Узроци и патогенеза синдрома перзистентне галактореје-аменореје

Генеза патолошке хиперпролактинемије је хетерогена. Претпоставља се да је синдром перзистентне галактореје-аменореје, узрокован примарним оштећењем хипоталамусно-хипофизног система, заснован на кршењу тонично допаминергичке инхибиторне контроле секреције пролактина.

Концепт примарне хипоталамијске генезе сугерише да смањење или одсуство инхибиторног ефекта хипоталамуса на секрецију пролактина доводи прво до хиперплазије пролактотрофа, а затим до формирања пролактинома хипофизе. Дозвољена је могућност перзистенције хиперплазије или микропролактинома који се не трансформише у наредну фазу болести (тј. у макропролактином - тумор који се протеже изван турског седла). Тренутно, доминантна хипотеза је примарна органска лезија (аденом) хипофизе, која се не открива у раним фазама конвенционалним методама. Овај аденом је моноклонски и резултат је спонтане или индуковане мутације; ослобађајући хормони, бројни фактори раста (трансформишући фактор раста-алфа, фактор раста фибробласта, итд.) и неравнотежа између регулаторних утицаја могу деловати као промотери раста тумора. У овом случају, вишак пролактина доводи до производње вишка допамина од стране неурона тубероинфундибуларног система.

Пошто се синдром перзистентне галактореје-аменореје често развија на позадини хроничне интракранијалне хипертензије и многи пацијенти имају знаке ендокраниозе, не може се искључити улога неуроинфекције или кранијалне трауме, укључујући и у перинаталном периоду, као узрока инфериорности хипоталамичких структура.

Улога емоционалних фактора у формирању синдрома перзистентне галактореје-аменореје се проучава. Могуће је да негативне емоције, посебно током пубертета, могу изазвати стресну хиперпролактинемију и ановулацију.

Иако су описани изоловани случајеви галактореје који се развијају код сестара, не постоје убедљиви докази који би поткрепили постојање наследне предиспозиције,

Поред перзистентног синдрома галактореје-аменореје као независне болести, хиперпролактинемија се може развити секундарно код различитих ендокриних и неендокриних болести, а хипогонадизам је у овом случају мешовите природе и узрокован је не само хиперпролактинемијом, већ и пратећом болешћу. Органске лезије хипоталамуса (ксантаматоза, саркоидоза, хистиоцитоза X, хормонски неактивни тумори итд.) могу бити узрок поремећене синтезе или ослобађања допамина из тубероинфундибуларних неурона. Било који процес који ремети транспорт допамина дуж аксона до порталних крвних судова или прекида његов транспорт дуж капилара доводи до хиперпролактинемије. Компресија стабљике хипофизе тумором, запаљенски процес у овој области, њена трансекција итд. су етиолошки фактори у развоју хиперпролактинемије.

Неки пацијенти имају синдром празног села или цисту у његовом подручју. Могућа је коегзистенција синдрома празног села и микроаденома хипофизе.

Секундарни симптоматски облици хиперпролактинемије примећују се у стањима праћеним прекомерном производњом полних стероида (Штајн-Левенталов синдром, конгенитална дисфункција надбубрежне коре), примарним хипотиреоидизмом, узимањем различитих лекова, рефлексним утицајима (присуство интраутериног контрацептива, опекотине и повреде грудног коша), хроничном бубрежном и хепатичном инсуфицијенцијом. До недавно се претпостављало да се пролактин синтетише искључиво у хипофизи. Међутим, имунохистохемијске методе истраживања откриле су присуство пролактина у ткивима малигних тумора, цревне слузокоже, ендометријума, децидуе, гранулозних ћелија, проксималних бубрежних тубула, простате и надбубрежних жлезда. Претпоставља се да екстрахипофизни пролактин може деловати као цитокин, а његова паракрина и аутокрина дејства нису ништа мање важна за обезбеђивање виталних функција организма од добро проучених ендокриних ефеката.

Утврђено је да децидуалне ћелије ендометријума производе пролактин, који је идентичан хипофизи по својим хемијским, имунолошким и биолошким својствима. Таква локална синтеза пролактина одређена је од почетка процеса децидуализације, повећава се након имплантације оплођене јајне ћелије, достиже врхунац до 20-25 недеље трудноће и смањује се непосредно пре порођаја. Главни стимулативни фактор децидуалне секреције је прогестерон, класични регулатори хипофизног пролактина - допамин, ВИП, тиролиберин - немају прави ефекат у овом случају.

Готово сви молекуларни облици пролактина налазе се у амнионској течности, извор његове синтезе је децидуално ткиво. Хипотетички, децидуални пролактин спречава одбацивање бластоцисте током имплантације, сузбија контрактилност материце током трудноће, подстиче развој имуног система и формирање сурфактанта код фетуса и учествује у осморегулацији.

