Симптоми оштећеног сексуалног развоја

Клиничке карактеристике главних облика конгениталних патологија сексуалног развоја

Приликом идентификације клиничког облика као специфичне нозолошке јединице, увек треба узети у обзир да између типова патологије који су блиско лоцирани на скали фаза ембриогенезе, могу постојати средњи типови који у неким карактеристикама носе карактеристике суседних облика.

Главни клинички знаци конгениталне патологије.

1. Патологија формирања гонада: потпуно или једнострано одсуство, поремећај њихове диференцијације, присуство гонадних структура оба пола код једне јединке, дегенеративне промене у гонадама, неспуштени тестиси.
2. Патологија формирања унутрашњих гениталија: истовремено присуство деривата Милерових и Волфових канала, одсуство унутрашњих гениталија, неслагање између пола гонада и структуре унутрашњих гениталија.
3. Патологија формирања спољашњих гениталија: неслагање њихове структуре са генетским и гонадним полом, структура неодређена по полу или неразвијеност спољашњих гениталија.
4. Поремећај развоја секундарних полних карактеристика: развој секундарних полних карактеристика који не одговара генетском, гонадном или грађанском полу; одсуство, недовољност или превременост развоја секундарних полних карактеристика; одсуство или одлагање менархе.

У клиничкој пракси разликују се следећи главни нозолошки облици интраутериних поремећаја сексуалног развоја.

Гонадална агенеза је одсуство развоја гонада. Према законима ембриогенезе, пацијенти са иницијално одсутним гонадама задржавају Милерове структуре (материца, јајоводи, вагина) и женски („неутрални“) тип структуре спољашњих гениталија. Гонадна агенеза може бити узрокована и хромозомским абнормалностима (одсуство или абнормална структура једног од полних хромозома) и било којим штетним факторима (интоксикација, зрачење) који спречавају миграцију гоноцита у примарну област бубрега и формирање гонада са нормалним кариотипом. Ако анализирамо главне компоненте пола гонадне агенезе, генетски пол може бити или неодређен, или мушки или женски; гонадни пол и хормонски пол су одсутни; соматски, грађански и ментални пол су женски.

Клинички се разликују два облика гонадне агенезе: „чиста“ агенеза без очигледних хромозомских абнормалности и соматских деформација и Шерешевски-Турнеров синдром, генетски одређена патологија са дефектима у полним хромозомима и вишеструким соматским деформацијама.

„Чиста“ агенеза гонада. Сви пацијенти у групи, без обзира на генетску позадину, имају грађански женски пол од рођења, одређен у складу са структуром спољашњих гениталија. Полни хроматин може бити и негативан и позитиван (са нормалним или малим бројем Барових телади). Кариотип - 46,XY; 46,XX; мозаичне варијанте. Гонаде су одсутне, на њиховом месту се налазе нити везивног ткива. Унутрашњи гениталије - рудиментарна материца и јајоводи, инфантилна вагина. Спољашњи гениталије су женске, инфантилне. Секундарне полне карактеристике се не развијају спонтано. Висина је нормална или висока, без соматских малформација - отуда термин „чиста“. У пубертету се формирају еунухоидне карактеристике без лечења. Соматске аномалије су одсутне. Пацијенти траже медицинску помоћ тек у касном пубертету због одсуства секундарних полних карактеристика и менструације. Постоји иреверзибилна примарна неплодност. Скелетна диференцијација само незнатно заостаје за старосном нормом. Код нелечених пацијената, манифестације поремећаја хипоталамичке регулације могу се изразити и у гојазности и у исцрпљености. Прво се често јавља без трофичких поремећаја. Јављају се знаци акромегалоидизације и пролазне артеријске хипертензије.

Лечење се спроводи женским полним хормонима (естрогенима или естрогенима и прогестинима) уз имитацију женских полних циклуса, током дужег времена, почев од пубертета (11-12 година) и током целог репродуктивног периода. Због трајања, пожељнија је терапија оралним лековима (шеме су дате у наставку). Лечење спречава развој еунухоидних телесних пропорција, доводи до изражене феминизације, развоја полних и секундарних полних карактеристика, почетка индуковане менструације, обезбеђује могућност сексуалног живота, спречава развој хипоталамичких поремећаја.

