Неурофиброматоза: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Неурофиброматоза (Реклингхаузенова болест) је наследна болест коју карактеришу малформације екто- и мезодермалних структура, првенствено коже, нервног и скелетног система, са повећаним ризиком од развоја малигних тумора.

Неурофиброматоза је релативно честа, високо пенетрантна, аутозомно доминантно наследна болест са варијабилном експресивношћу, која припада групи факоматоза. Доказана је висока учесталост (скоро половина случајева) нових мутација. Према класификацији В. М. Рикардија (I982), разликује се седам типова болести. Најчешћи (85% свих случајева) је тип I (син.: класична неурофиброматоза, периферна неурофиброматоза, Реклингхаузенова болест), чији је генски локус 17q 11.2. Такође је доказана генетска независност типа II (централна неурофиброматоза, билатерални акустични неуром), генски локус је 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Узроци и патогенеза неурофиброматозе

Реклингхаузенова болест је аутозомно доминантно обољење, локус гена је 17q 11.2. Болест је узрокована спонтаном мутацијом гена. Одсуство неурофиброматозе као резултат генске мутације може допринети почетку туморског процеса. Већина случајева је резултат нових мутација, углавном очевог порекла.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патоморфологија неурофиброматозе

Неурофиброми се налазе у дермису и горњем делу поткожног ткива, немају капсулу, састоје се од вретенастих и заобљених ћелија. Већина тумора има много ткивних базофила. Строма чини значајан део тумора. Представљена је лабаво распоређеним колагенским влакнима, чији су снопови испреплетени, иду у различитим правцима, бледо су обојени еозином, као и танкозидним крвним судовима. Ткивни базофили и макрофаги су смештени периваскуларно. Имуноморфолошке студије су показале да у строми преовлађују колагени типови I и III. Присуство велике количине колагена типа III указује на незрелост тумора. Позитивна реакција на S-100 протеин, маркер неурогених ћелија, указује на неурогено порекло неоплазме. Понекад се примећује мукоидна дистрофија строме у појединачним областима или у целом тумору, која се открива као метахромазија када се обоји толуидин плавим. Описане су хистолошке варијанте неурофиброма: миксоидни. који садржи много муцина у строми; плексиформан, који се састоји од бројних неправилно обликованих нервних снопова уграђених у матрицу која садржи променљиве количине вретенастих ћелија, таласастих колагенских влакана, муцина и ткивних базофила; садржи структуре које подсећају на тактилне крвне ћелије; пигментисан (или меланоцитан); подсећа на протуберантни дерматофибросарком.

Електронско-микроскопским прегледом откривено је да су округле ћелије сличне структуре неуролемоцитима, фина структура вретенастих ћелија одговара оној код перинеуралних фибробласта. Цитоплазма неуролемоцита садржи аксоне, континуирана базална мембрана ширине 50-70 nm окружује ћелије. Перинеурални фибробласти имају издужени облик, танке биполарне наставке, дуж ћелијске мембране налазе се пиноцитозне везикуле окружене дисконтинуираном, понекад вишеслојном базалном мембраном. Базална мембрана која окружује ћелије садржи колаген типа IV и V и ламинин. Обе врсте ћелија које чине тумор способне су да синтетишу проколаген. Неки аутори примећују превласт одређених ћелијских елемената код неурофиброма. Описани су тумори који се састоје искључиво од неуролемоцита или само од ћелија перинеуралног типа фибробласта.

Хистолошки преглед коже из подручја мрља „кафа са млеком“ открива велику количину меланина у базалним и супрабазалним спинозним епителним ћелијама. Пигментне грануле се налазе и у меланоцитима и у епителним ћелијама. Џиновске грануле (макромеланозоми) сферног или елипсоидног облика, смештене не само у базалном слоју већ и више, до стратум корнеума, карактеристичне су за неурофиброматозу. Електронско-микроскопски преглед ових елемената показао је да се меланоцити мало разликују по структури од сличних нормалних ћелија. Садрже три типа меланозома: мале меланозоме нормалне структуре (они преовлађују); веће грануларне умерене електронске густине са збијеним центром и макромеланозоме - џиновске пигментне грануле. Макромеланозоми се обично налазе близу једра, састоје се од електронски густе матрице, електронски густе мембраном прекривених округлих тела пречника 40-50 nm са мање густим гранулама унутра и малих гранула средње електронске густине. Према броју и расподели ових компоненти, разликују се три типа макромеланозома, који очигледно представљају различите фазе њиховог развоја.

У подручју псеудоатрофичних мрља утврђено је смањење броја колагенских влакана у дермису и периваскуларних кластера ћелија, које су ћелије типа неуролемоцита које окружују бројна мијелинизована и немијелинизована нервна влакна.

Хистолошким прегледом пигментних мрља на длановима откривена је ограничена акантоза са издужењем епидермалних израслина, повећан садржај меланина у епидермису без повећања броја меланоцита. У доњем дермису пронађене су мале групе вретенастих ћелија и таласаста колагенска влакна која подсећају на минијатурне неурофиброме.