Значај производње пролактина од стране ћелија миометрија остаје нејасан. Посебно је интересантна чињеница да прогестерон има инхибиторни ефекат на активност секреције пролактина у ћелијама мишићног слоја.

Пролактин се налази у мајчином млеку људи и бројних сисара. Акумулација хормона у секрету млечних жлезда последица је и његовог транспорта из капилара који окружују алвеоларне ћелије и локалне синтезе. Тренутно није пронађена убедљива корелација између нивоа циркулишућег пролактина и учесталости рака дојке, али присуство локалне производње хормона не дозвољава нам да потпуно искључимо његову улогу у развоју или, обрнуто, инхибицију развоја ових тумора.

Присуство пролактина се утврђује у цереброспиналној течности чак и након хипофизектомије, што указује на могућност производње пролактина од стране неурона мозга. Претпоставља се да у мозгу хормон може обављати многе функције, укључујући обезбеђивање константности састава цереброспиналне течности, митогени ефекат на астроците, контролу над производњом различитих ослобађајућих и инхибиторних фактора, регулацију промене циклуса спавања и будности, модификацију понашања у исхрани.

Пролактин се производи у кожи и придруженим егзокриним жлездама; фибробласти везивног ткива су потенцијални извор локалне синтезе. У овом случају, истраживачи верују да пролактин може регулисати концентрацију соли у зноју и сузама, стимулисати пролиферацију епителних ћелија и побољшати раст косе.

Утврђено је да људски тимоцити и лимфоцити синтетишу и луче пролактин. Готово све имунокомпетентне ћелије експресују рецепторе за пролактин. Хиперпролактинемија често прати аутоимуне болести као што су системски еритематозни лупус, реуматоидни артритис, аутоимуни тироидитис, дифузна токсична гушавост, мултипла склероза. Ниво хормона такође прелази норму код већине пацијената са акутном мијелолеукемијом. Ови подаци указују на то да пролактин игра улогу имуномодулатора.

Хиперпролактинемија, вероватно екстрахипофитарног порекла, често је присутна код бројних онколошких болести, укључујући рак ректума, језика, грлића материце и плућа.

Хронична хиперпролактинемија ремети циклично ослобађање гонадотропина, смањује учесталост и амплитуду „врхова“ секреције ЛХ, инхибира дејство гонадотропина на полне жлезде, што доводи до формирања синдрома хипогонадизма. Галактореја је чест, али не и обавезан симптом.

Патолошка анатомија. Упркос бројним подацима који указују на широку појаву микроаденома у радиолошки нетакнутим или минималним, двосмислено интерпретабилним, променама у турском седлу, бројни истраживачи признају могућност постојања такозваних идиопатских, функционалних облика хиперпролактинемије узрокованих хиперплазијом пролактотрофа услед стимулације хипоталамуса. Хиперплазија пролактотрофа без формирања микроаденома често је примећена код уклоњене аденохипофизе пацијената са синдромом перзистентне галактореје-аменореје. Познати су случајеви постпарталне лимфоцитне инфилтрације аденохипофизе, што доводи до развоја синдрома перзистентне галактореје-аменореје. Вероватно су могуће различите варијанте развоја овог синдрома у погледу механизма.

Према светлосној микроскопији, већина пролактинома се састоји од униформних овалних или полигоналних ћелија са великим овалним једром и конвексним нуклеолусом. Конвенционалним методама бојења, укључујући хематоксилин и еозин, пролактиноми често изгледају хромофобно. Имунохистохемијски преглед открива позитивну реакцију на присуство пролактина. У неким случајевима, туморске ћелије су позитивне на STH, ACTH и LH антисеруме (уз нормалне нивое ових хормона у крвном серуму). На основу електронско-микроскопских студија, разликују се два подтипа пролактинома: најкарактеристичнији су ретко грануларни са пречником гранула од 100 до 300 nm и густо грануларни, који садрже грануле величине до 600 nm. Ендоплазматски ретикулум и Голџијев комплекс су добро развијени. Присуство калцијумових инклузија - микрокалциферита - често помаже у разјашњавању дијагнозе, пошто су ове компоненте изузетно ретке код других врста аденома.

Прави хромофобни аденоми (хормонално неактивни тумори хипофизе) могу бити праћени перзистентним синдромом галактореје-аменореје због хиперсекреције пролактина од стране пролактотрофа који окружују аденом. Понекад се хиперпролактинемија примећује код болести хипоталамуса и хипофизе, посебно код акромегалије, Иценко-Кушингове болести. У овом случају се откривају или аденоми који се састоје од две врсте ћелија или плурипотентни аденоми способни да луче неколико хормона. Ређе се открива коегзистенција два или више аденома из различитих типова ћелија, или је извор прекомерне секреције пролактина ткиво које окружује аденохипофизу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]