Патогенеза пнеумоније

Развој пнеумоније стечене у заједници или болници настаје као резултат примене неколико патогенетских механизама, од којих су најважнији:

• поремећај сложеног вишестепеног система заштите респираторних органа од продора микроорганизама у респираторне делове плућа;
• механизми развоја локалне упале плућног ткива;
• формирање системских манифестација болести;
• формирање компликација.

У сваком конкретном случају, карактеристике патогенезе и клиничког тока пнеумоније одређују се својствима патогена и стањем различитих система макроорганизма укључених у упалу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Путеви продирања микроорганизама у респираторне делове плућа

Постоје три главна начина на која микроорганизми улазе у респираторни тракт плућа:

Бронхогени пут је најчешћи пут инфекције плућног ткива. У већини случајева, бронхогено ширење микроорганизама настаје као резултат микроаспирације садржаја орофаринкса. Познато је да је код здраве особе микрофлора орофаринкса представљена великим бројем аеробних и анаеробних бактерија. Овде се налазе пнеумококе, хемофилус инфлуенце, стафилококус ауреус, анаеробне бактерије, па чак и грам-негативна ешерихија коли, Фридлендеров бацил и протеус.

Познато је да се микроаспирација орофарингеалног садржаја јавља код здравих људи, на пример, током спавања. Међутим, нормално је да дисајни путеви који се налазе дистално од гласних жица (ларинкса) увек остају стерилни или садрже малу количину бактеријске флоре. Ово се дешава као резултат нормалног функционисања одбрамбеног система (мукоцилијарно чишћење, рефлекс кашља, хуморални и ћелијски посредовани одбрамбени системи).

Под утицајем ових механизама, орофарингеални секрет се ефикасно уклања и не долази до колонизације доњих дисајних путева микроорганизмима.

Масивнија аспирација у доње дисајне путеве јавља се када су механизми самочишћења оштећени. Ово се чешће примећује код старијих пацијената, код особа са оштећеном свешћу, укључујући и оне у стању алкохолне интоксикације, у случају предозирања таблетама за спавање или лековима, у случају метаболичке дисциркулаторне енцефалопатије, конвулзивног синдрома итд. У овим случајевима се често примећује супресија рефлекса кашља и рефлекса који пружа рефлексни грч глотиса (Ј.В. Хиршман).

Вероватноћа дисфагије и аспирације орофарингеалног садржаја значајно се повећава код пацијената са гастроинтестиналним болестима - ахалазијом једњака, гастроезофагеалним рефлуксом, дијафрагмалном хернијом, смањеним тоном једњака и желуца са хипо- и ахлорхидријом.

Дисфункција гутања и велика вероватноћа аспирације се такође примећују код пацијената са системским болестима везивног ткива: полимиозитис, системска склеродерма, мешовита болест везивног ткива (Шарпов синдром) итд.

Један од најважнијих механизама развоја нозокомијалне пнеумоније је употреба ендотрахеалне цеви код пацијената на вештачкој вентилацији плућа (ВПЛ). Сам тренутак интубације карактерише се највећим ризиком од аспирације и главни је патогенетски механизам развоја болничке аспирационе пнеумоније у првих 48 сати ВПЛ. Међутим, сама ендотрахеална цев, спречавајући затварање глотиса, доприноси развоју микроаспирације. Приликом окретања главе и тела, неизбежно се јављају покрети ендотрахеалне цеви, доприносећи продору секрета у дисталне делове респираторног тракта и засејавању плућног ткива (Р. Г. Вундеринк).

Важан механизам колонизације респираторног тракта микроорганизмима је поремећај мукоцилијарног транспорта, који се јавља под утицајем пушења, алкохола, вирусних респираторних инфекција, излагања хладном или топлом ваздуху, као и код пацијената са хроничним бронхитисом и код старијих особа.

Треба запамтити да су пнеумококе, Haemophilus influenzae и други микроорганизми који колонизују дисталне делове дисајних путева, након адхезије на површину епителних ћелија, сами способни да производе факторе који оштећују цилирани епител и још више успоравају њихово кретање. Код пацијената са хроничним бронхитисом, слузокожа трахеје и бронхија је увек колонизована микроорганизмима, пре свега пнеумококама и Haemophilus influenzae.

Важан фактор у колонизацији респираторних делова плућа је дисфункција лимфоцита, макрофага и неутрофила, као и хуморалне одбрамбене везе, посебно производња IgA. Ове поремећаје могу погоршати и хипотермија, пушење, вирусна респираторна инфекција, хипоксија, анемија, гладовање и разне хроничне болести које доводе до супресије ћелијског и хуморалног имунитета.

