, проценат пацијената са антиганглиозидним антителима био је много варијабилнији, у распону од 5% до 60%. Поред тога, није пронађена корелација између присуства антитела на GM1 и клиничких и електрофизиолошких манифестација болести.

Антитела на GQlb се често детектују код Милеровог Фишеровог синдрома. Коришћењем имунохистохемијских метода, GQlb је детектован у паранодалном региону људских кранијалних живаца који инервишу очи. Утврђено је да антитела на GQlb могу блокирати пренос у неуромускуларном систему мишева.

Код аксоналне моторне варијанте Гилен-Бареовог синдрома, болести је често претходила инфекција C. jejuni, а антитела на ганглиозид GM1 и производ активације комплемента C3d била су повезана са аксолемом моторних влакана.

Анти-ГМИ антитела се такође могу везати за Ранвијеове чворове, чиме ометају спровођење импулса. Поред тога, ова антитела могу изазвати дегенерацију терминала моторних влакана и интрамускуларних аксона, што је недавно показано код пацијената са акутном моторном аксоналном полинеуропатијом. Ентеритис изазван C. jejuni може покренути Гилен-Бареов синдром повећавањем производње гама-делта Т ћелија, које могу активно учествовати у инфламаторним/имунолошким процесима. Високи серумски нивои фактора туморске некрозе алфа (TNF-a), али не и интерлеукина-1б или растворљивог рецептора интерлеукина-2, корелирају са електрофизиолошким променама код Гилен-Бареовог синдрома. Испитивање узорака обдукције сугерише да је комплемент укључен у барем неке случајеве класичног акутног инфламаторног демијелинизирајућег облика Гилен-Бареовог синдрома, што је назначено детекцијом C3d и C5d-9 компоненти мембранског нападачког комплекса на спољашњој површини Шванових ћелија.

Дакле, већина компоненти које су обично укључене у патогенезу имунолошки посредованих болести присутне су код Гилен-Бареовог синдрома. Иако су анти-глукокоњугатна антитела вероватно укључена у патогенезу неколико различитих клиничких облика Гилен-Бареовог синдрома, њихова прецизна улога је непозната. Чак и ако су присутна анти-ГМ1 антитела, она се могу везати не само за ГМ1 већ и за друге гликолипиде или гликопротеине који имају сличне угљенохидратне делове. Стога, специфични антигени Шванових ћелија или аксоналне мембране против којих је усмерен инфламаторни/имуни одговор, као и могућа улога имуноглобулина, захтевају разјашњење. Штавише, многим случајевима Гилен-Бареовог синдрома недостају докази о претходној или истовременој инфекцији C. jejuni, анти-ГМ1 антителима или докази о другом организму чији би антигени могли покренути имуни одговор (нпр. молекуларном мимикријом).

Студије биопсије нерва и аутопсије указују на то да ћелијски имуни механизми такође доприносе развоју Гилен-Бареовог синдрома. У тешким случајевима Гилен-Бареовог синдрома, лимфоцити и макрофаги су присутни дуж целе дужине моторних влакана од корена до завршетака, са активираним макрофагима у блиском контакту са мијелином или фагоцитизирајућим мијелином. Иако су експериментални модели инфламаторне неуропатије показали доказе о учешћу Т-лимфоцита у оштећењу нерва, не постоје убедљиви докази да се то дешава код пацијената са Гилен-Бареовим синдромом. Подаци акумулирани до данас подржавају учешће активираних Т лимфоцита који прелазе крвно-мождану баријеру и покрећу демијелинацију, заједно са антителима на специфичне антигене нервних влакана, цитокинима (као што су TNF-α и интерферон-γ), компонентама комплемента, могуће укључујући и комплекс за напад мембране, и активираним макрофагима. Потребна су даља истраживања како би се разјаснила улога сваког од ових елемената, као и редослед у којем учествују у патогенези Гилен-Бареовог синдрома.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Симптоми Гилен-Бареов синдром

Симптоми Гилен-Бареовог синдрома укључују доминацију флацидне парезе (што је проксималније, то је дубље), сензорни поремећаји су мање изражени. Типично, готово симетрична слабост са парестезијама почиње у ногама, ређе у рукама или глави. У 90% случајева, слабост достиже свој максимум у 3. недељи болести. Дубоки тетивни рефлекси се губе. Функција сфинктера је очувана. У тешким случајевима, слабост фацијалних и орофарингеалних мишића је очигледна у половини случајева. Интубација и вештачка вентилација су потребне у 5-10% случајева због парализе респираторних мишића.

Понекад (очигледно у варијанти) развија се тешка аутономна дисфункција са флуктуацијама крвног притиска, абнормалном секрецијом антидиуретског хормона, аритмијама, цревном стазом, задржавањем урина и оштећеним одговором зеница на светлост. Фишеров синдром је ретка варијанта Гилен-Бареовог синдрома, која укључује офталмоплегију, атаксију и арефлексију.

Први симптоми, редослед њиховог појављивања и динамика

У типичним случајевима, Гилен-Бареов синдром почиње мишићном слабошћу и/или сензорним поремећајима (утрнулост, парестезија) у доњим екстремитетима, који се након неколико сати или дана шире на горње екстремитете.

