Синдром примарне резистенције глукокортикоидних рецептора

Синдром примарне резистенције глукокортикоидних рецептора је болест коју карактерише хиперкортизолемија, нормални циркадијални ритам лучења кортизола, повишени нивои АЦТХ у крви и повећано излучивање слободног кортизола урином у одсуству клиничких манифестација Кушинговог синдрома.

Узроци синдром примарне резистенције глукокортикоидних рецептора

Овај синдром, назван „Спонтани хиперкортизолизам без Кушинговог синдрома“, први су описали Вингерхудс АСМ, Тијсен ЈХХ, Шварц Ф. 1976. године код оца и сина.

Код 52-годишњег пацијента прегледаног због артеријске хипертензије у комбинацији са хипокалемијском алкалозом непознате генезе, утврђено је повећање нивоа серумског кортизола. Поред повећања садржаја кортизола у крви, примећено је повећање излучивања 17 КС урином. Клинички знаци Кушинговог синдрома су били одсутни. Активност ренина у плазми је била нормална, а излучивање алдостерона урином смањено. Син од 20 година је такође имао повећање серумског кортизола и повећање брзине његовог излучивања. Излучивање 17 КС урином је било повећано. Крвни притисак и електролити су били у границама нормале. Клинички знаци Кушинговог синдрома су били одсутни. Према ултразвучним подацима, величина надбубрежних жлезда није одступала од норме. Генеза синдрома код прегледаних пацијената остала је нејасна.

Године 1980, Контула К. и др., проучавајући периферне рецепторе код пацијената са болестима надбубрежне жлезде, пријавили су пацијента са високим нивоом серумског кортизола (у одсуству клиничког Кушинговог синдрома), код кога је број глукокортикоидних рецептора на лимфоцитима био значајно смањен уз њихов нормалан афинитет.

Године 1982–1983, Хрусос и др. објавили су резултате детаљног поновног испитивања два пацијента са хиперкортизолизмом описаним по први пут. Шест година након што је код пацијената утврђена хиперкортизолемија, клинички знаци Кушинговог синдрома нису били присутни. Нивои серумског кортизола, дехидроепиандростерона, андростендиона и дневно излучивање слободног кортизола били су повишени код оба пацијента, а значајније код оца.

17-хидроксипрогестерон и 11-деоксикортизол били су повишени само код оца. Нивои АЦТХ су били двоструко виши од нормале код оба пацијента. Тест супресије дексаметазоном био је позитиван (тј. базални нивои кортизола су се смањили на нормалу) након једне дозе од 3 мг код оца и 1,2 мг код сина. Аутори сугеришу да је степен резистенције хипофизе на дексаметазон у корелацији са тежином синдрома. Тестирање глукокортикоидних рецептора на мононуклеарним леукоцитима и фибробластима показало је нормалне нивое, али смањен афинитет за кортизол код оба пацијента, што је навело ауторе да користе термин „примарна резистенција на кортизол“ за карактеризацију овог синдрома.

У последње време, термин „фамилијарна примарна резистенција на глукокортикоиде“ се све чешће користи у литератури, будући да је током истраживачког процеса откривена и делимична резистенција глукокортикоидних рецептора (ГР) на дексаметазон.

Синдром примарне резистенције глукокортикоидних рецептора је ретка болест. До 1999. године у литератури је објављено око 50 случајева, који укључују пацијенте са полиморфним клиничким манифестацијама и асимптоматским облицима који се манифестују само хормонским поремећајима. Већина објављених случајева су фамилијарни облици болести, карактерисани аутозомно доминантним наслеђивањем. Међутим, описани су и спорадични случајеви синдрома. Студија могућих узрока делимичне резистенције глукокортикоидних рецептора на кортизол, спроведена код свих објављених случајева, како код испитаника, тако и код рођака, довела је до двосмислених резултата.

Испоставило се да синдром примарне резистенције рецептора на глукокортикоиде може бити узрокован квантитативним и/или квалитативним оштећењем глукокортикоидних рецептора у облику смањења њиховог броја, афинитета, термолабилности и/или поремећаја интеракције нуклеарног ГР са ДНК. Поред тога, узрок могу бити мутације у гену глукокортикоидних рецептора, смањујући везивање ГР за ДНК, као и делеције гена глукокортикоидног рецептора. Тачкаста мутација и микроделеција гена глукокортикоидних рецептора, праћена смањењем броја глукокортикоидних рецептора и њиховог афинитета за дексаметазон, била је узрок синдрома примарне резистенције на глукокортикоиде. Мутација у гену глукокортикоидног рецептора пронађена је код рођака четири од пет породица са синдромом резистенције на глукокортикоиде, као и присуство смањене осетљивости на кортизол хипофизних и хипоталамичких рецептора.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патогенеза

Патогенеза клиничких манифестација овог синдрома тренутно је представљена на следећи начин. Делимична резистенција на кортизол ткивних рецептора, укључујући рецепторе хипофизе, доводи до кршења повратне спреге, због чега се секреција кортизола компензаторно повећава како би се превазишао отпор. Повећана производња АЦТХ стимулише секрецију минералокортикоида и андрогена, услед чега повећање производње ДОКСА и кортикостерона изазива артеријску хипертензију са или без алкалозе. Могуће је да је повећање производње ових надбубрежних стероида присутно све док се не повећа волумен плазме, што доводи до супресије секреције алдостерона и ренина без развоја артеријске хипертензије у неким случајевима.