Дакле, смањење дренажне функције бронхија и други описани поремећаји у систему самочишћења дисајних путева, заједно са микроаспирацијом садржаја орофаринкса, стварају услове за бронхогено засејавање респираторног дела плућа патогеним и опортунистичким микроорганизмима.

Треба имати на уму да се под утицајем неких ендогених и егзогених фактора састав микрофлоре орофаринкса може значајно променити. На пример, код пацијената са дијабетесом, алкохолизмом и другим пратећим болестима, удео грам-негативних микроорганизама, посебно Е. цоли, протеуса, значајно се повећава. Дуготрајан боравак пацијента у болници, посебно на одељењу интензивне неге, такође има овај ефекат.

Најважнији фактори који доприносе бронхогеном продору патогених микроорганизама у респираторне делове плућа су:

1. Микроаспирација орофарингеалног садржаја, укључујући и употребу ендотрахеалне цеви код пацијената на механичкој вентилацији.
2. Поремећаји дренажне функције респираторног тракта као резултат хроничних инфламаторних процеса у бронхијама код пацијената са хроничним бронхитисом, поновљеним вирусним респираторним инфекцијама, под утицајем пушења, прекомерне конзумације алкохола, тешке хипотермије, излагања хладном или топлом ваздуху, хемијским иритансима, као и код старијих и сенилних особа.
3. Оштећење неспецифичних одбрамбених механизама (укључујући локални ћелијски и хуморални имунитет).
4. Промене у саставу микрофлоре горњих дисајних путева.

Ваздушно-капични пут инфекције респираторних делова плућа повезан је са ширењем патогена удисаним ваздухом. Овај пут продора микроорганизама у плућно ткиво има много заједничког са бронхогеним путем инфекције, јер у великој мери зависи од стања бронхопулмоналног одбрамбеног система. Основна разлика је у томе што ваздушно-капљичним путем у плућа не улази опортунистичка микрофлора садржана у аспирираном секрету усне дупље (пнеумококе, Haemophilus influenzae, Moraxella, стрептококе, анаероби итд.), већ патогени који се обично не налазе у усној дупљи (легионела, микоплазма, хламидија, вируси итд.).

Хематогени пут продора микроорганизама у плућно ткиво постаје важан у присуству удаљених септичних жаришта и бактеријемије. Овај пут инфекције се примећује код сепсе, инфективног ендокардитиса, септичког тромбофлебитиса карличних вена итд.

Заразни пут инфекције плућног ткива повезан је са директним ширењем патогена из заражених органа поред плућа, на пример, са медијастинитисом, апсцесом јетре, као резултатом продорне ране у груди итд.

Бронхогени и ваздушни путеви продора микрофлоре у респираторне делове плућа су од највећег значаја за развој ванболничке пнеумоније и готово увек су комбиновани са озбиљним оштећењима баријерне функције респираторног тракта. Хематогени и заразни путеви су знатно ређи и сматрају се додатним путевима инфекције плућа и развоја претежно болничке (нозокомијалне) пнеумоније.

Механизми развоја локалне упале плућног ткива

Упала је универзална реакција тела на било какве утицаје који нарушавају хомеостазу и усмерени су на неутрализацију штетног фактора (у овом случају, микроорганизма) или/и одвајање оштећеног подручја ткива од суседних подручја и целог тела у целини.

Процес формирања упале, као што је познато, обухвата 3 фазе:

1. промена (оштећење ткива);
2. поремећаји микроциркулације са ексудацијом и емиграцијом крвних зрнаца;
3. пролиферација.

Измена

Прва и најважнија компонента упале је алтерација (оштећење) плућног ткива. Примарна алтерација је повезана са дејством микроорганизама на алвеолоците или епителне ћелије респираторног тракта и одређена је, пре свега, биолошким својствима самог патогена. Бактерије које пријањају за површину алвеолоцита типа II луче ендотоксине, протеазе (хијалуронидазу, металопротеиназу), водоник-пероксид и друге супстанце које оштећују плућно ткиво.

Масивна бактеријска контаминација и оштећење плућног ткива (примарна алтерација) привлачи велики број неутрофила, моноцита, лимфоцита и других ћелијских елемената у зону упале, који су дизајнирани да неутралишу патоген и елиминишу оштећење или смрт саме ћелије.

