Синдром вишеструких ендокриних тумора

Термин „синдром вишеструког ендокриног тумора“ (МЕТ) обухвата болести код којих се тумори неуроектодермалног порекла (аденоми или карциноми) и/или хиперплазија (дифузна, нодуларна) откривају у више од два ендокрина органа.

Узроци синдрома вишеструких ендокриних тумора.

Већина случајева вишеструких ендокриних туморских синдрома јавља се у породицама са аутозомно доминантном експресијом одређених гена, па се називају и фамилијарни вишеструки ендокрини туморски синдроми (FMETS).

Прву сугестију о укључености многих ендокриних органа у синдром дао је Х. Ердхајм 1904. године. Описао је пацијента са аденомом хипофизе и хиперплазијом паратироидних жлезда. Касније су описане различите комбинације тумора ендокриних жлезда.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Симптоми синдрома вишеструких ендокриних тумора.

Тренутно постоје 3 главна типа SSMEO: I, IIa и IIb, III.

Главни клинички симптоми синдрома вишеструких ендокриних тумора

I (Вермеров синдром)	Други		III
	IIa (Сиплеов синдром)	IIb
Тумори паратироидних жлезда (солитарни, ретко мултипли) или хиперплазија свих жлезда Тумори острваца (инсулином, глукагоном, гастрином, ВИПом, итд.) Тумори (соматотропином, пролактином, кортикотропином, итд.)	Медуларни рак штитне жлезде Феохромоцитом Хиперпаратиреоидизам (50% случајева)	Медуларни рак штитне жлезде Феохромоцитом Хиперпаратиреоидизам (ретко) Неуроми слузокоже Мишићна и скелетна патологија Неуропатија	Хиперпаратиреоидизам Феохромоцитом Карциноид дуоденума

Синдром вишеструких ендокриних тумора типа I

Ова група болести обухвата пацијенте првенствено са фамилијарним обликом хиперпаратиреоидизма. Овај синдром карактерише хиперплазија свих паратиреоидних жлезда у комбинацији са тумором панкреаса и/или хипофизе, који може да лучи гастрин, инсулин, глукагон, ВИП, ПРЛ, СТХ, АЦТХ у прекомерним количинама, узрокујући развој одговарајућих клиничких манифестација. Вишеструки липоми и карциноми могу се комбиновати са синдромом вишеструких ендокриних тумора типа I. Хиперпаратиреоидизам је најизраженија ендокринопатија у синдрому вишеструких ендокриних тумора типа I и примећује се код више од 95% пацијената. Мање чести су гастриноми (37%) и пролактиноми (23%). Још ређе, у 5% случајева, су инсулином, соматотропином, тумор хипофизе који производи АЦТХ, ВИПоми, карциноиди итд.

Карактеристична одлика хиперпаратироидизма код синдрома мултиплог ендокриног тумора типа I је његов брзи рецидив након почетне ресекције паратироидних жлезда. Хиперпаратироидизам је најчешће прва манифестација синдрома. Детекција хиперплазије паратироидних жлезда код пацијената је разлог за скрининг како би се идентификовали други неуроендокрини поремећаји (детекција патологије ендокриног панкреаса и хипофизе). Код овог синдрома, сам хиперпаратироидизам се ретко манифестује пре 15. године живота. Хиперплазија паратироидних жлезда је хуморалног порекла, јер је последњих година показано да плазма ових пацијената садржи фактор који стимулише раст паратироидних ћелија in vitro. Такође је утврђено да је његова митогена активност, у просеку, 2500% већа од плазме здравих људи, и вишеструко већа од активности пацијената са спорадичним случајевима самог хиперпаратироидизма. Утврђено је да је овај фактор повезан са главним узроцима раста фибробласта, а очигледно је укључен и у хиперплазију епителних ћелија паратироидних жлезда и, могуће, у формирање тумора у панкреасу и хипофизи.

