Адјувантна хемотерапија и имунотерапија за рак бешике

Лечење рака бешике (стадијуми Та, Т1, Цис)

Адјувантна хемотерапија и имунотерапија

Упркос чињеници да радикална ТУР обично омогућава потпуно уклањање површинских тумора бешике, они се ипак често (у 30-80% случајева) рецидивирају, а код неких пацијената болест напредује.

На основу резултата 24 рандомизоване студије које су обухватиле 4863 пацијента са површинским туморима бешике, Европска организација за истраживање и лечење рака бешике развила је 2007. године метод за проспективну процену ризика од рецидива и прогресије тумора. Метод се заснива на 6-бодовном систему за процену неколико фактора ризика: број тумора, максимална величина тумора, историја рецидива, стадијум болести, присуство CIS и степен диференцијације тумора. Збир ових бодова одређује ризик од рецидива или прогресије болести у %.

Систем за израчунавање фактора ризика за рецидив и прогресију површинских тумора бешике

Фактор ризика	Понављање	Напредак
Број тумора
Једини	0	0
Од 2 до 7	3	3
28	Б	3
Пречник тумора
<3 цм	0	0
23 цм	3	3
Раније забележен рецидив
Примарни рецидив	0	0
Мање од 1 рецидива годишње	2	2
Више од 1 рецидива годишње	4	2
Стадијум болести
Да	0	0
Т1	1	4
ЗНД
Не	0	0
Једи	1	6
Степен диференцијације
Г1	0	0
Г2	1	0
Г3	2	5
Укупно поена	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Групе површинских тумора бешике према факторима ризика

• Тумори ниског ризика:
  • једини;
  • То;
  • високо диференциран;
  • величина <3 цм.
• Тумори високог ризика:
  • Т1;
  • слабо диференциран;
  • вишеструко;
  • веома рекурентно;
  • ЗНД.
• Тумори средњег ризика:
  • Та-Т1;
  • умерено диференциран;
  • вишеструко;
  • величина > 3 цм.

Из горе наведених података постаје јасно да је адјувантна хемо- или имунотерапија неопходна након ТУР-а бешике код скоро свих пацијената са површинским карциномом.

Циљеви и хипотетички механизми локалне хемо- и имунотерапије су спречавање имплантације ћелија рака рано након ТУР-а, смањење могућности рецидива или прогресије болести и аблација резидуалног туморског ткива ако није потпуно уклоњено („хемирекција“).

Интравезикална хемотерапија

Постоје две шеме интравезикалне хемотерапије након ТУР-а бешике за површински карцином: једнократна инстилација у раним фазама након операције (у првих 24 сата) и адјувантна вишеструка примена хемотерапијског лека.

Једнократна инстилација у раним фазама након операције

Митомицин, епирубицин и доксорубицин се користе са једнаким успехом за интравезикалну хемотерапију. Интравезикална примена хемотерапијских лекова се спроводи помоћу уретралног катетера. Лек се разблажује у 30-50 мл 0,9% раствора натријум хлорида (или дестиловане воде) и убризгава у бешику током 1-2 сата. Уобичајене дозе за митомицин су 20-40 мг, за епирубицин - 50-80 мг. за доксорубицин 50 мг. Да би се спречило разблаживање лека урином, пацијенти оштро ограничавају унос течности на дан инстилације. Ради бољег контакта хемотерапијског лека са слузокожом бешике, препоручује се честа промена положаја тела пре мокрења.

Приликом употребе митомицина треба узети у обзир могућност алергијске реакције са црвенилом коже дланова и гениталија (код 6% пацијената), што се лако може спречити пажљивим прањем руку и гениталија одмах након првог мокрења након инстилације лека. Озбиљне локалне, па чак и системске компликације се обично јављају екстравазацијом лека, па је рана инстилација (у року од 24 сата након ТУР-а) контраиндикована ако се сумња на екстра- или интраперитонеалну перфорацију бешике, што се обично може јавити код агресивне ТУР бешике.

Због ризика од системског (хематогеног) ширења, локална хемотерапија и имунотерапија су такође контраиндиковане код макрохематурије. Једнократна инстилација хемотерапијског лека смањује ризик од рецидива за 40-50%, на основу чега се спроводи код скоро свих пацијената. Једнократна примена хемотерапијског лека у каснијем датуму смањује ефикасност методе за 2 пута.