Први симптоми Гилен-Бареовог синдрома су сензорни поремећаји, попут парестезије у стопалима. Иако се објективни знаци сензорних поремећаја откривају прилично често, они су обично благи. Ране и изузетно непријатне манифестације болести за пацијенте могу бити дубоки бол у леђима и болна дизестезија у екстремитетима. Парализа може у почетку захватити доње екстремитете, а затим се брзо, у року од неколико сати или дана, проширити у узлазном смеру на горње екстремитете, мишиће лица, булевар и респираторне мишиће. Међутим, могућ је и другачији развој догађаја, када болест почиње слабошћу мишића лица и горњих екстремитета, а затим захвата доње екстремитете. Од самог почетка, симптоми су обично симетрични, а парализу прати губитак или слабљење тетивних и периосталних рефлекса. Код Гилен-Бареовог синдрома, често су захваћена вегетативна влакна. Вегетативни симптоми се откривају у приближно 50% случајева, али функције сфинктера обично нису погођене. Болест има монофазни ток: период повећања симптома који траје неколико дана или недеља прати период платоа који траје од неколико дана до неколико месеци, након чега долази до опоравка током неколико месеци. У периоду 1976-1977. дошло је до благог повећања учесталости Гилен-Бареовог синдрома повезаног са имунизацијом вакцином против свињског грипа, али сличан феномен није забележен код имунизације другом верзијом вакцине против грипа у периоду 1980-1988.

У класичним случајевима, који се јављају комбинацијом моторних, сензорних и аутономних симптома заснованих на демијелинизирајућој полирадикулонеуропатији, дијагноза Гилен-Бареовог синдрома ретко је тешка. Међутим, постоје и аксоналне варијанте Гилен-Бареовог синдрома, које се претежно карактеришу моторичким поремећајима и акутном моторно-сензорном аксоналном неуропатијом. Акутни аксонални облик се обично јавља са тежим функционалним дефектом и има неповољнију прогнозу. Комбинација офталмоплегије, атаксије и арефлексије карактеристична је за другу варијанту Гилен-Бареовог синдрома, познату као Милеров Фишеров синдром. Са дијагностичке тачке гледишта, у одсуству симптома оштећења кранијалних живаца, чак и са нетакнутом функцијом сфинктера, неопходно је искључити компресију кичмене мождине коришћењем неуроимаџинга. У диференцијалној дијагнози, важно је узети у обзир и акутну интермитентну порфирију, интоксикацију металима која може изазвати акутну полинеуропатију и системске болести као што су инфективна мононуклеоза, паранепластични синдроми или различити метаболички поремећаји. ХИВ-инфицирани пацијенти су предиспонирани за развој полинеуропатије или полирадикулонеуропатије, што може бити повезано са Гилен-Бареовим синдромом, цитомегаловирусном полирадикулонеуропатијом или лимфомом. Ова стања је тешко разликовати само на основу клиничких манифестација, али преглед цереброспиналне течности код полирадикулонеуропатије повезане са ХИВ-ом обично открива неутрофилну плеоцитозу и доказе о репликацији вируса.

Аутономна дисфункција (укључујући поремећаје акомодације, болове у стомаку и грудима, артеријску хипотензију, тахикардију) може значајно погоршати стање пацијента и представља неповољан прогностички знак. У једној студији, код велике већине пацијената примећени су субклинички знаци захваћености и симпатичког и парасимпатичког нервног система, откривени помоћу тестова аутономне функције.

Северноамеричка скала тежине моторног дефицита

Степен	Знакови
0	Норма
Ја	Минимални поремећаји кретања
Други	Способност ходања 5 м без подршке
III	Способност ходања 5 м уз подршку
IV	Немогућност ходања 5 м уз подршку или помоћ (везан за кревет или инвалидска колица)
В	Потреба за вештачком вентилацијом

• Трећина пацијената развија респираторну инсуфицијенцију.
• У већини случајева јављају се поремећаји површинске осетљивости у облику благе или умерене хипо- или хиперестезије полинеуритског типа (типа „чарапе и рукавице“). Често се примећују болови у куковима, лумбалној и глутеалној регији. Могу бити и ноцицептивни (мишићни) и неуропатски (узроковани оштећењем сензорних нерава). Поремећаји дубоке осетљивости (посебно вибрационог и мишићно-зглобног чула), који могу бити веома тешки (до потпуног губитка), откривају се код приближно половине пацијената.
• Лезије кранијалних нерава се примећују код већине пацијената. Било који кранијални нерв може бити укључен у процес (осим првог и другог пара), али се најчешће примећују лезије седмог, деветог и десетог пара, што се манифестује као пареза мишића лица и булбарни поремећаји.
• Вегетативни поремећаји се примећују код више од половине пацијената и могу се манифестовати следећим поремећајима.
  • Пролазна или перзистентна артеријска хипертензија или, ређе, артеријска хипотензија.
  • Срчане аритмије, најчешће синусна тахикардија.
  • Поремећај знојења [локална (дланови, стопала, лице) или општа хиперхидроза].
  • Поремећаји гастроинтестиналног тракта (затвор, дијареја, у ретким случајевима цревна опструкција).
  • Дисфункција карличних органа (обично задржавање урина) је ретка и обично је блага и пролазна.
• Код Милеровог-Фишеровог синдрома, клиничку слику доминира атаксија, која обично има карактеристике церебеларне, у ретким случајевима - мешовите (церебеларно-сензорне), и делимичне или тоталне офталмоплегије, могуће је и оштећење других кранијалних нерава (VII, IX, X). Пареза је обично блага, у четвртини случајева постоје поремећаји осетљивости.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Дијагностички критеријуми за Гилен-Бареов синдром