Тарнер-Шерешевски синдром (ТС) је агенеза или дисгенеза гонада са карактеристичним соматским развојним дефектима и ниским растом. Полни хроматин је често негативан или са ниским садржајем Барових телади, понекад са смањеним или повећаним величинама. Кариотип - 45,X; 45,X/46,XX; 45,X/46,XY, структурни дефект X хромозома, гонаде често одсуствују, на њиховом месту - нити везивног ткива. Код мозаичних варијанти синдрома срећу се неразвијена (дисгенетска) гонадна ткива (јајник или тестис). Унутрашњи гениталије - рудиментарна материца и јајоводи, вагина. Спољашње гениталије су женске, инфантилне, понекад са хипертрофијом клиториса.

Ово последње би увек требало да изазове забринутост у вези са присуством тестикуларних елемената у гонадним врпцама, који представљају онколошки ризик. У неким случајевима, примећују се промене сличне краурози на вулви. Секундарне полне карактеристике су обично одсутне код нелечених пацијената. Најтипичнији соматски развојни дефекти у опадајућем редоследу учесталости (наши сопствени подаци): низак раст - 98%; општа диспластичност - 92%; грудни кош у облику бурета - 75%; одсуство млечних жлезда, велики растојање између брадавица - 74%; скраћени врат - 63%; низак раст длака на врату - 57%; високо „готско“ непце - 56%; птеригоидни набори у пределу врата - 46%; деформација ушних шкољки - 46%; скраћивање метакарпалних и метатарзалних костију, аплазија фаланги - 46%; деформација ноктију - 37%. валгусна деформација лакатних зглобова - 36%; вишеструки пигментирани родни белези - 35%; микрогнатизам - 27%; лимфостаза - 24%; птоза - 24%; епикантус - 23%; срчани дефекти и велики крвни судови - 22%; витилиго - 8%.

Диференцијација скелета у пубертету приметно заостаје за старосном нормом, затим почиње да напредује и до пубертетског периода одговара стварном добу или је испред њега.

Стимулација физичког развоја пацијената са Шерешевски-Тарнеровим синдромом почиње у препубертетском узрасту употребом анаболичких стероида. Треба нагласити да неки од ових пацијената, посебно они са хромозомским мозаицизмом 45,X/46,XY и неки пацијенти са кариотипом 45,X, често имају карактеристике вирилизације спољашњих гениталија чак и пре почетка терапије. Осетљивост пацијената са Шерешевски-Тарнеровим синдромом и на естрогене и на андрогене је висока. Употреба анаболичких стероида са одређеном андрогеном активношћу може довести до повећања или појаве знакова вирилизације.

Ова карактеристика одређује потребу за употребом анаболичких стероида у строго физиолошким дозама: метандростенолон (неробол, дианабол) - 0,1-0,15 мг дневно по 1 кг телесне тежине орално, у курсевима од 1 месеца са паузама од 15 дана; нероболил - 1 мг по 1 кг телесне тежине месечно интрамускуларно (месечна доза се дели на пола и примењује након 15 дана); ретаболил или силаболин - 1 мг по 1 кг телесне тежине једном месечно интрамускуларно. Током лечења анаболичким стероидима, пацијентима је потребно редовно гинеколошко праћење. Уколико се појаве знаци андрогенизације, паузе између курсева лечења се продужавају. У присуству перзистентних знакова вирилизације, лечење анаболичким стероидима се отказује.

Спонтани развој женских секундарних полних карактеристика, менархе и фертилитета код Шерешевски-Тарнеровог синдрома су ретки и само код мозаицизма са преваленцијом клона 46,XX. У таквим случајевима, дисгенетски јајници се развијају са различитим степеном оштећења хормонских и генеративних функција. Код гонадне агенезе, и хормонске и генеративне функције су природно одсутне. Стога је главно средство помоћи терапија замене естрогеном, која се у случају ниског раста прописује од пубертета (не раније од 14-15 година) и спроводи се током целог репродуктивног доба. У почетном периоду лечења, естрогени се прописују у малим дозама како би се поштеделе епифизне зоне раста. У зависности од степена кашњења у сексуалном развоју, могућа су два режима лечења. 1. - у случају тешке неразвијености, естрогени се прописују током дужег периода (6-18 месеци) без прекида како би се повећали пролиферативни процеси у миометријуму, ендометријуму, вагиналном епителу и развој секундарних полних карактеристика. Након такве естрогенске припреме, може се прећи на уобичајену опцију - цикличну естрогенску терапију која имитира нормалан сексуални циклус. 2. - код пацијенткиња са умереним кашњењем у сексуалном развоју, лечење се може одмах започети цикличном применом естрогена. Када се постигне довољан развој материце и млечних жлезда и дође до редовне индуковане менструације, естрогени се могу комбиновати са гестагенима. Комбиновани естроген-прогестогени лекови са синтетичким прогестинима (инфекундин, бисекурин, нон-овлон, ригевидон) успешно се користе последњих година.