Смањење стопе рецидива се дешава у року од 2 године, што је од посебног значаја код пацијената са ниским онколошким ризиком, за које је једнократна инсталација постала главни метод метафилаксије. Међутим, једнократна инсталација није довољна за пацијенте са просечним и, посебно, високим онколошким ризиком, и таквим пацијентима, због велике вероватноће рецидива и прогресије болести, потребна је додатна адјувантна хемо- или имунотерапија.

Адјувантна вишеструка хемотерапија

Лечење рака бешике подразумева поновљену интравезикалну примену истих хемотерапијских лекова. Хемотерапија је ефикасна у смањењу ризика од рецидива, али није довољно ефикасна да спречи прогресију тумора. Подаци о оптималном трајању и учесталости интравезикалне хемотерапије су контроверзни. Према рандомизованом испитивању

Према подацима Европске организације за истраживање и лечење рака бешике, месечна инстилација током 12 месеци није побољшала исходе лечења у поређењу са 6 месеци, под условом да је прва инстилација извршена одмах након ТУР-а. Према другим рандомизованим испитивањима, стопа рецидива са једногодишњим курсом лечења (19 инстилација) била је нижа у поређењу са тромесечним курсом (9 инстилација) епирубицина.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Интравезикална имунотерапија

За пацијенте са површинским раком бешике са високим ризиком од рецидива и прогресије, најефикаснија метода метафилаксије је интравезикална имунотерапија БЦГ вакцином, чија примена доводи до израженог имуног одговора: цитокини (интерферон y, интерлеукин-2, итд.) се експресују у урину и зиду бешике. Стимулација фактора ћелијског имунитета. Овај имуни одговор активира цитотоксичне механизме, који чине основу ефикасности БЦГ у спречавању рецидива и прогресије болести.

БЦГ вакцина се састоји од ослабљених микобактерија. Развијена је као вакцина против туберкулозе, али такође има и антитуморско дејство. БЦГ вакцина је лиофилизовани прах који се чува замрзнут. Производе је разне компаније, али сви произвођачи користе културу микобактерија добијену у Пастеровом институту у Француској.

БЦГ вакцина се разблажује у 50 мл 0,9% раствора натријум хлорида и одмах убризгава у бешику кроз уретрални катетер под силом гравитације раствора. Адјувантно лечење рака бешике почиње 2-4 недеље након ТУР-а бешике (време потребно за реепителизацију) како би се смањио ризик од хематогене дисеминације живих бактерија. У случају трауматске катетеризације, поступак инстилације се одлаже за неколико дана. Након инстилације, пацијент не сме да мокри 2 сата, потребно је често мењати положај тела ради пуне интеракције лека са слузокожом бешике (окретање са једне на другу страну). На дан инстилације треба прекинути унос течности и диуретике како би се смањило разблаживање лека у урину.

Пацијенте треба упозорити на потребу прања тоалета након мокрења, иако се ризик од контаминације у домаћинству сматра хипотетичким. Упркос предностима БЦГ вакцине у поређењу са адјувантном хемотерапијом, опште је познато да се имунотерапија препоручује само пацијентима са високим онколошким ризиком. То је због вероватноће развоја разних, укључујући и озбиљне, компликације (циститис, грозница, простатитис, орхитис, хепатитис, сепса, па чак и смрт). Због развоја компликација, адјувантна терапија се често мора прекинути. Због тога њена примена код пацијената са ниским онколошким ризиком није оправдана.

Главне индикације за прописивање БЦГ вакцине:

• ЗНД;
• присуство резидуалног туморског ткива након ТУР-а;
• метафилакса рецидива тумора код пацијената са високим онколошким ризиком.

Велики значај се придаје употреби БЦГ вакцине код пацијената са високим ризиком од прогресије болести, јер је доказано да само овај лек може смањити ризик или одложити прогресију тумора.

Апсолутне контраиндикације за БЦГ терапију:

• имунодефицијенција (на пример, због узимања цитостатика);
• одмах након ТУР-а;
• макрохематурија (ризик од хематогене генерализације инфекције, сепсе и смрти);
• трауматска катетеризација.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Релативне контраиндикације за БЦГ терапију:

• инфекција уринарног тракта;
• болести јетре које искључују употребу изониазида у случају туберкулозне сепсе;
• историја туберкулозе;
• тешке пратеће болести.