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Знаци Гилен-Бареовог синдрома потребни за постављање дијагнозе

• А. Прогресивна мишићна слабост у више од једног екстремитета
• Б. Арефлексија (одсуство тетивних рефлекса)

Знаци Гилен-Бареовог синдрома који подржавају дијагнозу

• А. Клинички знаци (наведени по редоследу важности)
  • Прогресија: Слабост мишића се брзо развија, али престаје да напредује у року од 4 недеље од појаве.
  • Релативна симетрија: симетрија је ретко апсолутна, али ако је захваћен један уд, захваћен је и супротни уд (коментар: пацијенти често пријављују асиметрију симптома на почетку болести, али до тренутка објективног прегледа, лезије су обично симетричне).
  • Субјективни и објективни симптоми сензорног оштећења.
  • Оштећење кранијалних живаца: пареза мишића лица.
  • Опоравак: Обично почиње 2-4 недеље након што болест престане да напредује, али понекад може бити одложен и на неколико месеци. Већина пацијената доживљава потпуни опоравак функција.
  • Вегетативни поремећаји: тахикардија и друге аритмије, постурална артеријска хипотензија, артеријска хипертензија, вазомоторни поремећаји.
  • Одсуство грознице на почетку болести (у неким случајевима, грозница на почетку болести је могућа због интеркурентних болести или других узрока; присуство грознице не искључује Гилен-Бареов синдром, али повећава вероватноћу друге болести, посебно полиомијелитиса).
• Б. Опције
  • Тешки сензорни поремећаји праћени болом.
  • Прогресија током 4 недеље. Понекад болест може напредовати током више недеља или имати мање рецидиве.
  • Престанак прогресије без накнадног опоравка или перзистенције тешких перзистентних резидуалних симптома.
  • Функције сфинктера: обично сфинктери нису погођени, али у неким случајевима су могући поремећаји мокрења.
  • Захваћеност ЦНС-а: Гилен-Бареов синдром утиче на периферни нервни систем, нема поузданих доказа о могућности захваћености ЦНС-а. Неки пацијенти имају тешку церебеларну атаксију, патолошке знакове екстензорног стопала, дизартрију или нејасан ниво сензорног оштећења (што указује на проводни тип оштећења), међутим, они не искључују дијагнозу Гилен-Бареовог синдрома ако су присутни и други типични симптоми.
• C. Промене у цереброспиналној течности које потврђују дијагнозу
  • Протеини: 1 недељу након почетка болести, концентрација протеина у цереброспиналној течности постаје повишена (током прве недеље може бити нормална).
  • Цитоза: садржај мононуклеарних леукоцита у цереброспиналној течности је до 10 у 1 μl (ако је садржај леукоцита 20 у 1 μl или више, неопходан је темељан преглед. Ако је њихов садржај већи од 50 у 1 μl, дијагноза Гилен-Бареовог синдрома се одбацује; изузетак су пацијенти са ХИВ инфекцијом и Лајмском борелиозом).

Знаци Гилен-Бареовог синдрома који доводе у сумњу дијагнозу

1. Изражена перзистентна асиметрија парезе.
2. Упорни карлични поремећаји.
3. Присуство карличних поремећаја на почетку болести.
4. Садржај мононуклеарних леукоцита у цереброспиналној течности је већи од 50 у 1 μл.
5. Присуство полиморфонуклеарних леукоцита у цереброспиналној течности.
6. Јасан ниво поремећаја осетљивости

Знаци Гилен-Бареовог синдрома који искључују дијагнозу

1. Тренутна злоупотреба испарљивих органских растварача (злоупотреба супстанци).
2. Поремећаји метаболизма порфирина, што подразумева дијагнозу акутне интермитентне порфирије (повећано излучивање порфобилиногена или аминолевулинске киселине урином).
3. Недавно је боловао од дифтерије.
4. Присуство симптома неуропатије услед тровања оловом (пареза мишића горњег екстремитета, понекад асиметрична, са тешком слабошћу екстензора шаке) или докази о тровању оловом.
5. Присуство искључиво сензорних оштећења.
6. Поуздана дијагноза друге болести која се манифестује симптомима сличним Гилен-Бареовом синдрому (полиомијелитис, ботулизам, токсична полинеуропатија).

Недавно су неки аутори сматрали акутну сензорну неуропатију, која се манифестује искључиво сензорним поремећајима, казуистички ретким атипичним обликом Гилен-Бареовог синдрома.

Обрасци

Тренутно се разликују четири главне клиничке варијанте у оквиру Гилен-Бареовог синдрома.

• Акутна инфламаторна демијелинизирајућа полирадикулонеуропатија је најчешћи (85-90%), класични облик Гилен-Бареовог синдрома.
• Аксонални облици Гилен-Бареовог синдрома се примећују знатно ређе (10-15%). Акутна моторна аксонална неуропатија карактерише се изолованим оштећењем моторних влакана, а најчешћа је у азијским земљама (Кина) и Јужној Америци. Код акутне моторно-сензорне аксоналне неуропатије, погођена су и моторна и сензорна влакна, а овај облик је повезан са продуженим током и неповољном прогнозом.
• Милеров-Фишеров синдром (не више од 3% случајева) карактерише се офталмоплегијом, церебеларном атаксијом и арефлексијом са обично благом парезом.