Водећу улогу у овом процесу играју неутрофили, који обезбеђују фагоцитозу бактерија и њихово уништавање услед активације хидролаза и липидне пероксидације. Током фагоцитозе бактерија код неутрофила, брзина свих метаболичких процеса и интензитет дисања значајно се повећавају, а кисеоник се троши углавном за формирање пероксидних једињења - водоник-пероксида (H2O2), радикала хидроксидног јона (HO+), синглетног кисеоника (O2) и других, који имају изражен бактерицидни ефекат. Поред тога, неутрофили који су мигрирали до места упале стварају високу концентрацију јона (ацидоза), што обезбеђује повољне услове за деловање хидролаза које елиминишу мртва микробна тела.

Моноцити су такође способни да се брзо акумулирају у центру упале, вршећи ендоцитозу у облику пиноцитозе и фагоцитозе различитих честица величине од 0,1 до 10 µм, укључујући микроорганизме и вирусе, постепено се претварајући у макрофаге.

Лимфоцити и лимфоидне ћелије производе имуноглобулине IgA и IgG, чије је дејство усмерено на аглутинацију бактерија и неутрализацију њихових токсина.

Дакле, неутрофили и други ћелијски елементи обављају најважнију заштитну функцију, усмерену првенствено на елиминисање микроорганизама и њихових токсина. Истовремено, сви описани фактори антимикробне агресије леукоцита, укључујући ослобођене лизозомске ензиме, протеазе, метаболите активног кисеоника, имају изражен штетни цитотоксични ефекат на алвеолоците, епител респираторног тракта, микросудове и елементе везивног ткива. Такво оштећење плућног ткива, изазвано сопственим ћелијским и хуморалним факторима одбране и названо „секундарна алтерација“, представља природну реакцију организма на уношење патогена у плућни паренхим. Циљ јој је ограничавање (локализација) инфективних агенаса и плућног ткива које су они оштетили из целог тела. Секундарна алтерација је, дакле, саставни део сваког инфламаторног процеса.

Секундарна алтерација плућног ткива која је започела у жаришту упале, изазвана деловањем неутрофила и других ћелијских елемената који мигрирају у жариште упале, више не зависи од инфективног агенса, и за њен развој није потребно даље присуство микроорганизма у жаришту упале. Другим речима, секундарна алтерација и наредне фазе упале развијају се по сопственим законима, без обзира на то да ли је узрочник упале плућа даље присутан у плућном ткиву или је већ неутралисан.

Наравно, морфолошке и функционалне манифестације примарне и секундарне промене плућног ткива у целини зависе како од биолошких својстава узрочника пнеумоније, тако и од способности елемената ћелијског и хуморалног имунитета макроорганизма да се одупру инфекцији. Ове промене варирају у великој мери: од мањих структурних и функционалних поремећаја плућног ткива до његовог уништења (некробиоза) и смрти (некроза). Најважнију улогу у овом процесу игра стање медијаторске везе упале.

Као резултат примарне и секундарне промене плућног ткива у жаришту упале, брзина метаболичких процеса нагло се повећава, што, заједно са распадањем ткива, доводи до 1) акумулације киселих производа у жаришту упале (ацидоза), 2) повећања осмотског притиска тамо (хиперосмија), 3) повећања колоидно-осмотског притиска услед разградње протеина и аминокиселина. Ове промене, из сличних разлога, доприносе кретању течности из васкуларног корита у жариште упале (ексудација) и развоју инфламаторног едема плућног ткива.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Инфламаторни медијатори

Током процеса примарне и секундарне алтерације, ослобађају се велике количине хуморалних и ћелијских медијатора запаљења, који у суштини одређују све накнадне догађаје који се одвијају у жаришту запаљења. Хуморални медијатори се формирају у течним медијумима (плазма и ткивна течност), ћелијски медијатори се ослобађају током разарања структура ћелијских елемената који учествују у запаљењу или се поново формирају у ћелијама током процеса запаљења.

Хуморални медијатори упале укључују неке деривате комплемента (C5a, C3a, C3b и комплекс C5-C9), као и кинине (брадикинин, калидин).

Систем комплемента се састоји од приближно 25 протеина (компоненти комплемента) који се налазе у плазми и ткивној течности. Неке од ових компоненти играју улогу у заштити плућног ткива од страних микроорганизама. Оне уништавају бактеријске ћелије, као и сопствене ћелије тела заражене вирусима. C3b фрагмент је укључен у опсописацију бактерија, што олакшава њихову фагоцитозу од стране макрофага.

Кључни фрагмент комплемента је компонента C3, која се активира двама путем - класичним и алтернативним. Класични пут активације комплемента „покрећу“ имуни комплекси IgG, IgM, а алтернативни - директно бактеријски полисахариди и агрегати IgG, IgA и IgE.

