Вирилизујући тумори јајника

Вирилизујући тумори (лат. virilis - мушки) су хормонски активне неоплазме које луче мушке полне хормоне - андрогене (Т, А, ДХЕА). Вирилизујући тумори јајника су редак облик патологије. Н. С. Торгушина је идентификовала анробластоме код 0,09% од 2.309 тумора јајника током 25 година.

Епидемиологија

Вирилизујући тумори јајника могу се јавити у било којој старосној групи, али највећи број случајева се јавља код пацијената старијих од 20 година.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Узроци вирилизујући тумори јајника

Узрок и патогенеза хормонски активних или вирилизујућих тумора јајника (ВОТ), као и тумора уопште, нису познати. Општеприхваћено је да се сви они формирају од остатака мушког дела гонаде у јајнику. Према савременим схватањима, патогенеза вирилизујућих тумора јајника повезана је и са стањем хипоталамо-хипофизног система. Према подацима А.Д. Добрачеве, ниво гонадотропних хормона код пацијената са таквим туморима може бити различит: низак, висок и нормалан, а њихова секреција нема карактеристичне особине. Истовремено, код пацијената су утврђени поремећаји гонадотропне регулације на нивоу интеракције ЛХ са рецептором, а ХГ нису неопходни за одржавање секреције андрогена тумором.

Улога генетских поремећаја није утврђена.

Патолошка анатомија. Вирилизујући тумори јајника су неоплазме строме полне врпце које комбинују туморе који производе хормоне и хормонски зависне туморе сложене генезе. Према класификацији СЗО (1977), припадају групи липидних ћелија или липоидних ћелија. Гранулозоћелијски тумор, текома и анробластом различитог степена диференцијације могу изазвати развој синдрома вирилизације код жена.

Гранулозоћелијски тумори су чешћи код жена старијих од 40 година; обично су једнострани и често малигни. Макроскопски, представљају инкапсулирани чвор пречника до 10 цм на пресеку чврстог, чврсто-цистичног или цистичног типа. Ове карактеристике одређују њихову конзистенцију. Цистичне шупљине су једно- или вишекоморне, испуњене провидним и/или хеморагичним садржајем, серозним или мукозним. Микроскопски, тумор има разноврсну структуру: дискомплексирану, фоликуларну, трабекуларну, алвеоларну, аденоматозну, саркоматоидну итд. Ћелије тумора су мале. Језгра су релативно велика, густа, ретко везикуларна са жлебовима, што им даје изглед зрна кафе. Код малигних варијанти налазе се џиновска ружна језгра, митотске фигуре, понекад атипичне. Ћелије тумора могу формирати мале структуре сличне розетама са бесструктурним базофилним масама у центру, такозвана Кол-Екснерова тела.

Њихова цитоплазма често садржи липидне инклузије. Вирилизујуће варијанте тумора гранулозних ћелија садрже текалну компоненту изражену у различитом степену, формирану или од типичних текалних ћелија које формирају чврсте структуре или од кластера малих ћелија сличних фибробластима. Текалне ћелије оба типа показују високу активност ензима стероидогенезе: 3бета-хидроксистероид дехидрогеназе, глукоза-6-фосфат дехидрогеназе, НАД- и НАДП-тетразолијум редуктазе, као и значајну количину липида: холестерола, његових естара и фосфолипида. Карактеришу их ултраструктурне карактеристике својствене ћелијама које производе стероиде. У ћелијама гранулозне ћелијске компоненте, такође се детектују ензими стероидогенезе, са изузетком 3бета-оксистероид дехидрогеназе, али је њихова активност неупоредиво нижа него у ћелијама текалне компоненте.

Дакле, главни извор андрогена у вирилизујућим гранулозним ћелијским туморима је очигледно њихова текална компонента.