Поред главних, недавно је идентификовано и неколико атипичних облика болести - акутна пандисаутономија, акутна сензорна неуропатија и акутна кранијална полинеуропатија, који се примећују веома ретко.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Дијагностика Гилен-Бареов синдром

Приликом прикупљања анамнезе, потребно је разјаснити следеће аспекте.

• Присуство провокативних фактора. У приближно 80% случајева, развоју Гилен-Бареовог синдрома претходи једна или друга болест или стање 1-3 недеље раније.
• - Инфекције гастроинтестиналног тракта, горњих дисајних путева или друге локализације. Најдоследније се открива повезаност са цревном инфекцијом изазваном Campylobacter jejuni. Код особа које су прележале кампилобактериозу, ризик од развоја Гилен-Бареовог синдрома у року од 2 месеца након болести је приближно 100 пута већи него у општој популацији. Гилен-Бареов синдром се такође може развити након инфекција изазваних херпес вирусима (цитомегаловирус, Епштајн-Баров вирус, варичела-зостер вирус), Haemophilus influenzae, микоплазмом, малим богињама, заушкама, лајмском борелиозом итд. Поред тога, Гилен-Бареов синдром се може развити са ХИВ инфекцијом.
• Вакцинација (против беснила, против тетануса, грипа итд.).
• Хируршке интервенције или повреде било које локализације.
• Узимање одређених лекова (тромболитички лекови, изотретиноин, итд.) или контакт са токсичним супстанцама.
• Понекад се Гилен-Бареов синдром развија на позадини аутоимуних (системски еритематозни лупус) и туморских (лимфогрануломатоза и други лимфоми) болести.

Лабораторијске и инструменталне студије

• Опште клиничке студије (комплетна крвна слика, комплетна анализа урина).
• Биохемија крви: концентрација серумских електролита, састав гасова артеријске крви. Приликом планирања специфичне терапије имуноглобулинима класе G, неопходно је одредити фракције Ig у крви. Ниска концентрација IgA је обично повезана са његовим наследним недостатком, у таквим случајевима постоји висок ризик од развоја анафилактичког шока (терапија имуноглобулинима је контраиндикована).
• Студије цереброспиналне течности (цитоза, концентрација протеина).
• Серолошке студије ако постоји сумња на етиолошку улогу одређених инфекција (маркери ХИВ-а, цитомегаловируса, Епштајн-Баровог вируса, Борелије бургдорфери, Кампилобактер јејуни итд.). Уколико се сумња на полиомијелитис, неопходне су вирусолошке и серолошке (титар антитела у упареним серумима) студије.
• ЕМГ, чији су резултати од фундаменталног значаја за потврђивање дијагнозе и одређивање облика Гилен-Бареовог синдрома. Треба узети у обзир да ЕМГ резултати могу бити нормални током прве недеље болести.
• Неуроимаџинг методе (МРИ) не дозвољавају потврђивање дијагнозе Гилен-Бареовог синдрома, али могу бити неопходне за диференцијалну дијагнозу са патологијом ЦНС-а (акутни цереброваскуларни инцидент, енцефалитис, мијелитис).
• ЕКГ.
• Праћење спољашње респираторне функције [одређивање виталног капацитета плућа (ВК) ради благовремене идентификације индикација за пребацивање пацијента на механичку вентилацију.
• У тешким случајевима (посебно код брзог напредовања болести, булбарних поремећаја, тешких аутономних поремећаја), као и током механичке вентилације, неопходно је праћење главних виталних знакова (на одељењу интензивне неге): крвни притисак, ЕКГ, пулсна оксиметрија, респираторна функција и други (у зависности од специфичне клиничке ситуације и терапије која се примењује).

[ 34 ], [ 35 ]

Неурофизиолошки критеријуми за класификацију Гилен-Бареовог синдрома

Норма (сви доле наведени знаци треба да буду присутни на свим прегледаним живцима)

1. Дистална моторна латенција <100% горње границе нормале.
2. Очување F-таласа и његове латенције <100% горње границе нормале.
3. СРВ >100% доње границе нормале.
4. Амплитуда М-одговора током стимулације на дисталној тачки је >100% доње границе нормале.
5. Амплитуда М-одговора током стимулације на проксималној тачки је >100% доње границе нормале.
6. Однос „Амплитуда М-одговора током стимулације на проксималној тачки/Амплитуда М-одговора током стимулације на дисталној тачки“ >0,5

Примарна демијелинизирајућа лезија (најмање један од знакова мора бити присутан у најмање два прегледана живца, или два знака морају бити присутна у једном живцу ако сви остали живци нису ексцитабилни и амплитуда М-одговора током стимулације на дисталној тачки је >10% од доње границе нормале).

1. СРВ <90% доње границе нормале (<85% ако је амплитуда М-одговора током стимулације на дисталној тачки <50% доње границе нормале).
2. Дистална моторна латенција >110% горње границе нормале (>120% ако је амплитуда М-одговора током стимулације на дисталној тачки <100% доње границе нормале).
3. Однос „Амплитуда М-одговора током стимулације на проксималној тачки/Амплитуда М-одговора током стимулације на дисталној тачки“ <0,5 и амплитуда М-одговора током стимулације на дисталној тачки >20% доње границе нормале.
4. Латенција F-таласа >120% горње границе нормале

Примарна аксонска лезија

• Одсуство свих горе наведених знакова демијелинације у свим испитиваним живцима (присуство једног од њих у једном од живаца је прихватљиво ако је амплитуда М-одговора током стимулације на дисталној тачки <10% доње границе нормале) и амплитуда М-одговора током стимулације на дисталној тачки је <80% доње границе нормале у најмање два живца

Неосетљивост нерава

• М-одговор током стимулације на дисталној тачки не може се изазвати ни у једном од живаца (или се може изазвати само у једном живцу са амплитудом <10% доње границе нормале)

Неизвесни пораз

Не испуњава критеријуме ни за један од горе наведених облика

Овај облик може укључивати случајеве примарне тешке аксонопатије, тешке дисталне демијелинације са блоком проводљивости и секундарне Валерове дегенерације након демијелинације; они се не могу неурофизиолошки разликовати.