Патологија панкреаса код синдрома мултиплог ендокриног тумора типа I састоји се од мултифокалне пролиферације неуроендокриних ћелија Лангерхансових острваца и њихових дукталних прекурсора. У приближно % случајева, бета ћелије са хиперпродукцијом инсулина и развојем хипогликемије су углавном укључене у патолошки процес. Инсуломи могу бити мултипли и лучити не само инсулин, већ и глукагон, соматостатин, панкреатични полипептид (II) итд. Када су у патолошки процес укључене и друге неуроендокрине ћелије Лангерхансових острваца, клиничке манифестације су разноврсне и зависе од врсте еутопичног или ектопичног хормона који производе неопластичне ћелије. Када се формира вишак гастрина, развијају се пептични улкуси желуца (Золингер-Елисонов синдром), када постоји вишак ВИП-а - воденаста дијареја (Вернер-Морисонов синдром), а када постоји вишак глукагона - глукагономски синдром. Познати су случајеви ектопичног формирања СТХ-РХ од стране ових тумора, што доводи до развоја клиничке слике акромегалије. Код таквих пацијената, STH-RH тест је негативан: примењени STH-RH или његов аналог не утиче на ниво STH у крви, што је поуздан диференцијално-дијагностички критеријум који омогућава разликовање ектопичног формирања STH-RH.

Оштећење хипофизе (хиперпластичне промене или аденоми) развија се код 1/3 пацијената са синдромом вишеструких ендокриних тумора типа I. У овом случају могу се јавити и клинички знаци инсуфицијенције хипофизе или синдроми узроковани вишком различитих хормона хипофизе.

Да би се идентификовале породице са синдромом вишеструких ендокриних тумора типа I, врши се годишњи скрининг њених чланова, који укључује одређивање нивоа серумског калцијума и паратироидног хормона у крви ради раног откривања оштећења паратироидних жлезда. Ради ране дијагнозе оштећења апарата острваца панкреаса треба извршити радиоимунолошки тест гастрина и других панкреасних хормона у крви. За рано откривање оштећења аденохипофизе, препоручљиво је одредити нивое ПРЛ и других хормона хипофизе, као и спровести рендгенски преглед турског седла.

Синдром вишеструких ендокриних тумора типа IIa

Карактерише га присуство медуларног карцинома штитне жлезде, феохромоцитома и хиперплазије или тумора паратироидних жлезда код пацијената. Комбинацију медуларног карцинома штитне жлезде са феохромоцитомом први је детаљно описао Сипл (1961), па се ова варијанта синдрома вишеструких ендокриних тумора назива Сипловим синдромом. Такође се наслеђује аутозомно доминантно са високом пенетранцијом, али са варијантном експресијом. Мутација се у већини случајева синдрома вишеструких ендокриних тумора типова IIa и IIb своди на делецију кратког крака хромозома 20.

Хиперпаратиреоидизам се јавља код значајног дела пацијената (приближно 50% случајева) и често је први клинички симптом болести. Хиперплазија паратироидних жлезда се понекад открива чак и у одсуству клиничких знакова дисфункције, током операције медуларног карцинома штитне жлезде. Тешка хиперкалцемија код таквих пацијената је ретка и, као и код синдрома вишеструких ендокриних тумора типа I, праћена је стварањем камена у бубрегу.

Медуларни карцином штитне жлезде Ц-ћелијског порекла, често праћен или му претходи хиперплазија Ц-ћелија. Овај тумор производи амилоид и разне полипептиде. Ређе, ови тумори луче серотонин, што узрокује развој карциноидног синдрома, АЦТХ са развојем Иценко-Кушинговог синдрома. Дијареја изазвана лучењем ВИП-а од стране тумора јавља се код 32% пацијената са медуларним карциномом штитне жлезде. Медуларни карциноми штитне жлезде су малигни, углавном билатерални тумори (за разлику од спорадичних случајева), често метастазирају у цервикалне и медијастиналне лимфне чворове, плућа и јетру. Типични туморски маркери су калцитонин и хистаминаза. У крви пацијената се одређују високи нивои калцитонина, карциноембрионског антигена (ЦЕА), хистаминазе итд.