Текома је најчешћи вирилизујући тумор јајника. Малигне варијанте су ретке, у просеку 4-5% случајева. Текоми су обично једнострани, без видљиве капсуле. Пречник тумора се креће од 1 до 5 цм, ретко - до 20-25 цм. По конзистенцији су густо еластични, површина им је глатка или фино гомољаста, а на пресеку су окер-жуте боје, често пегаве. Дистрофични процеси, посебно код великих тумора, доводе до појаве шупљина глатких зидова са серозним или желеобразним садржајем, понекад са примесом крви. У јајнику где је текома локализована, кортекс је очуван, али у стању изражене атрофије, посебно његово интерстицијално ткиво. Супротни јајник је хипопластичан, понекад са фокалном хиперплазијом „строме“ и/или текоматозом.

Вирилизујући текоми су врста лутеинизованих текома; формирају их епителиоидне ћелије сличне ћелијама theca interna folliculi. Туморске ћелије формирају поља, жице и гнезда; цитоплазма је обилна, оксифилна, ситнозрнаста и садржи лутеин и разне липиде. Језгра су релативно велика, са јасно препознатљивим нуклеолима. Туморске ћелије показују високу активност ензима који обезбеђују процесе биосинтезе полних стероида, што одражава њихову високу функционалну активност. Постоји одређена веза између активности ензима стероидогенезе и садржаја липида у ћелији: што је више липида, посебно естерификованог холестерола, то је нижа активност ензима и обрнуто. Мали удео текома има феномене нуклеарног атипизма; повећана митотска активност се ретко примећује код њих. Малигни текоми карактеришу нуклеарни и ћелијски полиморфизам и атипизам, присуство атипичних митотских фигура и деструктивни раст. Рецидиви и метастазе се јављају ретко.

Андробластоми (аренобластом, тубуларни аденом, тумор сустентоцита и гландулоцита, маскулиноми итд.) су ретко примећени тумори јајника који узрокују развој синдрома вирилизације. Јављају се у било којој доби, али најчешће између 20. и 30. године. Обично су то једнострани бенигни тумори, пречника од 1 до 10 цм или више. Микроскопски се разликују високо диференциране, средње и слабо диференциране варијанте.

Међу првима постоје 4 облика, од којих се два састоје од Сертолијевих ћелија: тубуларни аденом (Пиков аденом) и андробластом са акумулацијом липида, Сертолијев и Лајдигов ћелијски тумор и Лајдигом. Сви ови облици могу изазвати синдром вирилизације, али се најчешће развија код последња 3 типа. Тубуларни аденом се формира од блиско распоређених мономорфних тубуларних или псеудотубуларних структура ћелија Сертолијевог типа. Псеудотубуларне структуре, или такозвани чврсти тубули, су издужени и подсећају на семиниферне тубуле препубертетских тестиса. У неким случајевима постоје и подручја трабекуларне, дифузне или крибриформне структуре, често са типичним Колекснеровим телима.

Главни део туморских ћелија је богат цитоплазматским липидима. Ово је тубуларни анробластом са акумулацијом липида, или такозвани липидни фоликулом. Али електронска микроскопија је доказала да су у свим овим случајевима формирани од Сертолијевих ћелија. Вирилов синдром се најчешће јавља код жена са туморима мешовите структуре - од Сертолијевих и Лајдигових ћелија. Однос тубуларних структура и Лајдигових ћелија варира од тумора до тумора, као и степен диференцијације жлездане компоненте. Тумори само од Лајдигових ћелија очигледно настају из прекурсора хилуса или ћелија строме јајника. У првом случају, локализовани су у облику чвора у мезоваријуму, а у другом - у сржи јајника.

Већина тумора је бенигна, иако су у литератури описани случајеви метастаза таквих тумора, који су узроковали смрт пацијената. Главни извор тестостерона у туморима су Лајдигове ћелије и, у мањој мери, Сертолијеве ћелије.

Анробластоми средњег типа разликују се од високо диференцираних снажним развојем мезенхималне строме. Ниско диференцирани анробластоми карактеришу се превлашћу стромалне компоненте, која подсећа на сарком, над епителном компонентом, представљеном псеудотубуларним структурама из атипичних Сертолијевих ћелија. У контралатералном јајнику примећује се изражена стромална хиперплазија.