Индикације за консултације са другим специјалистима

• Лечење пацијената са тешким облицима Гилен-Бареовог синдрома спроводи се у сарадњи са лекаром из јединице интензивне неге.
• У случају тешких кардиоваскуларних поремећаја (перзистентна тешка артеријска хипертензија, аритмија), може бити потребна консултација са кардиологом.

Подаци из додатних метода истраживања

Од велике дијагностичке вредности код Гилен-Бареовог синдрома имају електромиографија (ЕМГ), студије брзине нервне проводљивости и преглед цереброспиналне течности. Почевши од 3. до 7. дана након појаве првих симптома, електрофизиолошке студије откривају успоравање проводљивости дуж моторних и (у мањој мери) сензорних влакана, продужење дисталне латенције и латентног периода F-таласа, смањену амплитуду укупног акционог потенцијала мишића (М-одговор) и понекад сензорних акционих потенцијала, као и фокалне и асиметричне блокаде проводљивости, што указује на сегментну демијелинизирајућу полинеуропатију. С друге стране, код акутне моторне аксоналне полинеуропатије, амплитуда сензорних акционих потенцијала и брзина проводљивости дуж сензорних влакана могу бити нормалне, али постоји смањење амплитуде укупног акционог потенцијала мишића и само благо успоравање проводљивости дуж моторних влакана. Када су захваћена и моторна и сензорна влакна, и укупни акциони потенцијали мишића и сензорни акциони потенцијали могу бити значајно измењени, а дистална латенција и брзине проводљивости могу бити тешке за мерење, што указује на тешку моторно-сензорну аксонопатију. Код Милеровог Фишеровог синдрома, који се манифестује атаксијом, офталмоплегијом и арефлексијом, мишићна снага је очувана, а ЕМГ и брзине нервне проводљивости у екстремитетима могу бити нормалне.

Приликом испитивања цереброспиналне течности код пацијената са Гилен-Бареовим синдромом, детектује се повећање садржаја протеина на ниво који прелази 60 мг/дл, уз нормалну цитозу (не више од 5 ћелија у 1 μл). Међутим, у првим данима болести, садржај протеина у цереброспиналној течности може бити нормалан, док повећање цитозе на 30 ћелија у 1 μл не искључује дијагнозу Гилен-Бареовог синдрома.

Пошто биопсија суралног нерва обично не открива знаке упале или демијелинације, ова метода није укључена у стандардни сет студија код већине пацијената са Гилен-Бареовим синдромом, али може бити важна у научним истраживањима. Патоморфолошке студије указују да Гилен-Бареов синдром претежно погађа проксималне делове нерава и коренове кичмених нерава: управо у њима се детектује едем, сегментна демијелинација и инфилтрација ендонервијума мононуклеарним ћелијама, укључујући макрофаге. Мононуклеарне ћелије интерагују и са Швановим ћелијама и са мијелинском овојницом. Иако је Гилен-Бареов синдром полирадикулонеуропатија, патолошке промене се могу детектовати и у централном нервном систему (ЦНС). У већини од 13 случајева обдукције, мононуклеарна инфилтрација са лимфоцитима и активираним макрофагима пронађена је у кичменој мождини, продуженој мождини и мосту. Међутим, примарна демијелинација није откривена у ЦНС-у. У дугорочном току, преовлађујући тип инфламаторних ћелија у централном и периферном нервном систему били су активирани макрофаги, поред тога, тамо су детектовани CD4 ⁺ и CD8 ^{+ Т лимфоцити.}

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Диференцијална дијагноза

Гилен-Бареов синдром мора се разликовати од других болести које се манифестују као акутна периферна пареза, пре свега полиомијелитиса (посебно код мале деце) и других полинеуропатија (дифтерија, порфирија). Поред тога, сличну клиничку слику могу имати и лезије кичмене мождине и можданог стабла (трансверзални мијелитис, мождани удар у вертебробазиларном систему) и болести са оштећеном неуромускуларном трансмисијом (мијастенија, ботулизам).