Током лечења постиже се феминизација фенотипа, развијају се женске секундарне полне карактеристике, најчешће нестају промене сличне краурози у вулви, појављује се индукована менструација и осигурава се могућност сексуалне активности.

Гонадна дисгенеза. Прави хермафродитизам (синдром гонадне бисексуалности) је присуство полних жлезда оба пола код једне особе. Полни хроматин је обично позитиван. Кариотип - преовлађује 46.XX, понекад - мозаичне варијанте, ређе - 46.XY. Гонаде оба пола, или смештене одвојено: на једној страни - јајник, на другој - тестис (тзв. латерални облик правог хермафродитизма), или са присуством ткива и јајника и тестиса у једној гонади (овотестис). Унутрашњи и спољашњи гениталије су бисексуалне. Секундарне полне карактеристике - чешће женског пола, спонтани почетак менструације није неуобичајен.

Лечење. Након избора грађанског пола - хируршка и, ако је потребно, хормонска корекција. Чешће постоји функционална преваленција женског дела гонаде, па је препоручљивије изабрати женски пол. Мушки део гонаде се уклања (ако се гонаде налазе одвојено) или се уклања овотестис (остављање мушких елемената гонаде у трбушној дупљи је опасно у смислу онкологије), након чега следи пластична реконструкција спољашњих гениталија према женском типу. Лечење естрогенима није потребно ако је очувано ткиво јајника. Прописује се само у случају кастрације по уобичајеној шеми. Приликом избора мушког пола, уклања се женски део гонаде и материца, исправља се пенис и, ако је могуће, врши се уретрална пластична операција. У случају инсуфицијенције андрогене функције тестикуларног дела гонаде, користи се супортивна андрогена терапија. Поуздани случајеви фертилитета код синдрома гонадне бисексуалности нису описани.

Лечење зависи од избора пола и одређено је карактеристикама спонтаног развоја. Код еунухоидног типа тестикуларне дисгенезе, већини пацијената се при рођењу додељује женски пол. Хируршка корекција се састоји у уклањању тестиса из трбушне дупље и, ако је потребно, феминизујућој корекцији спољашњих гениталија; питање уклањања тестиса поставља се само уз повећање њихове андрогене активности током пубертета или присуство туморске дегенерације (према нашим подацима, тумори у дисгенетским тестисима су веома чести и јављају се у 30% случајева). Пацијенткиње се подвргавају терапији замене естрогеном током целог репродуктивног доба како би развиле секундарне женске полне карактеристике, добиле индуковану менструацију и осигурале могућност сексуалне активности у изабраном полу. Резултати дуготрајне терапије естрогеном указују на прилично високу осетљивост ових пацијената на естрогене. Код андроидног типа, неки пацијенти се од рођења одгајају као дечаци, други као девојчице. У овом облику је најприкладније изабрати мушки грађански пол. Хируршка корекција у таквим случајевима се састоји од уклањања тестиса из трбушне дупље, пластичне реконструкције гениталија према мушком типу са исправљањем пениса и пластичне операције уретре.

Код андроидног типа тестикуларне дисгенезе у адолесценцији, терапија замене андрогенима обично није потребна. Пацијенти су стерилни због дубоког оштећења герминативног апарата тестиса. У одраслом добу, посебно код пацијената који су сексуално активни, понекад је потребна додатна примена андрогена ради побољшања сексуалне потенције. Већина ових пацијената је способна за нормалну сексуалну активност. Према индикацијама, може се спровести лечење хорионским гонадотропином (1000-1500 ИЈ 2 пута недељно интрамускуларно, 15-20 ињекција по курсу). По потреби, курсеви терапије се понављају.

У случају туморских промена у тестисима, потребна је кастрација. У таквим случајевима је повољније одабрати женски пол уз одговарајућу хируршку и хормонску корекцију.

Неким пацијентима са „турноидним“ обликом се при рођењу додељује женски пол, некима – мушки. Избор зависи од преваленције одређених карактеристика у структури спољашњих гениталија, што би пружило повољније могућности за сексуални живот. Међутим, за разлику од андроидног облика, у граничним случајевима је боље окренути се избору женског пола, јер су пацијенти обично ниских размера. Приликом избора овог другог, неопходни су кастрација, феминизујућа пластична хирургија спољашњих гениталија и терапија естрогеном, при избору мушког пола – уклањање тестиса из трбушне дупље, маскулинизујућа пластична хирургија и лечење хорионским гонадотропином. Индикације, трајање и интензитет андрогене терапије се индивидуализују у зависности од клиничких података.