Липидноћелијски тумори јајника су колективни термин који обухвата неоплазме нејасне или сумњиве хистогенезе. Они укључују туморе из дистопија надбубрежне коре, Лајдигових ћелија (из њихових оваријалних аналога - хилусних ћелија), као и лутеоме, стромалне лутеоме или, ако је жена трудна, лутеоме трудноће. Сви ови тумори су обједињени у једну групу на основу тога што се састоје од ћелија са морфологијом типичном за ћелије које производе стероиде и садрже велике количине липохромног пигмента, као и липиде повезане са процесима стероидогенезе (холестерол и његови естри).

Међутим, овим туморима недостају топографске и микроскопске карактеристике неопходне за њихову идентификацију. Тумори липидних ћелија су углавном бенигни. Малигне варијанте се налазе међу туморима дистопије коре надбубрежне жлезде. Неоплазме липидних ћелија морају се разликовати од анробластома коре надбубрежне жлезде, јајника, других вирилизујућих тумора и стромалне текоматозе јајника, праћене синдромом вирилизације. Патохистолошки преглед уклоњеног тумора, узимајући у обзир његову локализацију, је пресудан у постављању дијагнозе.

Неоплазме из дистопије надбубрежног ткива су ретке. Јављају се у било ком узрасту. Углавном су једностране, могу достићи велике величине, имају облик јасно дефинисаног чвора окер-жуте боје. Ћелије тумора формирају обилно васкуларизоване врпце и стубиће, њихова цитоплазма је богата липидима (слободним и везаним холестеролом). На хистолошким препаратима изгледа пенасто или „празно“. Јак доказ порекла тумора из ектопичног надбубрежног ткива је његово лучење кортизола. Ови тумори су често малигни.

Неоплазме из хилусних (Лајдигових) ћелија, које припадају овој групи, карактеришу се малом величином, жутом бојом на пресеку, обиљем цитоплазматских липида и понекад Рајнкеових кристала.

Стромални лутеоми су редак тумор јајника. Чешћи су код жена у постменопаузи. Налазе се у дебљини кортекса; састоје се од лутеинизованих ћелија интерстицијалног ткива кортекса. Ови тумори су обично вишеструки, често билатерални, и често су праћени стромалном текоматозом јајника.

Ако се лутеинизовани вирилизујући тумор јајника не може класификовати као један од горе наведених типова, треба га укључити у категорију неспецифичних тумора липидних ћелија. Јајник са вирилизујућим тумором показује атрофичне промене са губитком дела фоликуларног апарата и феноменима компресије. Други јајник је или хипотрофичан или микроскопски непромењен. Микроскопски се може уочити патологија карактеристична за стромалну текоматозу.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Симптоми вирилизујући тумори јајника

Симптоми вирилизујућих тумора јајника одређени су нивоом и биолошком активношћу андрогена које тумор лучи и не зависе од морфолошке структуре тумора. Познато је да са истом хистологијом тумори могу бити андрогено-производећи и естрогено-производећи и узроковати одговарајућу клиничку слику.

Један од првих симптома вирилизујућих тумора јајника је нагли престанак менструације - аменореја, ређе му претходи кратак период нередовне оскудне менструације - олигоопсоменореја. У случају мешовите производње андрогена од стране тумора, могућа је и метрорагија (ациклично крварење из материце), често у облику тачкастог крвавог исцедка.

Прогресивни хирзутизам се јавља истовремено са менструалном дисфункцијом, затим такозвана андрогена алопеција, односно ћелавост по мушком типу. Глас прилично брзо постаје грубљи. Дефеминизација постаје приметна - нестанак секундарних женских полних карактеристика. Млечне жлезде се смањују у величини и постају „млитаве“, масне наслаге на куковима нестају, тип тела се приближава мушком. Приликом гинеколошког прегледа, пажњу привлаче хипертрофија и вирилизација клиториса. Слузокоже постају атрофичне, са цијанотичним нијансом. Величина материце се смањује, понекад је могуће палпирати увећани јајник.

Колпоцитолошки преглед открива смањење CI на 0, и превласт парабазалних и базалних епителних ћелија. Симптом „зенице“ је негативан.

Сви наведени знаци су оштро изражени, јављају се изненада (пацијенти могу тачно назначити од ког месеца су се разболели) и брзо напредују. У случају мешовите андрогено-естрогенске секреције, назначени симптоми можда нису толико изражени.