Оба пута активације резултирају раздвајањем C3 компоненте и формирањем C3b фрагмента, који обавља многе функције: активира све остале компоненте комплемента, опсонизује бактерије итд. Главно бактерицидно дејство врши такозвани мембрански нападни комплекс, који се састоји од неколико компоненти комплемента (C5-C9), који је фиксиран на мембрани стране ћелије, уграђен је у ћелијску мембрану и нарушава њен интегритет. Вода и електролити јуре у ћелију кроз настале канале, што доводи до њене смрти. Међутим, иста судбина чека и оштећене ћелије самог плућног ткива ако стекну својства страног агенса.

Остале компоненте комплемента (Ц3а, Ц5а) имају способност да повећају пропустљивост посткапиларних и капилара, делују на мастоците и тиме повећавају ослобађање хистамина, а такође „привлаче“ неутрофиле на место упале (Ц5а), обављајући функцију хемотаксије.

Кинини су група полипептида са високом биолошком активношћу. Формирају се од неактивних прекурсора присутних у крвној плазми и ткивима. Активација каликреин-кининског система се јавља при било каквом оштећењу ткива, на пример, капиларног ендотела. Под утицајем активираног Хагемаловог фактора (фактор коагулације крви XII), прекаликреини се претварају у ензим каликреин, који, заузврат, делујући на протеин кининоген, доводи до стварања брадикинина, главног ефектора каликреин-кининског система. Истовремено, из кининогена се формира калидин-10, који се од брадикинина разликује по присуству додатног лизинског остатка у молекулу.

Главни биолошки ефекат брадикинина је изражена дилатација артериола и повећање пропустљивости микросудова. Поред тога, брадикинин:

• инхибира емиграцију неутрофила до места упале;
• стимулишу миграцију лимфоцита и лучење неких цитокина;
• побољшава пролиферацију фибробласта и синтезу колагена;
• смањује праг осетљивости рецептора бола ако се налазе на месту упале, чиме доприноси појави синдрома бола;
• делује на мастоците, повећавајући ослобађање хистамина;
• побољшава синтезу простагландина од стране различитих типова ћелија.

Главни проинфламаторни ефекти брадикинина, који се производи у вишку током оштећења ткива, су:

• вазодилатација;
• повећана васкуларна пропустљивост;
• убрзање миграције лимфоцита до места упале и формирање одређених цитокина;
• повећана осетљивост рецептора за бол;
• побољшавајући процесе пролиферације фибробласта и синтезе колагена.

Дејство брадикинина је потпуно блокирано кининазама локализованим у различитим ткивима. Треба запамтити да способност уништавања брадикинина поседује и ензим за конверзију ангиотензина (АЦЕ), понекад назван „кининаза-II“.

Бројни ћелијски медијатори упале представљени су вазоактивним аминима, метаболитима арахидонске киселине, лизозомалним ензимима, цитокинима, метаболитима активног кисеоника, неуропептидима итд.

Хистамин је најважнији ћелијски медијатор упале. Формира се из L-хистидина помоћу ензима хистидин декарбоксилазе. Главни извор хистамина су мастоцити и, у мањој мери, базофили и тромбоцити. Ефекти хистамина се остварују путем два тренутно позната типа мембранских рецептора: H1-H2. Стимулација H1 рецептора изазива контракцију глатких мишића бронхија, повећану васкуларну пропустљивост и сужавање венула, а стимулација H2 рецептора повећава секрецију бронхијалних жлезда, повећава васкуларну пропустљивост и шири артериоле.

У развоју упале, васкуларни ефекти хистамина су најзначајнији. Пошто врхунац његовог дејства наступа у року од 1-2 минута након ослобађања из мастоцита, а трајање дејства не прелази 10 минута, хистамин, као и неуротрансмитер серотонин, сматрају се главним медијаторима почетних микроциркулаторних поремећаја у жаришту упале и брзог повећања васкуларне пермеабилности. Занимљиво је да делујући на рецепторе васкуларног зида, хистамин изазива дилатацију артериола, а преко H1 рецептора - сужавање венула, што је праћено повећањем интракапиларног притиска и повећањем васкуларне пермеабилности.

Поред тога, делујући на Х2 рецепторе неутрофила, хистамин донекле ограничава њихову функционалну активност (антиинфламаторни ефекат). Делујући на Х1 рецепторе моноцита, хистамин, напротив, стимулише њихову проинфламаторну активност.

Главни ефекти хистамина који се ослобађа из гранула мастоцита након активације су:

• бронхијална констрикција;
• дилатација артериола;
• повећана васкуларна пропустљивост;
• стимулација секреторне активности бронхијалних жлезда;
• стимулација функционалне активности моноцита током упале и инхибиција функције неутрофила.

Такође треба имати на уму системске ефекте повишеног нивоа хистамина: хипотензију, тахикардију, вазодилатацију, црвенило лица, главобољу, свраб коже итд.