Рокитански-Кистер-Мајеров синдром је конгенитална аплазија вагине и материце са генетским и гонадним женским полом, женским спољашњим гениталијама и женским секундарним полним карактеристикама. Патогенетска основа за развој је ембрионална инволуција Милерових деривата. Узрок још није утврђен, али се може претпоставити да ембрионални јајници луче пептид сличан антимилеровом хормону. Јајници, упркос потврди њихових овулаторних способности, често имају карактеристике Штајн-Левенталовог синдрома, понекад имају тенденцију да мигрирају ка карличним зидовима, па чак и ка ингвиналним каналима, попут тестиса. Најчешће се овај синдром дијагностикује у пубертету због изостанка менархе уз нормалан развој женских секундарних полних карактеристика.

Лечење - формирање вештачке вагине како би се осигурала могућност сексуалног живота. Наравно, пацијенткиње са овом патологијом не могу имати менструацију или трудноћу, јер немају материцу.

Клајнфелтеров синдром је облик хромозомске конгениталне патологије сексуалног развоја, који се утврђује приликом оплодње. Обично се дијагностикује тек у пубертету. Карактерише га неплодност, умерени хипогонадизам и прогресивна хијалиноза семиниферних тубула са дегенерацијом герминативних елемената тестиса са годинама. Полни хроматин је позитиван, неки пацијенти имају два или више Барових тела у једном једру. Кариотип - 47.XXY; 46,XY/47,XXY; 48.XXXY. Гонаде су смањене величине, тестиси су збијени, обично се налазе у скротуму. Хистолошки - хијалиноза семиниферних тубула различитог степена тежине, дегенерација или одсуство (код одраслих пацијената) герминативних елемената. Унутрашњи гениталије су мушког типа, простата је нормалне величине или благо смањена. Спољашње гениталије су мушке. Пенис је нормалне величине или благо неразвијен. Скротум је правилно формиран. Тестиси се налазе у скротуму, ређе у ингвиналним каналима, и смањене су величине. Секундарне полне карактеристике су неразвијене, раст длака је редак, чешће женског типа. Више од половине пацијената има праву гинекомастију. Висина пацијената је изнад просека. Диференцијација скелета одговара старости или благо заостаје за старосном нормом. Интелект пацијената је често смањен, а степен његовог оштећења повећава се пропорционално броју додатних X хромозома у кариотипу.

Лечење пацијената са Клинефелтеровим синдромом је неопходно само у случајевима тешког андрогеног дефицита праћеног импотенцијом. У већини случајева, хормонска терапија се може избећи. С обзиром на смањену осетљивост ткива на андрогене код ових пацијената, ове лекове треба користити у довољним дозама, како је индиковано. Према неким подацима, да би се повећала осетљивост ткива на андрогене, препоручљиво је комбиновати их са хорионским гонадотропином. Треба имати на уму да се повећани ендогени нивои гонадотропина сматрају једним од узрока прогресије хијалинозе семиниферних тубула код ових пацијената, па курсеви лечења хорионским гонадотропином треба да буду кратки, а коришћене дозе мале.

Синдром непотпуне маскулинизације карактерише присуство оба тестиса, анатомски правилно формирана, смештена екстраабдоминално: у ингвиналним каналима, често на њиховим спољашњим отворима или у расцепу скротума (велике усне). Полни хроматин је негативан. Кариотип је 46.XY. Унутрашњи гениталије су мушке (епидидимис, семеноводоник, семене кесице). Простата и Милерови деривати су одсутни (антимилерова активност тестиса је очувана током ембриогенезе). Спољашње гениталије су бисексуалне са варијантама од сличних женским до ближих мушким. Пенис је неразвијен, уретра се отвара у урогенитални синус, постоји мање или више изражен „слепи“ вагинални наставак. Непотпуна маскулинизација код овог синдрома зависи од недовољне андрогене активности тестиса како током ембриогенезе, тако и током пубертета. Постоје и докази о недовољној осетљивости циљних ткива на андрогене различитог степена тежине.