Код вирилизујућих тумора јајника, излучивање естрогена може бити смањено, нормално или повећано. Ниво излучивања 17-КС у урину је веома индивидуалан, према нашим подацима, од 22,53 до 206,63 μmol/s, у просеку - (53,73±3,81) μmol/s, n=38, што значајно смањује дијагностичку вредност овог индикатора. Приликом одређивања фракција 17-КС, андростерон је био значајно повећан - (9,36±1,04) μmol/s код n=7 и 11-оксидовани 17-КС - (7,62±0,93) μmol/s код n=6. Излучивање 17=OCS се није разликовало од норме - (12,9±1,15) μmol/s код n=37.

Поузданији показатељ андрогене функције јајника је ниво Т у плазми. Његов ниво код свих пацијената са ОВФ значајно прелази норму - (15,58±0,92) нмол/л, при чему је норма (1,47±0,41) нмол/л. Степен његовог раста одређује тежину синдрома вирилизације у целини. Није пронађена корелација између нивоа Т и величине тумора.

Садржај ХГ (ЛХ и ФСХ) у вирилизујућим туморима јајника обично није поремећен. Према нашим подацима, ниво ЛХ је у просеку био (11,53±2,5) У/л за n=8; ФСХ - (8,1±2,7) У/л за n=7. Код 4 пацијенткиње, ниво пролактина је био нормалан - (588±177) мУ/л, а код осталих је био значајно повишен - (3249±1011) мУ/л. Галактореја није примећена код ових пацијенткиња.

Код свих пацијенткиња млађих од 18 година, коштана старост на рендгенским снимцима шаке одговарала је полној зрелости - зоне раста су биле затворене, што је вероватно последица анаболичког дејства андрогена. Код пацијенткиња са вирилизујућим туморима јајника нису пронађени поремећаји метаболизма протеина, угљених хидрата и минерала. Приближно четвртина пацијенткиња је била гојазна.

Међу карактеристикама тока, потребно је напоменути брзу прогресију свих симптома болести. Није искључен ни развој вирилизујућих тумора јајника током трудноће. Неки пацијенти имају знаке хипоталамо-хипофизних поремећаја, као што су гојазност II (15%) и III (10%) степена, ружичасте стрије на бутинама (5%), присуство ендокраниозе на рендгенском снимку лобање (32%), повишен крвни притисак, неуролошка микросимптоматологија (10%), карактеристичне промене на ЕЕГ-у (3%). Присуство ових симптома понекад значајно компликује дијагнозу.

Од интереса су подаци о стању надбубрежних жлезда код вирилизујућих тумора јајника.

Дијагностика вирилизујући тумори јајника

Дијагностика и диференцијална дијагностика вирилизујућих тумора јајника. Није тешко посумњати на вирилизујући тумор са израженом клиничком сликом, али је често прилично тешко идентификовати извор хиперандрогенизма. Дијагноза се заснива на назначеним клиничким манифестацијама, значајном повећању нивоа Т у плазми и није тешка ако је тумор довољно велики да се лако палпира. Међутим, вирилизујући тумори јајника ретко су велики, често им је пречник 1-2 цм, што не дозвољава откривање тумора чак ни пнеумопелвиграфијом или лапароскопијом.

Поред тога, могуће је присуство билатералних вирилизујућих тумора јајника, што такође компликује дијагностику. Истовремено, увођење лапароскопије и ултразвука у праксу значајно је проширило дијагностичке могућности. Међутим, код веома малих величина тумора и промена у надбубрежним жлездама, локална дијагноза је такође тешка. У таквим случајевима, метод одвојене катетеризације вена јајника и надбубрежних жлезда са узорковањем крви за ниво андрогена је од велике вредности. Могу се користити лимфографија и флебографија.

Функционални тест са ДМ и хЦГ код вирилизујућих тумора јајника је неинформативан, јер се не примећује поуздано смањење или повећање нивоа Т у крви, али присуство тумора у телу је назначено високим почетним нивоом Т.

