Летромара

Летромара је антитуморски лек; садржи нестероидну супстанцу летрозол, која успорава активност ароматазе (успоравајући процесе биосинтезе естрогена).

Када туморска ткива расту у зависности од количине естрогена, елиминисање стимулативног ефекта повезаног са њиховом активношћу је предуслов за сузбијање раста тумора. У постменопаузи, формирање естрогена се развија углавном уз помоћ ензима ароматазе, који претвара андрогене које синтетишу надбубрежне жлезде (првенствено тестостерон са андростендионом) у естрадиол са естроном. Због тога, специфична инхибиција ензима ароматазе омогућава сузбијање биосинтезе естрогена унутар тумора и периферних ткива. [ 1 ]

Индикације Летромара

Користи се у следећим ситуацијама:

• адјувантна терапија хормонски позитивног инвазивног карцинома дојке (рана фаза) у постменопаузи (такође за продужено адјувантно лечење горе описане болести код жена које су примале стандардну адјувантну терапију тамоксифеном током 5 година);
• прва линија терапије за хормонски зависни карцином дојке (распрострањене природе) током постменопаузе;
• терапија у случају распрострањених врста карцинома дојке у постменопаузи (природних или вештачки изазваних), у случају рецидива или прогресије болести (уз претходну употребу антиестрогена);
• неоадјувантна терапија током постменопаузе за хормонски позитиван HER-2-негативан карцином дојке - у случајевима када хемотерапија није погодна и није потребна хитна операција.

Образац за издавање

Лек се производи у облику таблета - 10 комада унутар ћелијске плоче. Унутар кутије - 3 такве плоче.

Фармакодинамика

Летрозол инхибира дејство ароматазе у конкурентној синтези са подјединицом овог ензима, хемом хемопротеина П450; као резултат тога, биосинтеза естрогена у свим ткивима је ослабљена.

Код здравих жена у постменопаузи, једнократна доза летрозола од 0,1, 0,5 или 2,5 мг смањује вредности естрона и естрадиола у серуму (у поређењу са почетним вредностима) за 75-78% и 78%, респективно. Максимално смањење се примећује након 48-78 сати. [ 2 ]

Код честог облика карцинома дојке током постменопаузе, дневна примена 0,1-0,5 мг летрозола смањује вредности естрона са естрадиолом, као и естрон сулфата у крвној плазми за 75-95% од почетних вредности. Увођење доза од 0,5+ мг често доводи до вредности естрона са естрон сулфатом које су испод доњих граница осетљивости методе која се користи за детекцију хормона. Ово указује да се применом таквих доза дешава интензивнија супресија везивања естрогена. Супресија естрогена се одржава током терапије код свих жена које користе лек.

Фармакокинетика

Апсорпција.

Летрозол се у потпуности апсорбује у гастроинтестиналном тракту великом брзином (просечна биорасположивост је 99,9%). Храна незнатно смањује брзину апсорпције (просечан период за достизање нивоа летрозола у крви (Tmax) је 60 минута када се примењује на празан стомак и 120 минута када се узима са храном). Просечна Cmax супстанце у крви је 129±20,3 нмол/л након примене на празан стомак, а 98,7±18,6 нмол/л након примене са храном. Истовремено, степен апсорпције лека се не мења.

Мале варијације у брзини апсорпције сматрају се без клиничког значаја, што омогућава узимање летрозола без обзира на унос хране.

Процеси дистрибуције.

Синтеза протеина летрозола је приближно 60% (углавном са албумином (55%)). Нивои супстанце унутар црвених крвних зрнаца су приближно 80% вредности у плазми.

Када се примени 2,5 мг летрозола обележеног са 14C, око 82% радиоактивности у крвној плазми је последица непромењене активне компоненте. Због тога је системски ефекат метаболичких елемената супстанце прилично слаб.

Лек се екстензивно и брзо дистрибуира у ткивима. Процењени волумен дистрибуције при концентрацијама у стабилном стању је приближно 1,87±0,47 л/кг.