За дијагнозу медуларног карцинома штитне жлезде, ниво калцијума у крви се одређује под базалним условима и под условима тестова са пентагастрином и интравенозном применом калцијума. Ова једињења стимулишу ослобађање калцитонина и омогућавају дијагнозу хиперплазије Ц-ћелија и МТЦ. Најинформативнији тест је са пентагастрином (брзином од 0,5 мцг/кг у 5-10 мл физиолошког раствора), који се примењује интравенозно током 60 секунди. Крв за студију се узима пре теста у 2., 5., 10., 15., 20. и 30. минуту након почетка ињекције.

Пуњење калцијумом: калцијум хлорид у 50 мл нормалног физиолошког раствора до коначне концентрације од 3 мг/кг телесне тежине спором интравенском ињекцијом током 10 минута. Крв се узима пре, на крају ињекције и после 5, 10 и 20 минута да би се одредио ниво калцитонина. Медуларни карцином штитне жлезде се обично на скенирању појављује као хладни чвор или лезија. Као и феохромоцитоми, медуларни карциноми штитне жлезде понекад могу да апсорбују ¹³¹ 1-метилјодобензилгванидин, што, с једне стране, указује на њихову способност да производе катехоламине, а са друге стране, указује да се овај лек може користити у дијагностичке и терапијске сврхе код таквих варијанти медуларног карцинома штитне жлезде. Лечење пацијената са медуларним карциномима штитне жлезде је хируршко. Индикована је тотална тироидектомија са уклањањем регионалних лимфних чворова.

Феохромоцитоми код синдрома мултиплог ендокриног тумора типа IIa су често (код 70% пацијената) мултипли и билатерални. Чак и у случају једностраних тумора, супротна надбубрежна жлезда често има хиперплазију ћелија медуле, што је заузврат извор тумора или тумора. Феохромоцитоми се откривају у породицама са синдромом мултиплог ендокриног тумора типа II у приближно 50% случајева и у 40% породица са медуларним карциномом штитне жлезде. Феохромоцитоми луче углавном адреналин, за разлику од спорадичних случајева, у којима је главни хормон који производи тумор норадреналин. Билатерални адренални феохромоцитоми могу се комбиновати са параганглиомом Цукеркандловог органа. Значајан удео феохромоцитома код синдрома мултиплог ендокриног тумора типа IIa је бенигни. Њихове клиничке манифестације се веома разликују и у већини случајева не дозвољавају њихову брзу дијагнозу. Већина пацијената нема класичне пароксизме у комбинацији са хипертензивним кризама. Многи се жале на брзи замор, нападе тахикардије и знојење. У дијагностичке сврхе користе се општеприхваћене методе одређивања нивоа катехоламина у крви и урину мерењем односа адреналин/норадреналин, као и провокативни тестови са инхибицијом (клонидин) и стимулацијом (хистамин и пентоламин) ослобађања катехоламина. Међутим, да би се избегле озбиљне компликације, ови последњи се не користе широко. Штавише, клонидин има ограничену употребу за откривање феохромоцитома код синдрома мултиплог ендокриног тумора типа II због чињенице да ови тумори, за разлику од спорадичних случајева, производе претежно адреналин, а не норадреналин, чије лучење првенствено инхибира клонидин. Такође се користи једноставан неинвазивни тест вежбања, који се може користити код пацијената било које старости и физичког стања. Изводи се субмаксималним вежбањем на електричном бициклистичком ергометру, које се постепено повећава док пацијент не почне да осећа нелагодност и благи умор. У овом тренутку се мере пулс, крвни притисак и ЕКГ. Крв за студију се узима пре почетка теста након лаганог доручка кроз венски катетер, након 30 минута одмора и одмах након престанка рада у лежећем положају. Код пацијената са феохромоцитомом, повећање нивоа адреналина је статистички значајно веће него код особа без феохромоцитома. Исто важи и за однос адреналин- допамин. Компјутерска томографија омогућава откривање феохромоцитома пречника већег од 1 цм, а ¹³¹ 1-метилјодобензилгванидин омогућава одређивање метастаза феохромоцитома. Лечење је хируршко, обично билатерална адреналектомија.