Еикозаноиди су централна медијаторска веза инфламаторне реакције. Формирају се у процесу метаболизма арохиднске киселине од стране скоро свих врста нуклеарних ћелија (мастоцита, моноцита, базофила, неутрофила, тромбоцита, еозинофила, лимфоцита, епителних и ендотелних ћелија) након њихове стимулације.

Арахидонска киселина се формира из фосфолипида ћелијских мембрана под дејством фосфолипазе А2. Даљи метаболизам арахидонске киселине се одвија на два начина: циклооксигеназним и липоксигеназним. Циклооксигеназни пут доводи до стварања простагландина (ПГ) и тромбоксана А2г (ТХА2), липоксигеназни пут доводи до стварања леукотриена (ЛТ). Главни извор простагландина и леукотриена су мастоцити, моноцити, неутрофили и лимфоцити који су мигрирали на место упале. Базофили учествују само у стварању леукотриена.

Под утицајем простагландина PGD2, PGE2 и леукотриена LTC4, LTD4 и LTE4, долази до значајног ширења артериола и повећања васкуларне пермеабилности, што доприноси развоју инфламаторне хиперемије и едема. Поред тога, PGD2, PGE2, PGF2b, тромбоксан А2 и леукотриени LTQ, LTD4 и LTE4, заједно са хистамином и ацетилхолином, изазивају контракцију глатких мишића бронха и бронхоспазам, а леукотриени LTC4, LTD4 и LTE4 - повећање секреције слузи. Простагландин PGE2 повећава осетљивост рецептора бола на брадикинин и хистамин,

Главни ефекти простагландина и леукотриена у жаришту упале

Метаболити арахидонске киселине	Главни ефекти у жаришту упале
Простагландини и тромбоксан А2
ПГД 2	Бронхоспазам Вазодилатација Повећана васкуларна пропустљивост Супресија секреторне и пролиферативне активности лимфоцита
СТРАНА 2	Бронхоспазам Вазодилатација Повећана васкуларна пропустљивост Повишена телесна температура Повећана осетљивост рецептора бола на брадикинин и хистамин
ПГФ -2а	Бронхоспазам Сужавање плућних крвних судова
Заштићено гичко порекло	Сужавање плућних крвних судова Супресија секреторне и пролиферативне активности лимфоцита
TXA 2	Контракција глатких мишића, бронхоспазам Сужавање плућних крвних судова Хемотаксија и адхезија леукоцита Повећана агрегација и активација тромбоцита
Леукотриени
ЛТБ 4	Хемотаксија и адхезија леукоцита Супресија секреторне и пролиферативне активности лимфоцита
Потпуна дужност 4	Бронхоспазам Вазодилатација Повећана васкуларна пропустљивост Повећано излучивање слузи у бронхијама
Д.О.О. 4	Бронхоспазам Вазодилатација Повећана васкуларна пропустљивост Повећано излучивање слузи у бронхијама
ЛТЕ 4	Бронхоспазам Вазодилатација Повећана васкуларна пропустљивост Повећано излучивање слузи у бронхијама Бронхијална хиперактивност

Занимљиво је да простагландини PGF2a, PGI и тромбоксан А2 не изазивају вазодилатацију, већ њихову констрикцију и, сходно томе, спречавају развој инфламаторног едема. То указује на то да еикозаноиди имају способност да модулирају главне патофизиолошке процесе карактеристичне за упалу. На пример, неки метаболити арахидонске киселине стимулишу хемотаксију леукоцита, појачавајући њихову миграцију ка месту упале (LTB4, TXA2, PGE2), док други, напротив, сузбијају активност неутрофила и лимфоцита (PGF2b).

Главни патофизиолошки ефекти већине метаболита арахидонске киселине (простагландина и леукотриена) на месту упале су:

• вазодилатација;
• повећана васкуларна пропустљивост;
• повећано излучивање слузи;
• контракција глатких мишића бронхија;
• повећана осетљивост рецептора за бол;
• повећана миграција леукоцита ка месту упале.

Неки еикозаноиди имају супротне ефекте, што показује важну регулаторну улогу простагландина и леукотриена у инфламаторном процесу.

Цитокини су група полипептида који се формирају током стимулације леукоцита, ендотелних и других ћелија и одређују не само многе локалне патофизиолошке промене које се јављају у жаришту упале, већ и низ општих (системских) манифестација упале. Тренутно је познато око 20 цитокина, од којих су најважнији интерлеукини 1-8 (IL 1-8), фактор некрозе тумора (TNFa) и интерферони. Главни извори цитокина су макрофаги, Т-лимфоцити, моноцити и неке друге ћелије.