Метаболички процеси и излучивање.

Значајан део летрозола је укључен у метаболичке процесе са формирањем немедицинског карбинолног метаболичког елемента - ово је главни механизам елиминације.

Метаболички клиренс лека је 2,1 л/сат, што је ниже од интрахепатичне циркулације (око 90 л/сат). Примећено је да се трансформација активне супстанце у метаболичку компоненту остварује уз помоћ изоензима CYP3A4 са CYP2A6 хемопротеина П450. Формирање мале количине других, још недефинисаних метаболичких елемената, а поред тога, излучивање непромењене супстанце са фецесом и урином имају мали утицај на укупну елиминацију Летромаре.

Очекивани терминални полуживот из крвне плазме је приближно 2-4 дана. Уз дневну примену 2,5 мг лека, његове вредности у стању равнотеже се појављују током периода од 0,5-1,5 месеци (оне су приближно седам пута веће од нивоа примећеног уз једнократну примену сличне порције). У овом случају, индикатор стационарног стања је 1,5-2 пута већи од оних ознака стационарног стања које су претпостављене прорачунима заснованим на вредностима примећеним након примене једне порције лека. Из овога се може закључити да уз дневну примену супстанце у порцији од 2,5 мг, њени фармакокинетички параметри постају благо нелинеарни. С обзиром на то да се ниво лека у стању равнотеже одржава током терапије дуже време, може се претпоставити да неће доћи до акумулације летрозола.

Индикатори линеарности/нелинеарности.

Фармакокинетичка својства летрозола одговарају онима након примене једне оралне дозе до 10 мг (у порцијама од 0,01-30 мг), као и након дневних доза до 1,0 мг (у распону од 0,1-5 мг).

Орална примена једне дозе од 30 мг довела је до благог, али пропорционалног повећања AUC. Дневне дозе од 2,5 и 5 мг довеле су до приближно 3,8- и 12-струког повећања AUC (у поређењу са 2,5- и 5-струким повећањем код дневне примене дозе од 1,0 мг).

Ово нам омогућава да закључимо да препоручена дневна доза од 2,5 мг може бити гранична доза, при којој се може утврдити несразмерност; међутим, у случају коришћења дневне дозе од 5 мг, несразмерност постаје приметнија. Несразмерност дозе је највероватније повезана са засићењем метаболичких процеса излучивања.

Равнотежне вредности се примећују након 1-2 месеца у случају коришћења било ког од проучаваних режима дозирања (у распону од 0,1-5,0 мг дневно).

Дозирање и администрација

Лек треба узимати у дневној дози од 2,5 мг. У случају адјувантног (такође продуженог) лечења, терапијски циклус треба да траје 5 година или док се патологија не рецидивира. Код пацијената са метастазама, лечење се наставља док симптоми прогресије болести не постану приметно изражени. У адјувантној терапији, такође је потребно размотрити опције применом секвенцијалног режима лечења (примена летрозола у периоду од 2 године, након чега следи прелазак на трогодишњу употребу тамоксифена).

У неоадјувантној терапији, лек се примењује 4-8 месеци како би се оптимално смањила величина тумора. Ако је одговор на лечење лош, Летромару треба прекинути и извршити планирану операцију или разговарати са пацијентом о опцијама за накнадну терапију.

Употреба код жена са бубрежном/хепатичном дисфункцијом.

Није потребна промена дозе код особа са благим до умереним оштећењем јетре или бубрега (вредности клиренса креатинина веће од 10 мл у минути).

Искуство са употребом лекова код пацијената са вредностима креатинина креатинина <10 мл у минути или тешким поремећајем функције јетре је веома ограничено. Стање таквих пацијената треба пажљиво пратити током терапије.

Лек се узима орално, без обзира на унос хране, јер не мења степен апсорпције лека.