Повећана секреција 8-андростендиона, ДХЕА и ДХЕА сулфата изазива знаке вишка андрогена. Код жена се ово манифестује комплексом симптома са развојем акнехирзутизма, ћелавости, дис- и опсоменореје, ановулације и неплодности. Код мушкараца, поремећаји сперматогенезе и неплодност могу се јавити као резултат оштећене повратне спреге између андрогена и ФСХ. Синдром примарне резистенције на кортизол описан је код шестогодишњег дечака, који се манифестује изосексуалним превременим пубертетом.

Велики број пацијената има само хормонске манифестације у одсуству клиничких знакова синдрома примарне резистенције глукокортикоидних рецептора. Ови пацијенти се откривају само приликом прегледа рођака пробанда. Тако су М. Карл и сарадници описали 26-годишњу жену са хирзутизмом, алопецијом и дисменорејом са базалним нивоом кортизола од 1110-1290 нмол/л без артеријске хипертензије и хипокалемије. Није било клиничке слике Кушинговог синдрома. Дневни ритам кортизола је био нормалан, а ниво АЦТХ, 8-андростендиона и тестостерона повишен. Као одговор на инсулинску хипогликемију, добијен је нормалан одговор АЦТХ и кортизола. Хиперкортизолемија је сузбијена на 580 нмол/л узимањем 1 мг дексаметазона. Код оца и два брата, једини знак синдрома примарне резистенције глукокортикоидних рецептора била је хиперкортизолемија.

Дакле, природа клиничких манифестација примарног синдрома резистенције глукокортикоидних рецептора у великој мери је одређена степеном резистенције глукокортикоидних рецептора на кортизол и одговором АЦТХ, који у већој или мањој мери стимулише стероидогенезу минералокортикоида и андрогена. Поред тога, улогу игра индивидуална осетљивост на хормоне, која може значајно да варира.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Дијагностика синдром примарне резистенције глукокортикоидних рецептора

Дијагноза синдрома примарне резистенције глукокортикоидних рецептора је прилично тешка због високог полиморфизма клиничких манифестација и одсуства кардиналног клиничког знака болести. Стога је дијагноза синдрома углавном била случајна, када је природа болести подразумевала учешће надбубрежних хормона у њеном настанку. Најчешће се на синдром примарне резистенције глукокортикоидних рецептора може посумњати током прегледа пацијената са артеријском хипертензијом у комбинацији са хипокалемијом, као и током прегледа пацијенткиња са знацима андрогенемије.

Дијагноза се потврђује повећањем садржаја кортизола и минералокортикоидних метаболита стероидогенезе у крви (са нормалним или смањеним нивоом алдостерона) или адреналних андрогена (дехидроепиандростерон или његов сулфат, андростендион у комбинацији са тестостероном). Главни симптом је присуство хиперкортизолемије код рођака пробанда. Нормалан циркадијални ритам и супресивни ефекат дексаметазона на ниво серумског кортизола, а по потреби и инсулински тест, ЦТ и МРИ омогућавају нам да искључимо друге болести и стања која нису праћена клиничким манифестацијама Кушинговог синдрома (ектопични АЦТХ синдром, који у 60% случајева није праћен клиничким Кушинговим синдромом, тумори надбубрежне коре, резистенција глукокортикоидних рецептора на кортизол услед терапијске употребе лека Ру 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Третман синдром примарне резистенције глукокортикоидних рецептора

Лечење примарног синдрома резистенције глукокортикоидних рецептора подразумева дневну примену супресивне дозе дексаметазона, која може да се креће од 1 до 3 мг у зависности од тежине резистенције на глукокортикоиде.

Лечење дексаметазоном помаже у нормализацији АЦТХ, серума и дневно излученог слободног кортизола, спречавајући могућу хиперплазију надбубрежних жлезда и хипофизе. Смањење секреције кортизола и АЦТХ на нормалу елиминише прекомерну производњу минералокортикоидних метаболита и андрогена, што се изражава елиминацијом артеријске хипертензије и клиничких манифестација хиперандрогенизма.