У жаришту упале, цитокини регулишу интеракцију макрофага, неутрофила, лимфоцита и других ћелијских елемената и, заједно са другим медијаторима, одређују природу инфламаторне реакције у целини. Цитокини повећавају васкуларну пермеабилност, подстичу миграцију леукоцита ка жаришту упале и њихову адхезију, појачавају фагоцитозу микроорганизама, као и репаративне процесе у жаришту оштећења. Цитокини стимулишу пролиферацију Т- и Б-лимфоцита, као и синтезу антитела различитих класа.

Таква стимулација Б-лимфоцита се одвија уз обавезно учешће интерлеукина ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, које ослобађају Т-лимфоцити. Као резултат тога, под утицајем цитокина, долази до пролиферације Б-лимфоцита, који производе. Потоњи се фиксирају на мембранама мастоцита, које су за то „припремљене“ због дејства интерлеукина ИЛ-3.

Чим мастоцит обложен IgG антителом наиђе на одговарајући антиген, а овај се веже за антитело које се налази на његовој површини, долази до дегранулације мастоцита, из које се ослобађа велики број инфламаторних медијатора (хистамин, простагландини, леукотриени, протеазе, цитокини, фактор активирања тромбоцита итд.), покрећући инфламаторни процес.

Поред локалних ефеката који се примећују директно на месту упале, цитокини учествују у општим системским манифестацијама упале. Они стимулишу хепатоците да производе протеине акутне фазе упале (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11, ТНФ, итд.), утичу на коштану срж, стимулишући све хематопоезе (ИЛ-3, ИЛ-11), активирају систем коагулације крви (ТНФа), учествују у појави грознице, итд.

У жаришту упале, цитокини повећавају васкуларну пермеабилност, подстичу миграцију леукоцита у жариште упале, појачавају фагоцитозу микроорганизама, репаративне процесе у жаришту оштећења, стимулишу синтезу антитела, а такође учествују у општим системским манифестацијама упале.

Фактор активирања тромбоцита (PAF) се производи у мастоцитима, неутрофилима, моноцитима, макрофагима, еозинофилима и тромбоцитима. Он је снажан стимулатор агрегације тромбоцита и накнадне активације фактора коагулације крви XII (Хагеманов фактор), што заузврат стимулише стварање кинина. Поред тога, PAF изазива изражену ћелијску инфилтрацију респираторне слузокоже, као и бронхијалну хиперреактивност, што је праћено тенденцијом ка бронхоспазму.

Катјонски протеини ослобођени из специфичних гранула неутрофила имају висока бактерицидна својства. Због електростатичке интеракције, они се адсорбују на негативно наелектрисаној мембрани бактеријске ћелије, нарушавајући њену структуру, што резултира смрћу бактеријске ћелије. Међутим, треба имати на уму да катјонски протеини, поред своје заштитне функције, имају способност да оштете сопствене ендотелне ћелије, што значајно повећава васкуларну пермеабилност.

Лизозомални ензими углавном обезбеђују уништавање (лизу) остатака бактеријских ћелија, као и оштећених и мртвих ћелија самог плућног ткива. Главни извор лизозомалних протеаза (еластазе, катепсина Г и колагеназа) су неутрофили, моноцити и макрофаги. На месту упале, протеазе изазивају низ ефеката: оштећују базалну мембрану крвних судова, повећавају васкуларну пропустљивост и уништавају остатке ћелија.

У неким случајевима, оштећење везивног ткива матрикса васкуларног ендотела протеазама доводи до тешке фрагментације ендотелних ћелија, што може резултирати развојем хеморагија и тромбоза. Поред тога, лизозомални ензими активирају систем комплемента, каликреин-кинински систем, систем коагулације и фибринолизу, и ослобађају цитокине из ћелија, што одржава упалу.

Активни метаболити кисеоника

Повећање интензитета свих метаболичких процеса у месту упале, „респираторна експлозија“ фагоцита током њихове стимулације, активација метаболизма арахидонске киселине и других ензимских процеса у ћелији праћени су прекомерним стварањем слободних радикала у облику кисеоника:

• супероксидни анјон (O');
• хидроксидни радикал (HO');
• синглетни кисеоник (O'3);
• водоник-пероксид (H2O2), итд.

Због чињенице да спољашње атомске или молекуларне орбитале метаболита активног кисеоника садрже један или више неспарених електрона, они имају повећану реактивност за интеракцију са другим молекулима, узрокујући такозвану оксидацију слободних радикала (или пероксида) биомолекула. Од посебног значаја је оксидација слободних радикала липида, као што су фосфолипиди, који су део ћелијских мембрана. Као резултат оксидације слободних радикала, незасићени липиди се брзо уништавају, структура и функција ћелијске мембране се нарушавају и, на крају, ћелија умире.