Шваноми (неуролемоми) су инкапсулирани тумори састављени од издужених вретенастих ћелија (Шванових ћелија) и фибриларног еозинофилног екстрацелуларног матрикса.

Области акумулације паралелних редова ћелија називају се Антонијеве А зоне. Паралелни редови ћелија одвојени једни од других ацелуларним простором формирају карактеристична Верокејева тела. Области едематозне муцинозне строме називају се Антонијеве Б зоне.

Хистогенеза неурофиброматозе

Многа питања хистогенезе су контроверзна, разлози за клинички полиморфизам болести су нејасни. Концепт неурокристопатије који је предложио Р.П. Боланд (1974) омогућава нам да објаснимо полиморфизам клиничких манифестација кршењем развоја нервног гребена, миграције, раста и диференцијације његових ћелија. Ћелије које потичу из нервног гребена локализоване су у различитим органима и системима, а њихова дисфункција у једном органу може довести до истовремене дисфункције у другим ткивима.

Имунохистохемијске студије су показале да су ћелије неурофиброма неурогеног порекла. Перинеурални фибробласти се могу диференцирати од мезодермалних елемената или од примитивног неуроектодермалног мезенхима. Коришћењем културе ткива показано је да перинеурални фибробласти пролиферишу под утицајем фактора који стимулише фибробласте, али одсуство његовог стимулативног дејства на културу фибробласта здравих особа указује на то да се туморски фибробласти значајно разликују од нормалних фибробласта. Х. Накагава и др. (1984) сматрају да се макромеланозоми формирају у процесу распада комплекса обичних меланозома, спајајући се једни са другима и са лизозомима, формирајући аутофагозоме. У прилог овом становишту, наводе се подаци о присуству киселе фосфатазе у макромеланозомима, што је карактеристично за лизозоме, као и о детекцији макромеланозома у другим ћелијама (епителиоцити, интраепидермални макрофаги).

Хистопатологија неурофиброматозе

Неурофиброми се карактеришу пролиферацијом вретенастих ћелија са таласастим језгрима, влакнастим влакнима, танкозидним судовима, остацима нервних снопова, ткивним базофилима, а у пигментним мрљама - гигантским пигментним гранулама (макромеланозоми) и ДОПА-позитивним меланоцитима. У активној фази раста неурофиброма примећује се повећање количине киселих мукополисахарида.

Симптоми неурофиброматозе

Болест обично почиње у детињству. Клиничку слику карактерише појава пигментних мрља и неурофиброма. Најранији знак су вишеструке, овалне, мале пигментне мрље са глатком површином жућкасто-смеђе боје (боја „кафе са млеком“). Мрље се налазе углавном на трупу, у пазуху и ингвиналним наборима. Са годинама се величина и број мрља повећавају. Други карактеристичан симптом су неурофиброми (кожни и/или поткожни) у облику безболних хернијалних избочина пречника до неколико центиметара. Приликом палпације тумороликих формација, прст упада као у празнину (симптом „упадања у празнину“ или феномен „дугмета звона“). Имају боју нормалне коже, ружичасто-плавкасте или смеђе боје, меке конзистенције или, ретко, густе. Неурофиброми се налазе углавном на трупу, али се могу наћи у било којој области. Понекад се јавља дифузна неурофиброматоза са прекомерном пролиферацијом везивног ткива, коже и поткожног ткива са формирањем џиновских тумора (џиновски неурофиброми). Плексиформни неурофиброми се често јављају дуж тока нервних стабала (кранијални живци, живци врата и удова). Најчешће се трансформишу у неурофибросаркоме (малигни шваноми). У подручју неурофиброма могу се јавити поремећаји различитих врста осетљивости. Субјективно се осећају бол, парестезија, свраб. Тренутно је, да би се поставила дијагноза, потребно узети у обзир присуство два или више следећих симптома:

• шест или више мрља у облику кафе-о-лаит већих од 5 мм у пречнику код препубертетске деце и већих од 15 мм код постпубертетске деце;
• два или више неурофиброма било које врсте или један плексиформни неурофибром;
• мале пигментне мрље сличне пегама у пазуху и препонским наборима;
• глиом оптичког живца;
• два или више Литових чворова;
• дисплазија крила сфеноидне кости лобање или проређивање кортикалног слоја цевастих костију са или без псеудоартрозе;
• неурофиброматоза код сродника првог степена.

У усној дупљи, у пределу кичмених коренова, унутар лобање могу се посматрати вишеструке тумороподобне формације, што се манифестује одговарајућим симптомима. Болест се често комбинује са патологијама мишићно-скелетног система, нервног, ендокриног и кардиоваскуларног система.

