Шта узрокује гломерулонефритис?

Узроци гломерулонефритиса су још увек непознати. У развоју неких од њих утврђена је улога инфекције - бактеријских, посебно нефритогених сојева бета-хемолитичког стрептокока групе А (епидемије акутног постстрептококног гломерулонефритиса су и данас стварност), вирусних, посебно вируса хепатитиса Б и Ц, ХИВ инфекције; лекова (злато, Д-пенициламин); тумора и других фактора егзогеног и ендогеног порекла.

Патогенеза гломерулонефритиса

Инфективни и други стимулуси индукују гломерулонефритис изазивајући имуни одговор са формирањем и таложењем антитела и имуних комплекса у гломерулима бубрега и/или појачавањем ћелијски посредоване имуне реакције. Након почетне повреде, долази до активације комплемента, регрутовања циркулишућих леукоцита, синтезе различитих хемокина, цитокина и фактора раста, лучења протеолитичких ензима, активације коагулационе каскаде и формирања липидних медијаторских супстанци. Активација резидентних ћелија у бубрезима доводи до даљег интензивирања деструктивних промена и развоја екстрацелуларних компоненти матрикса (фиброзе). Такве промене (ремоделирање) гломеруларног и интерстицијалног матрикса олакшавају хемодинамски фактори: системска и адаптивна интрагломеруларна хипертензија и хиперфилтрација, нефротоксични ефекат протеинурије, оштећена апоптоза. Са перзистенцијом инфламаторних процеса, долази до повећања гломерулосклерозе и интерстицијалне фиброзе - патофизиолошке основе за прогресију бубрежне инсуфицијенције.

Имунофлуоресцентном микроскопијом у гломерулима бубрега се примећује следеће:

• код 75-80% пацијената - грануларно таложење имуних комплекса који садрже IgG на гломеруларним базалним мембранама и у мезангијуму;
• код 5% пацијената - континуирано линеарно таложење IgG дуж капиларних зидова;
• Код 10-15% пацијената, имуни депозити се не откривају.

Антитела (анти-ГБМ) гломерулонефритис. Антитела су усмерена на антиген неколагеног дела гломеруларне базалне мембране (гликопротеин), нека од њих реагују и са антигенима базалне мембране бубрежних тубула и плућних алвеола. Најтеже структурно оштећење гломеруларне базалне мембране се примећује развојем полумесеца, масивне протеинурије и ране бубрежне инсуфицијенције. Главни медијатор оштећења су моноцити, који инфилтрирају гломеруле, а такође формирају полумесеце у шупљини Боуманове капсуле (гломеруларна капсула), продирући тамо пратећи фибрин кроз анатомске дефекте у гломеруларној базалној мембрани.

Имунофлуоресценција антитела на гломеруларну базалну мембрану показује карактеристичну линеарну луминесценцију имуноглобулина дуж гломеруларне базалне мембране. Дијагноза анти-ГБМ гломерулонефритиса заснива се на имунофлуоресцентној детекцији карактеристичних депозита IgG антитела (али понекад IgA или IgM-AT) дуж гломеруларне базалне мембране. Код 2/3 пацијената, депозити имуноглобулина су праћени депозитима C3 и компоненти класичног пута комплемента. Циркулишућа антитела на гломеруларну базалну мембрану детектују се индиректном имунофлуоресценцијом или осетљивијим радиоимунолошким тестом.

Имунокомплексни нефритис

Имунокомплекси (ИК) су макромолекуларна једињења која настају интеракцијом антигена са антителима, која се могу јавити и у крвотоку (циркулишући имунокомплекси) и у ткивима. Циркулишући имунокомплекси се уклањају из крвотока углавном фиксним мононуклеарним фагоцитима у јетри.

У бубрежним гломерулима, под физиолошким условима, циркулишући имуни комплекси се таложе у мезангијуму, где их фагоцитују резидентни мезангијални фагоцити или моноцит-макрофаги који долазе из циркулације. Ако количина депонованих циркулишућих имуних комплекса прелази капацитет клиренса мезангијума, онда се циркулишући имуни комплекси задржавају у мезангијуму дуже време, подлежу агрегацији са формирањем великих нерастворљивих имуних комплекса, што ствара услове за штетну активацију целе каскаде комплемента.