Приликом одређивања вирилизујућих тумора јајника, не треба заборавити на могућност метастаза. Рентгенски преглед пацијената је обавезан.

Вирилизујуће туморе јајника треба разликовати од андростерома, глукандростерома, стромалне оваријалне текоматозе и постпуберталне дисфункције надбубрежне коре.

Код андростерома, клиничка слика је иста као код вирилизујућих тумора јајника, једина разлика је извор хиперандрогенизма. Поред тога, код ових тумора, по правилу, излучивање 17-КС урином је повећано, а код глукандростерома - такође и 17-ОКС. Увођење ДМ не смањује њихов повећани ниво.

Методе локалне дијагностике (ретропнеумоперитонеум, ултразвук, компјутеризована томографија) помажу у идентификацији тумора надбубрежне жлезде, док сличне методе испитивања јајника одређују њихову хипоплазију.

Код постпуберталне дисфункције надбубрежне коре са симптомима вирилизације и менструалном дисфункцијом, детектује се повећано излучивање 17-КС урином и високи нивои тестостерона у крви, које ДМ добро сузбија. Истовремено откривена билатерална хиперплазија надбубрежне коре и хипоплазија јајника коначно решавају дијагнозу.

Код тешке стромалне оваријалне текоматозе често се примећују симптоми вирилизације, укључујући алопецију, вирилизацију клиториса и огрубљавање гласа, односно клиничка слика је у великој мери слична оној код ОВС. Међутим, код стромалне оваријалне текоматозе, по правилу, постоје симптоми хипоталамо-хипофизних поремећаја, подручја хиперпигментације коже, а могу се јавити и поремећаји метаболизма угљених хидрата. Болест генерално споро напредује, а ниво Т је нижи него код ОВС. Под утицајем ДМ, ниво Т значајно опада, а стимулација са хЦГ изазива значајно повећање. Повећање величине јајника је билатерално.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Третман вирилизујући тумори јајника

Лечење вирилизујућих тумора јајника је само хируршко. Узимајући у обзир податке доступне у литератури о неуроендокриним поремећајима након уклањања јајника, чак и једног, и младу старост пацијенткиња, многи аутори се придржавају нежне, органочувајуће тактике - уклањања тумора уз максимално очување здравог ткива јајника и обавезну биопсију другог јајника.

Материца се очува у свим случајевима. Како наглашава С. С. Селицкаја (1973), очување здравог јајника је превенција ендокриних поремећаја, који су позадина за развој тумора и рецидива. Само код пацијенткиња у менопаузи могуће је уклонити оба јајника и извршити суправагиналну ампутацију тела материце. Преглед целе карлице и оментума је обавезан ради искључивања метастаза. Р. Т. Дцамјан препоручује активнију хируршку тактику: екстирпацију или суправагиналну ампутацију тела материце са додацима, али напомиње да резултати лечења пацијенткиња са вирилизујућим туморима јајника више зависе од хистолошког типа него од разлика у методама лечења.

Према подацима истраживања, код свих пацијенткиња репродуктивног доба дошло је до обнављања менструалне функције, нестанка знакова дефеминизације, хирзутизма и алопеције, као и омекшавања гласа. Неке жене су затруднеле у различитим временима након операције, што се завршило хитним порођајем или вештачким побачајем.

Ни у једном случају нисмо открили рецидив болести или касне метастазе.

Након операције долази до брзог и стабилног смањења нивоа Т на нормалне вредности. По нашем мишљењу, ниво Т након операције може се користити као индикатор рецидива тумора. Хемотерапија у постоперативном периоду се спроводи само у случају постојећих удаљених метастаза. Пацијенткиње треба да буду под диспанзерским надзором уз обавезну контролу функције јајника помоћу ТФД-а. У случају поремећаја овулације користимо терапију усмерену на њену стимулацију, за шта се може користити цео арсенал хормонских средстава (СЕГП, чисти прогестини, кломифен итд.). Сматрамо да је обнављање овулације као индикатора пуне функције јајника неопходан услов за спречавање рецидива.

Прогноза

Прогноза за вирилизујуће туморе јајника у одсуству метастаза је повољна.

Радни капацитет није ослабљен.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]