Скрининг за синдром вишеструких ендокриних тумора типа II обухвата три компоненте: анамнезу (детаљну животну историју током 2-3 генерације), преглед пацијента, укључујући идентификацију знакова присуства тумора штитне жлезде, хромафинског ткива итд.; манифестације синдрома у његовим различитим варијантама; лабораторијски преглед пацијента и његових непосредних рођака.

Синдром вишеструких ендокриних тумора типа IIb

Што се тиче клиничких симптома, синдром је сличан синдрому мултиплог ендокриног тумора типа IIa, али се генетски разликује од њега. Манифестује се код млађих особа, паратироидне жлезде су ретко захваћене. Пацијенти обично имају нормокалцемију и нормалне нивое имунореактивног паратироидног хормона (ПТХ). Међутим, ниво ПТХ се не смањује интравенском применом калцијума, што се не примећује код пацијената са синдромом мултиплог ендокриног тумора типа II.

Главна разлика између синдрома вишеструких ендокриних тумора типа IIb је присуство вишеструких неурома слузокоже усне дупље, усана, капака, који се често откривају већ у детињству. Посебно су јасно видљиви на врху и бочној површини језика у облику вишеструких чворића пречника до 1 цм. Неуроми се формирају готово дуж целе дужине гастроинтестиналног тракта, све до ануса. Многи пацијенти са овим синдромом имају Марфанов изглед и друге скелетне и мишићне манифестације: коњско стопало, клизање главе бутне кости, кифозу, сколиозу, деформацију предњег дела грудног коша. Све ове фенотипске промене дају пацијентима карактеристичан изглед. Прогноза за овај синдром је лошија него за синдром вишеструких ендокриних тумора типа IIa, због агресивне природе раста тумора. Код пацијената са синдромом вишеструких ендокриних тумора типа IIb, клиничке манифестације повезане са присуством медуларног карцинома штитне жлезде често долазе до изражаја. Потоњи је у овим случајевима најчешћи узрок смрти пацијената.

Постоји гледиште да постоји и синдром вишеструких ендокриних тумора типа III, који обједињује низ болести: феохромоцитом, Реклингхаузенову болест, карциноид дуоденума. Постоје и подаци о мешовитим синдромима вишеструких ендокриних тумора. Код ових синдрома, одређена специфична компонента једног од јасних типова синдрома вишеструких ендокриних тумора комбинује се са елементима другог. Тако постоје породице у којима је тумор острваца панкреаса комбинован са феохромоцитомом који потиче из надбубрежне медуле, и у тим случајевима болест се наслеђује по аутозомно доминантном типу. Аденоми хипофизе могу се комбиновати са параганглиомима. Код неких од ових пацијената, паратироидне жлезде су такође укључене у патолошки процес. У овим случајевима се открива хиперкалцемија. Аденоми хипофизе могу се комбиновати и са другим варијантама синдрома вишеструких ендокриних тумора типова IIa и IIb.

Комбиновани различити синдроми вишеструких ендокриних тумора подржавају теорију о постојању једне прогениторске ћелије за све ћелије APUD система, иако је могуће да током малигног раста долази до дедиференцијације ћелија, током које туморске ћелије почињу да производе различите полипептиде.

Прогноза

Благовремено откривање особа са вишеструким ендокриним туморским синдромима у њиховим различитим манифестацијама и адекватно хируршко лечење побољшавају прогнозу болести и продужавају живот пацијената.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]