• У диференцијалној дијагностици са полиомијелитисом потребно је узети у обзир податке епидемиолошке анамнезе, присуство грознице на почетку болести, гастроинтестиналне симптоме, асиметрију лезије, одсуство објективних поремећаја осетљивости и високу цитозу у цереброспиналној течности. Дијагноза полиомијелитиса потврђује се вирусолошким или серолошким студијама.
• Полинеуропатија код акутне интермитентне порфирије може подсећати на Гилен-Бареов синдром, али је обично праћена разним психопатолошким симптомима (делузије, халуцинације итд.) и јаким болом у стомаку. Дијагноза се потврђује откривањем повећане концентрације порфобилиногена у урину.
• Трансверзални мијелитис карактерише рана и упорна дисфункција карличних органа, присуство нивоа сензорних поремећаја и одсуство оштећења кранијалних живаца.
• Симптоми слични онима код Гилен-Бареовог синдрома могући су у случајевима опсежних инфаркта можданог стабла са развојем тетрапарезе, која у акутном периоду има карактеристике периферне парезе. Међутим, такви случајеви карактеришу се акутним развојем (обично у року од неколико минута) и, у већини случајева, депресијом свести (комом), што се не примећује код Гилен-Бареовог синдрома. Дијагноза се коначно потврђује помоћу магнетне резонанце.
• Мијастенија се разликује од Гилен-Бареовог синдрома по варијабилности симптома, одсуству сензорних поремећаја и карактеристичним променама тетивних рефлекса. Дијагноза се потврђује ЕМГ-ом (детекцијом феномена декремента) и фармаколошким тестовима.
• Поред одговарајућих епидемиолошких података, ботулизам карактерише силазни тип ширења парезе, очување тетивних рефлекса у неким случајевима, одсуство сензорних поремећаја и промена у цереброспиналној течности.

Третман Гилен-Бареов синдром

Циљеви лечења Гилен-Бареовог синдрома су одржавање виталних функција, заустављање аутоимуног процеса уз помоћ специфичне терапије и спречавање компликација.

Индикације за хоспитализацију

Сви пацијенти са Гилен-Бареовим синдромом подлежу хоспитализацији у болници са јединицом за реанимацију и интензивну негу.

Немедикаментозни третмани за Гилен-Бареов синдром

У приближно 30% случајева Гилен-Бареовог синдрома развија се тешка респираторна инсуфицијенција (због парезе дијафрагме и респираторних мишића), што захтева вештачку вентилацију. Индикације за интубацију са накнадном вештачком вентилацијом су смањење ВЦ на 15-20 мл/кг, PaO2 < _60mmHg или _SaO2 <95% уз додатну инхалацију кисеоника, PaCO2 _> 50 mmHg. Трајање вештачке вентилације (од неколико дана до месеци) _{одређује се индивидуално, фокусирајући се на ВЦ, обнављањегутања} и рефлекса кашља, и општу динамику болести. Пацијент се постепено искључује са вентилатора, кроз фазу интермитентне присилне вентилације.

У тешким случајевима са израженом парезом, правилна нега је од фундаменталног значаја за спречавање компликација повезаних са продуженом непокретношћу пацијента (декубитуси, инфекције, тромбоемболијске компликације итд.): периодична (свака 2 сата или чешће) промена положаја пацијента, нега коже, спречавање аспирације [санација усне дупље и носа, храњење кроз назогастричну сонду, санација трахеје и бронхија (током вештачке вентилације)], праћење функција бешике и црева, пасивна гимнастика и масажа удова итд.

У случају перзистентне брадиаритмије са ризиком од развоја асистолије, може бити потребна инсталација привременог пејсмејкера.

Терапија лековима и плазмафереза

Као специфична терапија за Гилен-Бареов синдром, усмерена на заустављање аутоимуног процеса, тренутно се користе пулсна терапија имуноглобулинима класе Г и плазмафереза. Специфичне методе терапије су индиковане за тешки (оцена на Северноамеричкој скали тежине моторичког дефицита од 4 и 5 поена) и умерени (2-3 поена) облик болести. Ефикасност обе методе је приближно иста, њихова истовремена употреба је неприкладна. Метод лечења се бира индивидуално, узимајући у обзир доступност, могуће контраиндикације итд.

• Плазмафереза је ефикасна метода лечења Гилен-Бареовог синдрома, значајно смањујући тежину парезе, трајање механичке вентилације и побољшавајући функционални исход. Обично се изводи 4-6 операција са размаком од једног дана; запремина надокнађене плазме током једне операције треба да буде најмање 40 мл/кг. Као заменски медијум користе се 0,9% раствор натријум хлорида, реополиглуцин, раствор албумина. Плазмафереза је релативно контраиндикована код инсуфицијенције јетре, тешке кардиоваскуларне патологије, поремећаја згрушавања крви и инфекција. Могуће компликације су хемодинамски поремећаји (пад крвног притиска), алергијске реакције, електролитски дисбаланс, хеморагични поремећаји и развој хемолизе. Све се то примећује прилично ретко.
• Имуноглобулин класе Г се примењује интравенозно у дози од 0,4 г/кг једном дневно током 5 дана. Лечење имуноглобулином, као и плазмафереза, скраћује трајање боравка на механичкој вентилацији и побољшава функционални исход. Најчешћи нежељени ефекти су главобоља, бол у мишићима, грозница, мучнина; њихова тежина се може смањити смањењем брзине инфузије. Тешки нежељени ефекти, као што су тромбоемболија, асептични менингитис, хемолиза, акутна бубрежна инсуфицијенција итд., су изузетно ретки. Хумани нормални имуноглобулин је контраиндикован код конгениталног дефицита IgA и анамнезе анафилактичких реакција на препарате имуноглобулина.

Симптоматско лечење Гилен-Бареовог синдрома

• Инфузиона терапија за корекцију поремећаја ацидобазне равнотеже, равнотеже воде и електролита и тешке артеријске хипотензије.
• У случају перзистентне тешке артеријске хипертензије, прописују се антихипертензивни лекови (бета-блокатори или блокатори калцијумових канала).
• У случају тешке тахикардије, прописују се бета-блокатори (пропранолол); у случају брадикардије, атропин.
• У развоју интеркурентних инфекција, неопходна је антибиотска терапија (користе се лекови широког спектра, на пример, флуорокинолони).
• Да би се спречила дубока венска тромбоза и плућна емболија, хепарин мале молекулске тежине се прописује у профилактичким дозама два пута дневно).
• За бол ноцицептивног порекла (мишићни, механички) препоручују се парацетамол или НСАИЛ; у случају неуропатског бола, лекови избора су габапентин, карбамазепин, прегабалин.