Синдром тестикуларне феминизације (СТФ) карактерише се неосетљивошћу циљних ткива пацијената са генетским и гонадним мушким полом на андрогене са добром осетљивошћу на естрогене. Патогенетска суштина синдрома је одсуство или оштећење реакције рецептора циљних органа на андрогене, као и дефект ткивног ензима 5а-редуктазе, који претвара тестостерон у његов активни облик - 5а-дихидротестостерон. Апсолутни недостатак андрогена такође је важан у патогенези синдрома. Разликује се од синдрома непотпуне маскулинизације манифестацијама фенотипске феминизације у пубертету. Полни хроматин је негативан. Кариотип је 46,XY. Гонаде су анатомски правилно формирани тестиси, који се налазе најчешће екстраабдоминално: у ингвиналним каналима или у „великим уснама“, али понекад и у трбушној дупљи. Унутрашњи гениталије су представљене епидидимисом и семеноводом. Простата је одсутна. Спољашњи гениталије су женске грађе, понекад са хипотрофијом „клиториса“ и продубљивањем вагиналног вестибулума попут урогениталног синуса. Постоји мање или више изражен „слепи“ вагинални наставак. Све пацијенткиње са синдромом тестикуларне феминизације имају женски грађански пол од рођења.

Клинички, ова група се може поделити у 2 облика у зависности од тежине феминизације.

1. Комплетна (класична), коју карактерише добар развој женских секундарних полних карактеристика (физичка грађа, млечне жлезде, глас), одсуство секундарног раста длака („жене без длаке“), женски спољашњи гениталије и прилично дубока „слепа“ вагина.
2. Непотпуна - са интерсексуалним типом тела, женским типом раста длака, неразвијеним млечним жлездама, са умереном маскулинизацијом спољашњих гениталија и кратком вагином.

У комплетном облику (СТФП), осетљивост на андрогене је одсутна, стога, у ембрионалном развоју, упркос присуству андроген-активних тестиса, спољашњи гениталије остају женске („неутралне“) структуре. Антимилерова активност тестиса је очувана, стога су Милерове тубуле редуковане и формирају се деривати Волфових тубуле - епидидимис, семеноводоник, семене кесице. При рођењу, женски пол детета са СТФП не изазива никакве сумње, само у неким случајевима откривање тестиса код ингвиналних хернија или расцепљених „великих усана“ сугерише дијагнозу. У пубертету, упркос нормалној активности надбубрежних жлезда, не долази до пубархе, полни раст длака је потпуно одсутан. Истовремено, млечне жлезде се лепо развијају, фигура добија изражене женске црте. Ако се тестиси налазе у трбушној дупљи, помисао на развојну патологију настаје тек у пубертету због одсуства менструације и гениталних длака. Тактика корективне терапије за СТФП састоји се од биопсије и вентрофиксације оба тестиса (уклањају се само у случају онколошких налаза током биопсије, како би се избегао развој посткастрационог синдрома и потреба за хормонском терапијом замене), а у случају скраћене вагине, што је присутно у већини случајева, у хируршкој колпопоези.

Непотпуни облик (СТФн) пре пубертета клинички се не разликује од синдрома непотпуне маскулинизације: двосмислена структура спољашњих гениталија, одсуство материце, скраћена вагина, тестиси у ингвиналним каналима (ређе - у трбушној дупљи и великим уснама). Међутим, током пубертета, уз развој гениталне длакавости (женски тип, понекад благо повећане), јавља се феминизација фигуре и формирање млечних жлезда. Као и у свим случајевима хермафродитизма, утврђивање пола на рођењу може бити тешко, али обично је код СТФн маскулинизација спољашњих гениталија мала, па је тешко претпоставити функционалну имплементацију у одраслом добу. Стога се у већини случајева бира женски правац корекције. Тестиси се вентрофиксирају пре пубертета. Ако се током пубертета манифестује њихова нежељена андрогена активност, узрокујући огрубљавање гласа и прекомерну длакавост, они се уклањају испод коже абдомена где су претходно били фиксирани.

Конгенитална вирилизујућа дисфункција надбубрежне коре (адреногенитални синдром) код девојчица

Идиопатска конгенитална екстрафетална вирилизација спољашњих гениталија код девојчица је необична патологија, чија етиологија није јасна, али патогенетски је могуће претпоставити утицај андрогена (извор нејасан) на формирање спољашњих гениталија у периоду између 12. и 20. недеље интраутериног живота фетуса. Генетски и гонадни пол су женски, постоји нормално развијена материца, само су спољашњи гениталије полно неодређене.

Током пубертета, женске секундарне полне карактеристике се благовремено развијају, јавља се менарха и жене су плодне. Рехабилитација се састоји од феминизујуће пластичне хирургије спољашњих гениталија. Хормонска корекција није потребна.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]