Пропуштену дозу треба узети чим се сетимо. Међутим, ако се то догодило непосредно пре употребе нове дозе (на пример, 2-3 сата), претходну дозу треба прескочити, узимајући нову према прописаном режиму. Забрањено је узимати двоструку дозу, јер је у случају увођења дневне дозе која прелази 2,5 мг примећен вишак пропорционалне норме укупне експозиције.

• Пријава за децу

Лек се не прописује у педијатрији, јер нема информација о његовој ефикасности и терапијској безбедности у овој старосној групи. Доступне информације о употреби су веома ограничене, због чега је немогуће одабрати дозе.

Користите Летромара током трудноће

Пацијенти у перименопаузи или у репродуктивном добу.

Летрозол треба користити само код жена код којих је поуздано дијагностикована постменопауза. Било је извештаја о спонтаним побачајима или конгениталним малформацијама код новорођенчади када је летрозол коришћен током трудноће.

С обзиром на информације о реактивацији функције јајника летрозолом, чак и код пацијенткиња са утврђеном постменопаузом у време почетка лечења, лекар треба, ако је потребно, да саветује пацијенткињу о поузданој контрацепцији.

Трудноћа.

Узимајући у обзир искуство употребе лека, које показује појединачне ситуације са појавом конгениталних аномалија (спољашњи гениталије средњег облика, као и срастање усана), може се рећи да лек може довести до конгениталних поремећаја ако се примењује током трудноће. Тестови на животињама су показали његову репродуктивну токсичност. Стога се лек не прописује трудницама.

Период дојења.

Нема података о томе да ли се летрозол са својим метаболичким компонентама може излучити у мајчино млеко, тако да се ризик за дете не може искључити. У том смислу, Летромар се не користи током дојења.

Контраиндикације

Главне контраиндикације:

• тешка осетљивост на активни састојак или друге компоненте лека;
• ендокрини статус који одговара пременопаузалном периоду;
• пацијенти у репродуктивном добу.

Последице Летромара

Нежељени ефекти укључују:

• Инвазије и инфекције: лезије уринарног тракта;
• тумори, малигни или бенигни, као и непознатог типа (укључујући полипе и цисте): бол у пределу тумора1;
• проблеми са функцијом крви и лимфе: леукопенија;
• имуни поремећаји: анафилактичке реакције;
• поремећаји нутритивног режима и метаболичких процеса: анорексија, хиперхолестеролемија и повећан апетит;
• проблеми са менталним здрављем: анксиозност (такође осећај нервозе), депресија и раздражљивост;
• манифестације повезане са НС: поспаност, мождани удар, главобоље, губитак памћења и поремећаји укуса, као и вртоглавица, несаница, дисестезија (укључујући хипоестезију са парестезијом) и синдром карпалног тунела;
• оштећење вида: иритација у пределу ока, катаракта и замућен вид;
• поремећаји срца: тахикардија, палпитације1 и случајеви миокардне исхемије (укључујући погоршање ангине или њен развој, исхемију и инфаркт миокарда, као и ангину која захтева хируршку интервенцију);
• лезије васкуларног система: плућна емболија, валови врућине, тромбофлебитис (такође погађа дубоке и површинске вене), повишен крвни притисак, цереброваскуларни инфаркт и тромбоза у артеријама;
• проблеми торакалне, респираторне и медијастиналне природе: кашаљ или диспнеја;
• гастроинтестинална дисфункција: бол у пределу стомака, ксеростомија, мучнина, затвор, стоматитис1, повраћање, дијареја и диспепсија1;
• поремећаји хепатобилијарне функције: хепатитис и повећани нивои јетрених ензима;
• лезије поткожних ткива и епидермиса: свраб, алопеција, ТЕН, хиперхидроза, уртикарија, епидермална сувоћа, осип (такође макулопапуларни, еритематозни, везикуларни и псоријатични), Квинкеов едем и мултиформни еритем;
• проблеми са функционисањем везивног ткива и мишићно-скелетне структуре: остеопороза, бол у мишићима, артритис или артралгија, преломи костију или бол у пределу костију1 и стенозирајући лигаментитис;
• дисфункција бубрега и уринарног тракта: повећана учесталост мокрења;
• симптоми повезани са млечним жлездама и репродуктивном активношћу: вагинални исцедак или крварење и вагинална сувоћа, као и бол у млечним жлездама;
• системски поремећаји: периферни или генерализовани едем, жеђ, повећан умор (то укључује малаксалост и астенију), сувоћа слузокоже и повишена температура;
• резултати теста: повећање или губитак тежине.