Хируршко лечење Гилен-Бареовог синдрома

Ако је потребна дуготрајна (више од 7-10 дана) вештачка вентилација, препоручљиво је применити трахеостомију. У случају тешких и дуготрајних булбарних поремећаја, може бити потребно применити гастростомију.

Општи принципи лечења Гилен-Бареовог синдрома

Лечење акутних и брзо растућих манифестација Гилен-Бареовог синдрома захтева супортивну негу на одељењу интензивне неге, као и утицај на имунолошке механизме развоја болести. Пацијенте са Гилен-Бареовим синдромом треба хоспитализовати ради пажљивог праћења респираторних и аутономних функција. Што се парализа брже повећава, већа је вероватноћа да ће бити потребна вештачка вентилација. Током периода повећања симптома, неопходни су редовни неуролошки прегледи, процена виталног капацитета плућа, одржавање проходности дисајних путева редовним усисавањем слузи. У раним фазама болести, неопходна је стална будност, јер чак и у одсуству очигледних поремећаја респираторних и булбарних функција, мања аспирација може значајно повећати аутономну дисфункцију и изазвати респираторну инсуфицијенцију.

Побољшана прогноза и смањење морталитета код Гилен-Бареовог синдрома последњих година углавном су последица раног пријема пацијената на одељења интензивне неге. Индикације за премештање пацијента на одељење интензивне неге и разматрање интубације могу укључивати смањење виталног капацитета испод 20 мл/кг и тешкоће у уклањању секрета из респираторног тракта. Циљ раног премештања је избегавање хитне интубације у условима тешке респираторне инсуфицијенције са наглим флуктуацијама крвног притиска и срчане фреквенције, што може изазвати дисфункцију миокарда или инфаркт. Један од најважнијих циљева супортивне неге је превенција и благовремено лечење плућних и уринарних инфекција, као и превенција дубоке венске тромбозе ногу и накнадне плућне емболије поткожном применом хепарина (5000 ИЈ 2 пута дневно). Такође је неопходно пратити исхрану и функцију црева. Пошто аутономна дисфункција има значајан утицај на морталитет, неопходно је стално праћење срчане активности и крвног притиска.

Један од важних аспеката неге пацијената са Гилен-Бареовим синдромом на одељењу интензивне неге, који се, међутим, не узима увек у обзир, јесте корекција тешке анксиозности, која може бити узрокована потпуном имобилизацијом пацијента на позадини очуване интелигенције. У том смислу, психолошка подршка је од великог значаја. Пацијентима је потребно објаснити природу болести, карактеристике њеног тока, укључујући могућност прогресије, упознати се са методама лечења у различитим фазама. Важно им је објаснити да је вероватноћа потпуног опоравка веома велика, чак и ако су неко време на вештачкој вентилацији. Успостављање контакта путем покрета очију смањује осећај изолације од света који пацијенти доживљавају. По нашем искуству, примена 0,5 мг лоразепама на сваких 4-6 сати је ефикасна у лечењу ноћних халуцинација. Такође је могуће прописати 0,5 мг рисперидона или 0,25 мг оланзапина.

Лечење Гилен-Бареовог синдрома значајно се променило током последње деценије. На пример, показало се да је плазмафереза ефикасна. Иако њен механизам деловања остаје непознат, сматра се да је повезан са ослобађањем антитела, цитокина, комплемента и других медијатора имуно-инфламаторног одговора. Отворена, мултицентрична северноамеричка студија која је упоређивала исходе са плазмаферезом и без специфичног лечења показала је да је плазмафереза примењена током пет узастопних дана смањила дужину боравка у болници и резултирала већим побољшањем него у контролној групи. Лечење је било ефикасније ако је започето у првој недељи болести. Сличне резултате је добила Француска кооперативна група, која је спровела рандомизовану, мултицентричну студију и показала да су четири сеансе плазмаферезе резултирале бржим опоравком код 220 пацијената укључених у студију (Француска кооперативна група, 1987). Студија истих пацијената годину дана касније показала је да је потпуни опоравак мишићне снаге примећен код 71% пацијената који су подвргнути плазмаферези, а само код 52% пацијената у контролној групи (Француска кооперативна група, 1992). Следећа студија упоредила је ефикасност различитог броја сеанси плазмаферезе код 556 пацијената са Гилен-Бареовим синдромом са различитом тежином симптома (Француска кооперативна група, 1997). Код пацијената са благим симптомима који су прошли две сеансе плазмаферезе, опоравак је био значајнији него код пацијената чији режим лечења није укључивао плазмаферезу. Код пацијената са умереним симптомима, четири сеансе плазмаферезе биле су ефикасније од две сеансе плазмаферезе. Истовремено, шест сеанси плазмаферезе није било ефикасније од четири сеансе код пацијената са умереним или тешким симптомима. Тренутно, већина центара специјализованих за лечење Гилен-Бареовог синдрома и даље користи пет до шест сеанси, које се спроводе током 8 до 10 дана, како би се избегао стрес повезан са свакодневним процедурама. Трансфузија крви се врши помоћу Шилијевог катетера. Плазмафереза је такође ефикасна код деце са Гилен-Бареовим синдромом, убрзавајући процес обнављања способности самосталног кретања. Иако је плазмафереза релативно безбедна процедура, њена употреба код Гилен-Бареовог синдрома захтева посебан опрез због ризика од аутономне дисфункције код пацијената и њихове склоности ка развоју инфекција.