Класични адјувантни режим БЦГ терапије емпиријски је развио Моралес пре више од 30 година (недељна инстилација током 6 недеља). Међутим, касније је утврђено да је курс лечења од 6 недеља недовољан. Постоји неколико варијација овог режима: од 10 инстилација током 18 недеља до 30 инстилација током 3 године. Иако оптималан, општеприхваћен БЦГ режим још увек није развијен, већина стручњака се слаже да, ако се добро подноси, трајање лечења треба
да буде најмање 1 година (након првог курса од 6 недеља, поновљени курсеви од 3 недеље се примењују након 3, 6 и 12 месеци).

Препоруке за интравезикалну хемотерапију или БЦГ терапију

• У случајевима ниског или умереног ризика од рецидива и веома ниског ризика од прогресије, потребно је извршити једнократну инстилацију хемијског препарата.
• У случају ниског или умереног ризика од прогресије, без обзира на степен ризика од рецидива, након једне примене хемотерапијског лека, неопходна је одржавајућа адјувантна интравезикална хемотерапија (6-12 месеци) или имунотерапија (БЦГ током 1 године).
• У случају високог ризика од прогресије, индицирана је интравезикална имунотерапија (БЦГ најмање 1 годину) или непосредна радикална цистектомија.
• Приликом избора једне или друге терапије, потребно је проценити могуће компликације.

Лечење рака бешике (стадијуми Т2, Т3, Т4)

Лечење рака бешике (стадијуми Т2, Т3, Т4) - системска хемотерапија рака бешике.

Приближно 15% пацијената којима је дијагностикован рак бешике такође има регионалне или удаљене метастазе, а скоро половина пацијената развија метастазе након радикалне цистектомије или радиотерапије. Без додатног лечења, ови пацијенти имају лоше стопе преживљавања.

Главни хемотерапијски лек у системској хемотерапији је цисплатин, али у облику монотерапије, резултати лечења су значајно инфериорнији у односу на оне у комбинацији са метотрексатом, виноластином и доксорубицином (MVAC). Међутим, лечење рака бешике MVAC-ом прати тешка токсичност (морталитет током лечења је 3-4%).

Последњих година предложена је употреба новог хемотерапијског лека, гемцитабина, у комбинацији са цисплатином, што је омогућило постизање резултата сличних МВАЦ-у са знатно мањом токсичношћу.

Комбинована хемотерапија је делимично или потпуно ефикасна код 40-70% пацијената, што је послужило као основа за њену употребу у комбинацији са цистектомијом или радиотерапијом у неоадјувантној или адјувантној терапији.

Неоадјувантна комбинована хемотерапија је индикована код пацијената са стадијумом Т2-Т4а пре радикалне цистектомије или радиотерапије и усмерена је на лечење рака бешике и могућих микрометастаза, смањујући вероватноћу рецидива. А код неких пацијената и на очување бешике. Пацијенти је боље подносе пре главног лечења (цистектомије или зрачења), али су рандомизоване студије показале њену незнатну ефикасност или недостатак исте. Код неких пацијената (мали тумор, без хидронефрозе, папиларна структура тумора, могућност потпуног визуелног уклањања тумора ТУР-ом) у 40% случајева, адјувантна хемотерапија у комбинацији са зрачењем је омогућила избегавање цистектомије, али су за такву препоруку потребне рандомизоване студије.

Адјувантна системска хемотерапија

Његови различити режими (стандардни MVAC режим, исти лекови у високим дозама, гемцитабин у комбинацији са цисплатином) се проучавају у рандомизованом испитивању Европске организације за истраживање и лечење рака бешике, што нам још увек не дозвољава да препоручимо једну од његових опција.

MVAC режим за метастатску болест био је ефикасан код само > 15-20% пацијената (продужење живота за само 13 месеци). Резултати су били бољи код пацијената са метастазама у регионалним лимфним чворовима у поређењу са метастазама у удаљеним органима. Када је MVAC комбинација била неефикасна, висока ефикасност је утврђена у замени режима гемцитабином и паклитакселом. Као примарна терапија, добри резултати су добијени комбинацијом цисплатина, гемцитабина и паклитаксела.

Закључно, треба напоменути да системска хемотерапија није индикована за инвазивни рак бешике без метастаза. Оптималне индикације за њену употребу могу се одредити тек након завршетка рандомизованих испитивања.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]