Јасно је да се висок деструктивни потенцијал метаболита кисеоника слободних радикала манифестује како у односу на бактеријске ћелије, тако и у односу на ћелије сопственог плућног ткива и фагоците. Последња околност указује на учешће оксидације слободних радикала у инфламаторном процесу.

Такође треба имати на уму да је интензитет оксидације слободних радикала липида, угљених хидрата и протеина нормално регулисан антиоксидативним одбрамбеним системом, који инхибира стварање слободних радикала или инактивира производе пероксидације. Најзначајнији антиоксиданти укључују: супероксид дисмутазу; глутатион пероксидазу; токофероле (витамин Е); аскорбинску киселину (витамин Ц).

Смањење антиоксидативне заштите, на пример, код пацијената који злоупотребљавају пушење или са недовољним уносом токоферола, аскорбинске киселине и селена, доприноси даљем напредовању и продуженом упалном процесу.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Поремећаји микроциркулације са ексудацијом и емиграцијом леукоцита

Различити васкуларни поремећаји који се развијају у жаришту упале након излагања инфективном агенсу имају одлучујући значај у развоју инфламаторне хиперемије, едема и ексудације и у великој мери одређују клиничку слику болести. Васкуларне инфламаторне реакције укључују:

1. Краткорочни спазам крвних судова који се јавља рефлексно одмах након штетног дејства инфективног агенса на плућно ткиво.
2. Артеријска хиперемија повезана са дејством бројних инфламаторних медијатора на тонус артериола и узрокује два карактеристична знака упале: црвенило и локално повећање температуре ткива.
3. Венска хиперемија, која прати цео ток инфламаторног процеса и одређује главне патолошке поремећаје микроциркулације у месту упале.

Непотпуна или истинска инфламаторна хиперемија карактерише се значајним повећањем крвног пуњења упаљеног подручја плућа и, истовремено, израженим поремећајима микроциркулације услед повећане вискозности крви, агрегације еритроцита и тромбоцита, склоности ка тромбози, успоравања протока крви и чак стазе крви у неким гранама микросудова. Као резултат тога, долази до отока васкуларног ендотела и повећања његове адхезивности. Ово ствара услове за адхезију неутрофила, моноцита и других ћелијских елемената на ендотел. Ендотелне ћелије бубре и постају заобљене, што је праћено повећањем интерендотелних празнина кроз које долази до ексудације и масивне миграције леукоцита у упаљено ткиво.

Ексудација је излучивање течног дела крви (ексудата) који садржи протеине кроз васкуларни зид у упаљено ткиво. Три главна механизма одређују процес ексудације.

1. Повећана пропустљивост васкуларног зида (првенствено венула и капилара), узрокована првенствено утицајем самог узрочника пнеумоније, бројних инфламаторних медијатора, као и поремећаја микроциркулације
2. Повећање притиска филтрације крви у крвним судовима који се налазе на месту упале, што је директна последица инфламаторне хиперемије.
3. Повећан осмотски и онкотски притисак у упаљеном ткиву, узрокован уништавањем ћелијских елемената упаљеног ткива и уништавањем високомолекуларних компоненти ослобођених из ћелије. Ово повећава проток воде у место упале и повећава едем ткива.

Сва три механизма обезбеђују излазак течног дела крви из суда и његово задржавање у инфламаторном фокусу. Ексудација се врши не само кроз проширене интерендотелне празнине, већ и активно од стране самих ендотелних ћелија. Ове друге хватају микромехуриће плазме и транспортују их према базалној мембрани, а затим их бацају у ткиво.

Треба запамтити да се инфламаторни ексудат значајно разликује по саставу од трансудата неинфламаторног порекла. То је пре свега због чињенице да је током упале поремећај васкуларне пермеабилности узрокован деловањем бројних леукоцитарних фактора који оштећују васкуларни зид. Код неинфламаторног едема (на пример, код хемодинамског или токсичног плућног едема), леукоцитарни фактори практично немају утицај на васкуларни зид и поремећај васкуларне пермеабилности је изражен у мањој мери.

Значајно оштећење васкуларне пермеабилности током упале објашњава се чињеницом да се ексудат одликује, пре свега, веома високим садржајем протеина (>30 г/л). Штавише, са малим степеном оштећења пермеабилности, у ексудату преовлађују албумини, а са значајнијим оштећењем васкуларног зида - глобулини, па чак и фибриноген.