Интравенозна примена високих доза имуноглобулина такође је препозната као ефикасан метод лечења Гилен-Бареовог синдрома, што може значајно смањити трајање и тежину болести. Као и у случају плазмаферезе, механизам терапијског дејства имуноглобулина остаје нејасан. Претпоставља се да може елиминисати патогена антитела услед антиидиотипских антитела, блокирати Fc компоненту антитела на циљним ћелијама, као и инхибирати таложење комплемента, растворити имуне комплексе, ослабити функције лимфоцита, пореметити производњу или ометати спровођење функција цитокина. Имуноглобулин се прописује у укупној дози од 2 г/кг, која се примењује 2-5 дана. У рандомизованој студији која је упоређивала ефекат имуноглобулина и плазмаферезе, показано је да се код плазмаферезе побољшање јавља у просеку након 41 дан, а код имуноглобулина - након 27 дана. Поред тога, пацијенти који су примали имуноглобулин имали су значајно мање компликација и захтевали су мање механичке вентилације. Главни неповољан прогностички фактор била је старија старост. Накнадна рандомизована мултицентрична студија плазмаферезе и имуноглобулина код 383 пацијента којима су ове методе дате у прве 2 недеље након појаве симптома показала је да обе методе имају упоредиву ефикасност, али њихова комбинација није имала значајне предности у односу на употребу било које методе појединачно.

Примена имуноглобулина у дози од 2 г/кг током 2 дана показала се као ефикасан и безбедан метод лечења код деце са тешким Гилен-Бареовим синдромом. Нежељени ефекти су били благи и ретки. Неки пацијенти, посебно они који пате од мигрене, искусили су главобољу, која је понекад била праћена асептичним менингитисом са плеоцитозом у цереброспиналној течности. Понекад су примећени и грозница, грозница и мијалгија, као и акутна бубрежна дисфункција са развојем бубрежне инсуфицијенције. Анафилактичке реакције су могуће уз примену имуноглобулина, посебно код особа са недостатком имуноглобулина А. Главни недостатак и имуноглобулина и плазмаферезе је њихова висока цена. Међутим, ефикасност ових третмана је очигледна чак и у данашњој ери која нас тера да бројимо новац.

Двоструко слепа, плацебо контролисана, мултицентрична студија спроведена на 242 пацијента са Гилен-Бареовим синдромом показала је да високе дозе интравенских кортикостероида (метилпреднизолон, 500 мг дневно током 5 дана) нису утицале ни на један од параметара који процењују исход Гилен-Бареовог синдрома или вероватноћу његовог поновног појављивања. У каснијој отвореној студији у којој је 25 пацијената са Гилен-Бареовим синдромом лечено интравенским имуноглобулином (0,4 г/кг дневно током 5 дана) и метилпреднизолоном (500 мг дневно током 5 дана), ефекат је упоређен са контролним подацима добијеним раније уз употребу само имуноглобулина. Са комбинацијом имуноглобулина и метилпреднизолона, опоравак је био бољи, при чему је 76% пацијената показало најмање једно функционално побољшање до краја 4. недеље, у поређењу са 53% пацијената у контролној групи. Ово може указивати на то да кортикостероиди и даље могу играти улогу у лечењу Гилен-Бареовог синдрома. Потребна су рандомизована клиничка испитивања како би се разјаснило ово питање и утврдило да ли се интравенски кортикостероиди додају плазмаферези или имуноглобулину ради значајног побољшања исхода.

Даље управљање

Након завршетка акутног периода, неопходне су свеобухватне мере рехабилитације, чији се план саставља индивидуално у зависности од тежине резидуалних симптома (терапија вежбањем, масажа итд., док су термалне процедуре контраиндиковане!).

Пацијенте који су имали Гилен-Бареов синдром треба обавестити о потреби да се придржавају заштитног режима најмање 6-12 месеци након завршетка болести. Физичко преоптерећење, прегревање, хипотермија, прекомерна инсолација и конзумирање алкохола су неприхватљиви. Вакцинацију такође треба избегавати током овог периода.

Прогноза

Стопа смртности код Гилен-Бареовог синдрома у просеку износи 5%. Узрок смрти може бити респираторна инсуфицијенција, али смрт може бити последица и аспирационе пнеумоније, сепсе и других инфекција или плућне емболије. Морталитет значајно расте са годинама: код деце млађе од 15 година не прелази 0,7%, док код особа старијих од 65 година достиже 8,6%. Други неповољни прогностички фактори за потпуни опоравак укључују продужени период механичке вентилације (више од 1 месеца) и присуство претходних плућних болести.

Већина пацијената (85%) доживљава потпуни функционални опоравак у року од 6-12 месеци. Перзистентни резидуални симптоми перзистирају у приближно 7-15% случајева. Предиктори лошег функционалног исхода укључују старост преко 60 година, брзо прогресивну болест и ниску амплитуду М-одговора током стимулације на дисталној тачки (што указује на тешко аксонално оштећење). Стопа рецидива Гилен-Бареовог синдрома је приближно 3-5%.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]