Депозити имуних комплекса могу се формирати у гломерулима и на други начин - локално (in situ) са таложењем прво антигена у гломерулима, а затим и антитела, које се локално комбинује са антигеном, формирајући депозите имуних комплекса у мезангијуму и субендотелно. Са повећаном пропустљивошћу капиларног зида, молекули антигена и антитела могу прећи базалну мембрану гломерула и комбиновати се једни са другима у субепителијалном простору.

Негативно наелектрисање гломеруларне базалне мембране подстиче „имплантацију“ позитивно наелектрисаних молекула антигена (бактеријских, вирусних, туморских антигена, лековитих хаптена итд.) у капиларни зид, након чега следи формирање имуних комплекса in situ.

У имунофлуоресцентним студијама бубрежног ткива, имуни комплекси производе карактеристичну грануларну флуоресценцију имуноглобулина у мезангијуму или дуж гломеруларне базалне мембране.

Улога комплемента у оштећењу гломерула повезана је са његовом локалном активацијом у гломерулима имуних комплекса или антитела на гломеруларну базалну мембрану. Као резултат активације, формирају се фактори који имају хемотактичку активност за неутрофиле и моноците, узрокујући дегранулацију базофила и мастоцита, као и „фактор напада мембране“ који директно оштећује мембранске структуре. Формирање „фактора напада мембране“ је механизам оштећења гломеруларне базалне мембране код мембранске нефропатије, повезан са локалном активацијом комплемента субепителним депозитима имуних комплекса.

Цитокини и фактори раста се производе и од стране инфилтрирајућих инфламаторних ћелија (лимфоцити, моноцити, неутрофили) и од сопствених ћелија гломерула и интерстицијума. Цитокини делују паракрино (на суседне ћелије) или аутокрино (на ћелије које их синтетишу). Фактори раста екстрареналног порекла такође могу изазвати инфламаторне реакције у гломерулима. Идентификовани су природни инхибитори цитокина и фактора раста, укључујући растворљиве облике и антагонисте рецептора. Идентификовани су цитокини са проинфламаторним (интерлеукин-1, TNF-алфа), пролиферативним (фактор раста изведен из тромбоцита) и фиброзним (TGF-b) ефектима, иако је ова подела донекле вештачка због значајног преклапања њихових спектра деловања.

Цитокини интерагују са другим медијаторима оштећења бубрега. Ангиотензин II (All) in vivo индукује експресију фактора раста изведеног из тромбоцита и TGF-β у глатким мишићним ћелијама и мезангијалним ћелијама, што доводи до ћелијске пролиферације и производње матрикса. Овај ефекат је значајно инхибиран применом АЦЕ инхибитора или антагониста рецептора ангиотензина II.

Типичне манифестације гломеруларног инфламаторног одговора на имунолошко оштећење су пролиферација (хиперцелуларност) и експанзија мезангијалног матрикса. Хиперцелуларност је заједничка карактеристика многих облика гломеруларне упале, последица гломеруларне инфилтрације циркулишућим мононуклеарним и неутрофилним леукоцитима, који су узрок оштећења, и повећане пролиферације сопствених мезангијалних, епителних и ендотелних ћелија гломерула. Утврђено је да многи фактори раста стимулишу појединачне популације гломеруларних и тубуларних ћелија да синтетишу компоненте екстрацелуларног матрикса, што доводи до његове акумулације.

Акумулација гломеруларног матрикса је манифестација дуготрајне упале, често праћене склерозом и облитерацијом гломерула и интерстицијалном фиброзом. Ово је, заузврат, најупечатљивији знак сталног напредовања болести и развоја хроничне бубрежне инсуфицијенције.

Патолошки имуни одговор који узрокује оштећење бубрежног ткива: гломерула, интерстицијума и тубула, у многим случајевима престаје током времена, а оштећења која изазива завршавају се репарацијом (зарастањем) са различитим исходима - од потпуне рестаурације гломеруларне структуре до глобалне гломерулосклерозе - основе прогресивне бубрежне инсуфицијенције.

