Узроци и патогенеза поремећаја сексуалног развоја

Према етиологији и патогенези, конгенитални облици поремећаја сексуалног развоја могу се поделити на гонадне, екстрагонадне и екстрафеталне, међу прва два, велики удео има генетска патологија. Главни генетски фактори етиологије облика конгениталне патологије сексуалног развоја су одсуство полних хромозома, њихов вишак или њихови морфолошки дефекти, који могу настати као резултат поремећаја у мејотској деоби хромозома (оогенеза и спермиогенеза) у телу родитеља или у случају дефекта у деоби оплођене јајне ћелије (зиготе) у првим фазама цепања. У овом другом случају јављају се „мозаичне“ варијанте хромозомске патологије. Код неких пацијената, генетски дефекти се манифестују у облику аутозомних генских мутација и не препознају се светлосном микроскопијом хромозома. Код гонадних облика, поремећена је морфогенеза гонада, што је праћено и патологијом антимилеровске активности тестиса и хормонском (андрогеном или естрогеном) функцијом гонада. Екстрагонадални фактори поремећаја сексуалног развоја укључују смањену осетљивост ткива на андрогене, што може бити повезано са одсуством или недовољним бројем рецептора за њих, смањеном активношћу и дефектима ензима (посебно 5-редуктазе) који претварају мање активне облике андрогена у високо активне, као и прекомерном производњом андрогена од стране коре надбубрежне жлезде. Патогенетски, сви ови облици патологије повезани су са присуством генског дисбаланса који се јавља код хромозомске патологије.

Екстрафетални штетни фактори могу укључивати: употребу било којих лекова од стране мајке у раним фазама трудноће, посебно хормонских који нарушавају морфогенезу репродуктивног система, зрачење, разне инфекције и интоксикације.

Патолошка анатомија поремећаја сексуалног развоја. Гонадна агенеза обухвата две варијанте - Шерешевски-Тарнеров синдром и „чисти“ синдром гонадне агенезе.

Код пацијената са Шерешевски-Турнеровим синдромом постоје 3 типа структуре гонада, што одговара степену развоја спољашњих гениталија.

Тип I: особе са инфантилним спољашњим гениталијама, нити везивног ткива се налазе на месту уобичајене локације јајника. Материца је рудиментарна. Јајоводи су танке, нитасте, са хипопластичном слузокожом.

Тип II: пацијенти са знацима маскулинизације спољашњих гениталија. Гонаде се такође налазе на уобичајеном месту јајника. Споља подсећају на врпце, али хистолошки се састоје од кортикалне зоне која подсећа на кортекс јајника и медуларне зоне у којој се могу наћи кластери епителних ћелија - аналози Лајдигових ћелија. Елементи мезонефроса су често очувани у медули. Структуре које подсећају на тубуле епидидимиса понекад се налазе у близини тубула, тј. постоје неразвијени деривати и Волфових и Милерових канала.

Гонаде типа III структуре су такође локализоване у области јајника, али су веће од гонадних врпци, са јасно разликованим кортикалним и медуларним зонама. У првом, у неким случајевима, налазе се примордијални фоликули, у другим - неразвијене семиниферне тубуле без лумена, обложене недиференцираним Сертолијевим ћелијама и, изузетно ретко, једнополним ћелијама. У другом слоју могу се наћи елементи гонадне мреже и кластери Лајдигових ћелија. Постоје деривати Волфовог и Милеровог канала, при чему преовлађују ови други: материца.

Лајдигове ћелије се појављују на време или нешто раније, али већ од тренутка њихове диференцијације примећује се дифузна или нодуларна хиперплазија. Морфолошки се не разликују од Лајдигових ћелија здравих људи, али се у њима не налазе Рајнкеови кристали, а липофусцин се рано акумулира.

Гонадне врпце код пацијената са мешовитом дисгенезом тестиса су разноврсне структуре: у неким случајевима су формиране од грубог влакнастог везивног ткива, у другим подсећају на интерстицијално ткиво коре јајника без герминативних структура. Код малог броја пацијената, гонадна врпца је слична интерстицијалном ткиву коре тестиса, садржи или полне врпце или појединачне семиниферне тубуле без гоноцита.

Жлездане ћелије дисгенетских тестиса карактерише висока активност ензима стероидогенезе (НАДФ и НАД-тетразолијум редуктазе, глукоза-6-фосфат дехидрогеназа, 3Р-оксистероид дехидрогеназа, алкохол дехидрогеназа). Холестерол и његови естри налазе се у цитоплазми Лајдигових ћелија. Као и у свим ћелијама које производе стероиде, постоји инверзна веза између активности ензима укључених у процесе стероидогенезе и садржаја липида.

Приближно 1/3 пацијената било које старости развија туморе у тестисима и гонадним врпцама, посебно оне локализоване интраперитонеално, чији су извор заметне ћелије. Ређе се формирају код особа са израженом маскулинизацијом спољашњих гениталија и откривају се случајно као интраоперативни или хистолошки налаз. Велики тумори су изузетно ретки. Код више од 60% пацијената, микроскопске су величине. Код ове патологије срећу се две врсте тумора из заметних ћелија: гонадобластоми и дисгерминоми.