Главни кожни симптоми неурофиброматозе типа I су пигментне мрље и неурофиброми. Најранији симптом су велике жућкасто-смеђе пигментне мрље („кафа са млеком“), било урођене или се јављају убрзо након рођења. Мале пигментне мрље, сличне пегама, налазе се углавном у пазуху и препонским наборима. Неурофиброми (кожни и/или поткожни), обично мултипли, обично се јављају у другој деценији живота. Имају боју нормалне коже, ружичасто-плавкасту или смеђу. Изнад дубоко лоцираних тумора карактеристична је хернијацијска избочина, при палпацији које прст упада као у празнину. Плексиформни неурофиброми, који су дифузни туморолики израштаји дуж тока нервних стабала, обично су урођени. Могу се налазити и површински - дуж кранијалних нерава, нерава врата и удова, и дубоко у медијастинуму, ретроперитонеалном простору, параспиналном простору. Површински плексиформни неурофиброми могу имати изглед сакуларних висећих, масивних лобуларних тумора, често хиперпигментисаних. У њиховим дубинама се палпирају задебљана вијугава нервна стабла (елефантијаза неурофиброматоза). Присуство дубоког плексиформног неурофиброма може се означити великим, длакавим пигментисаним мрљама, посебно онима које прелазе средњу линију тела. Плексиформни неурофиброми најчешће подлежу малигнитету са развојем неурофибросаркома. Друге кожне манифестације које се понекад примећују су плавичасто-плаве и псеудоатрофичне мрље, меланотичке мрље на длановима и табанима, неуриноми. Код деце, појава јувенилних ксантогранулома често прати развој мијелоцитне леукемије.

Патолошке промене могу се приметити у готово свим органима и системима, најчешће у органима вида, нервном, скелетном и ендокрином систему.

Дијагноза неурофиброматозе типа I захтева две или више следећих карактеристика (СЗО, 1992): шест или више мрља у облику кафе-о-лаит већих од 5 мм у пречнику код препубертетске деце и/или 15 мм код постпубертетске деце; два или више неурофиброма било које врсте или један плексиформни неурофибром; присуство малих пигментисаних мрља које подсећају на пеге у аксиларним и ингвиналним наборима; оптички глиом; два или више Лишових нодула; дисплазија сфеноидних крила или кортикално истањивање цевастих костију са или без псеудоартрозе; присуство неурофиброматозе типа I код сродника првог степена сродства према истим критеријумима.

На основу односа главних кожних манифестација, идентификовали смо 4 клиничка облика неурофиброматозе типа I: са присуством претежно неурофиброма; велике пигментне мрље; генерализоване ситно-пјегаве; мешовите.

Развој неурофиброматозе типа II (централне) повезан је са одсуством примарног производа гена - шванома (мерлин), који претпоставља се да инхибира раст тумора на нивоу ћелијских мембрана. Кожне манифестације могу бити минималне: пигментне мрље се јављају код приближно 42% пацијената, неурофиброми - код 19%. Типичнији су болни, густи и покретни поткожни тумори - неуриноми (шваноми). Билатерални неурином (шваном) слушног живца развија се у скоро свим случајевима и узрокује губитак слуха, обично у доби од 20-30 година. Дијагноза неурофиброматозе типа II може се поставити у присуству једног од следећих критеријума: радиолошки потврђен билатерални акустични неурином; билатерални акустични неурином код рођака првог степена и присуство било ког од следећих знакова код пробанда:

• једнострани акустични неуром;
• плексиформни неурофибром или два друга тумора: менингиоми, глиоми, неурофиброми, без обзира на њихову локацију;
• било који интракранијални или кичмени тумор.

Тип III, или мешовита (централно-периферна), неурофиброматоза карактерише се туморима централног нервног система који се развијају у доби од 20-30 година и, по правилу, брзо напредују. Присуство неурофиброма на длановима сматра се дијагностичким критеријумом који омогућава диференцирање болести од централне неурофиброматозе типа II, међутим, према нашим подацима, неурофиброми на длановима и табанима јављају се код 24% пацијената са неурофиброматозом типа 1.

Неурофиброматоза типа IV (варијанта) разликује се од централне неурофиброматозе типа II по бројнијим кожним неурофибромима, већем ризику од развоја глиома очног живца, неуролема и менингиома.

Неурофиброматоза типа V - сегментна неурофиброматоза, карактерише се једностраним лезијама (неурофиброми и/или пигментне мрље) било ког сегмента коже или његовог дела. Клиничка слика може подсећати на хемихипертрофију.

Неурофиброматоза типа VI карактерише се одсуством неурофиброма;
налазе се само пигментне мрље.

Неурофиброматоза типа VII је варијанта болести са касним почетком, коју карактерише појава неурофиброма након 20. године.

Цревни облик неурофиброматозе карактерише се развојем цревних тумора код одраслих; симптоми карактеристични за класични тип I се ретко примећују.

Пигментиране мрље могу бити део Лешкеовог синдрома. Неурофиброматоза може бити повезана са Нунановим синдромом, феохромоцитомом и карциноидом дванаестопалачног црева.

Лечење неурофиброматозе

Велики неурофиброми се могу хируршки уклонити.