Тренутни концепти регулације фиброгенезе указују на то да су разлике између зарастања са обнављањем нормалне структуре и функције и развоја ткивне фиброзе последица поремећаја локалне равнотеже између ендокриних, паракриних и аутокриних фактора који регулишу пролиферацију и синтетичку функцију фибробласта. Посебну улогу у овом процесу играју фактори раста као што су TGF-бета, фактор раста изведен из тромбоцита, базни фактор раста фибробласта и ангиотензин II, познатији по својим хемодинамским ефектима.

Ресорпција и коришћење депонованог мезангијалног и интерстицијалног матрикса одвијају се под дејством секретованих протеолитичких ензима. Нормални гломерули садрже ензиме који уништавају матрикс, као што су серинске протеазе (активатори плазминогена, еластаза) и матрикс металопротеиназе (интерстицијална колагеназа, желатиназа, стромлизин). Сваки од ових ензима има природне инхибиторе, међу којима инхибитор активатора плазминогена типа 1 игра важну регулаторну улогу у бубрегу. Повећање секреције фибринолитичког ензима или смањење активности инхибитора може поспешити ресорпцију претходно депонованих протеина екстрацелуларног матрикса. Дакле, акумулација екстрацелуларног матрикса настаје због повећања синтезе низа његових компоненти и смањења њиховог разлагања.

Идеја о водећој улози поремећаја регулације фиброгенезе у прогресији бубрежних болести у великој мери објашњава хипотезу о значају хемодинамских фактора и гломеруларне хипертрофије. Иако је АН познатији као фактор који утиче на васкуларни тонус, сада је утврђено да је важан фактор у пролиферацији ћелија васкуларних глатких мишића и сродних мезангијалних ћелија бубрежних гломерула, индукцији њихове синтезе TGF-бета, фактора раста изведеног из тромбоцита, и активацији TGF-бета из његовог латентног облика.

Улога ангиотензина II као потенцијално штетног фактора раста може делимично објаснити запажање да је употреба АЦЕ инхибитора заштитила од прогресије болести у одсуству било каквих промена у гломеруларној хемодинамици или повећања гломеруларног капиларног притиска, односно механизми адаптације на губитак бубрежне масе могу стимулисати производњу и деловати заједно са факторима који подстичу фиброзу.

Константна карактеристика протеинуричних облика нефритиса је присуство и гломеруларне и тубулоинтерстицијалне упале. Последњих година је утврђено да тешка и продужена протеинурија делује на интерстицијум као унутрашњи токсин, будући да реапсорпција филтрираних протеина активира епител проксималних тубула.

Активација тубуларних ћелија као одговор на преоптерећење протеинима доводи до стимулације гена који кодирају инфламаторне и вазоактивне супстанце - проинфламаторне цитокине, МЦП-1 и ендотелине. Ове супстанце, синтетизоване у великим количинама, луче се кроз базолатералне делове тубуларних ћелија и, привлачећи друге инфламаторне ћелије, доприносе инфламаторној интерстицијалној реакцији, која код већине облика гломерулонефритиса често претходи развоју нефросклерозе.

ТГФ-бета је најважнији фиброгени цитокин, јер појачава синтезу и сузбија разградњу матрикса, чинећи се јаким хемоатрактантом за моноците и фибробласте. Главни извор производње ТГФ-бета у интерстицијалној упали су очигледно интерстицијалне и тубуларне ћелије. Фактор раста изведен из тромбоцита такође има фиброгени ефекат и, као и ТГФ-бета, може трансформисати интерстицијалне фибробласте у миофибробласте. АН такође производе тубуларне ћелије; стимулише производњу ТГФ-бета у ћелијама бубрежних тубула и индукује експресију ТГФ-бета у фибробластима. Коначно, још један фиброгени медијатор је ендотел-1, који, поред других резидентних ћелија, експресују проксималне и дисталне тубуларне ћелије. Он је у стању да стимулише пролиферацију бубрежних фибробласта и побољша синтезу колагена у њима.