1искључиво у случају терапије метастатских лезија.

Прекомерна доза

Постоје изоловани подаци о развоју тровања Летромаром.

Не постоји специфичан режим лечења предозирања. Предузимају се симптоматске и супортивне мере.

Интеракције са другим лековима

Метаболизам лека је делимично посредован CYP2A6 и CYP3A4. Стога, на укупно излучивање летрозола могу утицати лекови који имају утицај на горе наведене ензиме. Изгледа да метаболизам летрозола има низак афинитет за CYP3A4, јер овај ензим није засићен при вредностима 150 пута већим од нивоа летрозола који се примећује у крвној плазми у стабилном стању у случају типичне клиничке слике.

Тамоксифен, као и друге антиестрогене супстанце или лекови који садрже естроген, способни су да неутралишу терапеутску активност летрозола. Истовремено, утврђено је да се при комбиновању лека са тамоксифеном значајно смањују плазма индекси првог. Потребно је одбити употребу летрозола заједно са тамоксифеном, естрогенима или другим антагонистима естрогена.

Лекови који могу повећати ниво летрозола у серуму.

Средства која инхибирају дејство CYP3A4 са CYP2A6 могу ослабити метаболизам летрозола, што повећава његове вредности у плазми. Примена заједно са лековима који снажно инхибирају поменуте ензиме (међу супстанцама које снажно инхибирају CYP3A4 су итраконазол и ритонавир са кетоконазолом, телитромицин, вориконазол и кларитромицин; међу елементима који делују на CYP2A6 је метоксален) може повећати изложеност Летромару. Из тог разлога, жене које користе ове лекове треба да их користе са изузетним опрезом.

Лекови који могу смањити ниво летрозола у серуму.

Супстанце које индукују ефекат CYP3A4 могу појачати метаболичке процесе лекова, што доводи до смањења нивоа летрозола у плазми. Истовремена употреба са лековима који стимулишу дејство CYP3A4 (укључујући карбамазепин са фенитоином, фенобарбитал и кантарион) може изазвати смањење изложености летрозолу. Из тог разлога, особе које користе јаке индукторе CYP3A4 компоненте треба да буду веома опрезне када их комбинују са Летромаром. Нема података о томе који лекови индукују активност CYP2A6.

Употреба 2,5 мг лека заједно са тамоксифеном (20 мг једном дневно) изазвала је просечно смањење нивоа летрозола у плазми за 38%.

Клинички подаци из испитивања терапије друге линије за карцином дојке указују да ефекти лека летрозола и учесталост нежељених догађаја нису повећани када је лек коришћен одмах након тамоксифена. Механизам ове интеракције још није утврђен.

Супстанце чији системски и серумски нивои могу бити измењени излагањем летрозолу.

Ин витро, лек инхибира изоензиме хемопротеина П 450 – елементе CYP2A6, као и CYP2C19 (умерено), али клинички значај такве реакције није познат. Потребно је веома пажљиво комбиновати лек са супстанцама чије излучивање зависи од активности CYP2C19, које такође имају узак спектар деловања лекова (укључујући клопидогрел и фенитоин).

Услови складиштења

Летромару треба чувати на месту ван домашаја мале деце. Температурне вредности су унутар ознаке од 25°C.

Рок трајања

Летромара се може користити у периоду од 4 године од датума продаје терапеутске супстанце.

Аналоги

Аналоги лека су Летеро, Фемара са Аралетом, Летрозол са Лесројем, Летротера са Етрусилом и Летораипом.