Код већине пацијената, гонадобластоме формирају и гоноцити и Сертолијеве ћелије. Малигне варијанте су изузетно ретке. Сви гонадобластоми садрже или високо диференциране Лајдигове ћелије или њихове прекурсоре. Неки тумори су дисгерминоми; у половини случајева, комбиновани су са гонадобластомима различитих структура. Лимфоидна инфилтрација строме је патогномонична за њих. Малигне варијанте су изузетно ретке.

Клајнфелтеров синдром. Тестиси су знатно смањени у величини, понекад чине 10% запремине тестиса здравих мушкараца одговарајућег узраста: густи на додир. Хистолошке промене су специфичне и своде се на атрофичну дегенерацију тубуларног апарата. Семиниферне тубуле су мале, са незрелим Сертолијевим ћелијама, без герминативних ћелија. Само код неких од њих може се посматрати сперматогенеза, а ретко - спермиогенеза. Њихова карактеристична карактеристика је задебљање и склероза базалне мембране са постепеним облитерацијом шупљине, као и хиперплазија Лајдигових ћелија, што је релативно због мале величине гонада. Број ових ћелија у гонади је заправо смањен, истовремено се њихова укупна запремина мало разликује од оне у тестису здравог мушкарца; то се објашњава хипертрофијом ћелија и њихових језгара. Електронска микроскопија разликује четири типа Лајдигових ћелија:

• Тип I - непромењен, често са Рајнкеовим кристалима.
• Тип II - атипично диференциране мале ћелије са полиморфним једрима и оскудном цитоплазмом са паракристалним инклузијама; липидне капљице су ретке.
• Тип III - обилно вакуолиране ћелије које садрже велики број липидних капљица, али сиромашне ћелијским органелама.
• Тип IV - незреле, са слабо развијеним ћелијским органелама. Више од 50% су Лајдигове ћелије типа II, најмање су заступљене ћелије типа IV.

Њихове морфолошке карактеристике потврђују постојеће идеје о поремећају функционалне активности, иако постоје докази да су неке ћелије хиперфункционалне. Са годинама, њихова фокална хиперплазија је толико изражена да понекад изгледа као да су присутни аденоми. У завршној фази болести, тестиси дегенеришу и постају хијалинизовани.

Синдром непотпуне маскулинизације. Гонаде се налазе екстраабдоминално. Семиниферне тубуле су велике, а у њима се често налазе сперматогени елементи способни за репродукцију и диференцијацију, иако се сперматогенеза никада не завршава спермиогенезом. Код андроидног облика, ретко се примећује хиперплазија Лајдигових ћелија, које се, као и код синдрома тестикуларне феминизације (СТФ), карактеришу дефектом 3бета-оксистероид дехидрогеназе. Изгледа да довољан број Лајдигових ћелија и њихова висока функционална активност, упркос поремећају природе биосинтезе, и даље обезбеђују довољну андрогену активност тестиса. Према нашим подацима, тумори се не формирају у гонадама ових пацијената.

Синдром феминизације тестиса. Хистолошки, тестиси показују задебљање тунике албугинее, присуство великог броја прилично великих семиниферних тубула са задебљаном и хијалинизованом базалном мембраном. Њихов епител је представљен Сертолијевим ћелијама и полним ћелијама. Степен развијености првих зависи од броја и стања герминативних елемената: у присуству релативно великог броја сперматогонија, Сертолијеве ћелије су претежно високо диференциране; у одсуству гоноцита, сперматиде се формирају веома ретко. Жлездана компонента гонаде је представљена типичним Лајдиговим ћелијама, често значајно хиперпластичним. Цитоплазма ових ћелија често садржи липофусцин. У непотпуном облику синдрома, хиперплазија Лајдигових ћелија је присутна код више од половине пацијената. Ћелије обе варијанте синдрома карактерише висока активност ензима који обезбеђују процесе стероидогенезе: алкохол дехидрогеназа, глукоза-6-фосфат дехидрогеназа, НАДФ и НАД-тетразолијум редуктазе, међутим, активност најспецифичнијег ензима за стероидогенезу - 3бета-оксистероид дехидрогеназе - је оштро смањена, што очигледно указује на кршење једне од раних фаза биосинтезе андрогена. Може се приметити дефект 17-кетостероид редуктазе, чије одсуство доводи до кршења формирања тестостерона. Електронско-микроскопски, Лајдигове ћелије се карактеришу као активно функционишући произвођачи стероида.

Тумори у тестисима се јављају само у комплетном облику СТФ-а. Њихов извор је тубуларни апарат. Почетна фаза развоја тумора је нодуларна хиперплазија семиниферних тубула, која је често мултифокална. У таквим гонадама се формирају аденоми типа сертолиома са сопственом капсулом (тубуларни аденоми). Лајдигове ћелије су често локализоване у жариштима хиперплазије и у аденомима. У неким случајевима се формирају оренобластоми трабекуларне или мешовите структуре. Тумори су обично бенигни, мада су описани и малигни сертолиоми и гонадобластоми. Међутим, постоји мишљење да туморе у СТФ-у треба класификовати као хамартоме.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]