Друга разлика између ексудата и трансудата је ћелијски састав патолошког излива. Ексудат карактерише значајан садржај леукоцита, углавном неутрофила, моноцита, макрофага, а у случају дужег упалног процеса и Т-лимфоцита. Трансудат се не карактерише високим садржајем ћелијских елемената.

У зависности од протеинског и ћелијског састава, разликују се неколико врста ексудата:

1. серозни;
2. фибринозни;
3. гнојни;
4. труло;
5. хеморагични;
6. помешано.

Серозни ексудат карактерише умерено повећање (30-50 г/л) углавном фино диспергованог протеина (албумина), благо повећање специфичне густине течности (до 1,015-1,020) и релативно низак садржај ћелијских елемената (полиморфонуклеарних леукоцита).

Фибринозни ексудат указује на значајан поремећај васкуларне пермеабилности у жаришту упале. Карактерише га веома висок садржај фибриногена, који се лако трансформише у фибрин при контакту са оштећеним ткивима. Фибринске нити дају ексудату јединствен изглед, који подсећа на ресицасти филм који се налази површински на слузокожи дисајних путева или зидовима алвеола. Фибрински филм се лако одваја без нарушавања слузокоже алвеолоцита. Фибринозни ексудат је карактеристичан знак такозване крупозне упале (укључујући крупозну пнеумонију).

Гнојни ексудат карактерише веома висок садржај протеина и полиморфонуклеарних леукоцита. Типичан је за гнојне болести плућа (апсцес, бронхиектазије итд.) и често прати упале изазване стрептококама. Уколико се овој бактеријској микрофлори придруже патогени анаероби, ексудат добија гнојни карактер - има прљавозелену боју и веома непријатан, оштар мирис.

Хеморагични ексудат карактерише висок садржај еритроцита, што ексудату даје ружичасту или црвену боју. Појава еритроцита у ексудату указује на значајно оштећење васкуларног зида и поремећену пропустљивост.

Ако је акутна упала узрокована гнојним микробима, у ексудату преовлађују неутрофили. Код хроничне упале, ексудат садржи углавном моноците и лимфоците, а неутрофили су овде присутни у малим количинама.

Централни догађај у патогенези упале је ослобађање леукоцита у место упале. Овај процес покрећу различити хемотактички агенси које ослобађају микроорганизми, фагоцити и оштећене ћелије самог плућног ткива: бактеријски пептиди, неки фрагменти комплемента, метаболити арахидонске киселине, цитокини, производи разградње гранулоцита итд.

Као резултат интеракције хемотактичких агенаса са фагоцитним рецепторима, ови последњи се активирају, а сви метаболички процеси у фагоцитима се интензивирају. Долази до такозване „респираторне експлозије“, коју карактерише ретко повећање потрошње кисеоника и формирање његових активних метаболита.

Ово доприноси повећању адхезивности леукоцита и њиховом лепљењу за ендотел - развија се феномен маргиналног стајања леукоцита. Леукоцити ослобађају псеудоподије, које продиру у интерендотелне празнине. Улазећи у простор између ендотелног слоја и базалне мембране, леукоцити луче лизозомалне протеиназе, које растварају базалну мембрану. Као резултат тога, леукоцити доспевају у место упале и „амебоподобно“ се крећу ка његовом центру.

Током првих 4-6 сати од почетка упале, неутрофили продиру у место упале из васкуларног корита, након 16-24 сата - моноцити, који се овде претварају у макрофаге, а тек затим у лимфоците.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Пролиферација

Инфламаторна пролиферација се схвата као умножавање специфичних ћелијских елемената ткива изгубљених као резултат упале. Пролиферативни процеси почињу да преовлађују у каснијим фазама упале, када је у жаришту постигнут довољан степен „чишћења“ ткива од узрочних микроорганизама упале, као и од мртвих леукоцита и продуката алтерације самог плућног ткива. Задатак „чишћења“ жаришта упале обављају неутрофили, моноцити и алвеоларни макрофаги, уз помоћ ослобођених лизозомских ензима (протеиназа) и цитокина.

Пролиферација плућног ткива настаје због мезенхималних елемената строме и елемената плућног паренхима. Важну улогу у овом процесу играју фибробласти, синтетишући колаген и еластин, и лучећи главну међућелијску супстанцу - гликозаминогликане. Поред тога, под утицајем макрофага, у жаришту упале долази до пролиферације ендотелних и глатких мишићних ћелија и неоплазме микроваскула.

Са значајним оштећењем ткива, његови дефекти се замењују пролиферирајућим везивним ткивом. Овај процес је основа формирања пнеумосклерозе, као једног од могућих исхода упале плућа.