Лефлутаб

Лефлутаб је лек са имуносупресивним терапеутским дејством. Припада групи основних антиреуматских супстанци.

Лек спречава процесе ћелијске пролиферације, регулише имунолошку функцију, а поред тога сузбија имунолошке реакције и има антиинфламаторно дејство. [ 1 ]

Компонента лефлуномид је ефикасна код артритиса и других аутоимуних патологија, а такође и код трансплантације органа – углавном када се користи током фазе сензибилизације. [ 2 ]

Индикације Лефлутаб

Користи се као основни елемент (за смањење интензитета манифестација болести и одлагање процеса оштећења структуре зглобова) у лечењу активне фазе реуматоидног или псоријатичног артритиса.

Образац за издавање

Терапеутска супстанца се ослобађа у облику таблета - 30 или 90 комада (запремина 10 мг) унутар контејнера или 15, 30 или 90 комада (запремина 20 мг) унутар контејнера.

Фармакодинамика

Лефлуномид има ефикаснији ефекат код аутоимуних болести када се користи у раној фази лезије. Ин виво, компонента се скоро потпуно и брзо метаболише у А771726, који има ин витро ефекат и испољава терапеутску активност.

Елемент А771726, који је активна метаболичка компонента лефлуномида, инхибира дејство ензима дехидрооротат дехидрогеназе и има антипролиферативна својства. [ 3 ]

Фармакокинетика

Лефлуномид се брзо трансформише у активни производ разградње А771726 током процеса пресистемског метаболизма (отварање прстена) унутар јетре и цревног зида.

Подаци о излучивању добијени тестовима коришћењем лефлуномида обележеног 14C показали су да се апсорбује мање од 82-95% лека. Време потребно за постизање Cmax плазме A771726 је променљиво; ове вредности се могу посматрати у распону од 1-24 сата од времена примене прве порције лека.

Лефлуномид се може узимати са храном, јер се брзина апсорпције не разликује од оне када се узима на празан стомак. Због дугог полуживота А771726 (приближно 14 дана), у клиничким испитивањима је коришћена доза засићења од 0,1 г током 3 дана да би се брзо постигла фаза платоа за А771726. Утврђено је да трајање фазе платоа при вредностима лека у плазми без употребе дозе засићења може бити приближно 2 месеца.

У студијама поновљених доза код људи са реуматоидним артритисом, фармакокинетика А771726 била је линеарна у распону доза од 5-25 мг. У овим студијама, клинички утицај је био уско повезан са нивоима А771726 у плазми и дневном дозом лефлуномида. Након дневне дозе од 20 мг, средњи ниво А771726 у плазми био је 35 μг/мл. На платоу, акумулирани нивои у плазми били су приближно 33-35 пута већи од оних након једне дозе.

У људској крвној плазми, А771726 подлеже екстензивној синтези протеина (са албумином). Несинтетизовани део елемента А771726 је приближно 0,62%. Синтеза А771726 је линеарна у свим терапијским дозама. Донекле смањена и варијабилнија синтеза А771726 је примећена у плазми особа са реуматоидним артритисом или хроничном бубрежном инсуфицијенцијом.

Екстензивна синтеза протеина А771726 може изазвати замену других лекова са високим нивоом везивања за протеине. Тестови интеракције синтезе протеина ин витро коришћењем варфарина при клинички релевантним параметрима нису открили никакву интеракцију. Ово је показало да диклофенак са ибупрофеном не може да замени А771726, иако се слободна фракција компоненте А771726 повећава два/три пута када се користи толбутамид. Елемент А771726 је заменио диклофенак са ибупрофеном и толбутамидом, али су вредности слободних фракција ових лекова повећане само за 10-50%. Нема информација да је такав ефекат од клиничког значаја. Због изражене синтезе протеина А771726, вредности његовог привидног волумена дистрибуције су прилично ниске (приближно 11 Л). Није примећена значајна апсорпција лека од стране црвених крвних зрнаца.

Лефлуномид се метаболизује формирањем примарних (А771726) и многих секундарних, укључујући ТФМА, метаболичких елемената. Трансформација лека у А771726 и накнадни процеси метаболизма А771726 не одвијају се уз помоћ једног ензима, већ се реализују унутар цитосолних и микрозомалних фракција ћелија.

Студије интеракције са циметидином (који неспецифично инхибира дејство хемопротеина П450) и рифампином (који неспецифично индукује хемопротеин П450) показале су да CYP ензими нису значајно укључени у метаболизам лефлуномида in vivo.

А771726 се излучује малом брзином, са привидном брзином клиренса од приближно 31 мл/сат. Полуживот је приближно 14 дана.

Приликом коришћења обележене дозе лефлуномида, излучивање радиоактивне ознаке се одвијало у једнаким деловима путем урина и фецеса (вероватно са излучивањем путем жучи). У фецесу и урину, А771726 је одређен након 36 дана након једне употребе лека. У урину, главни метаболички елементи били су глукурониди, деривати лефлуномида (углавном у узорцима првих 24 сата) и оксанилна киселина (дериват А771726). У фецесу је углавном примећен А771726.

Када се активни угаљ или суспензија холестирамина користила орално, брзина излучивања и брзина излучивања А771726 су биле значајно повећане, а његове вредности у плазми су смањене. Верује се да се такав ефекат развија због дијализе у гастроинтестиналном тракту или прекида коришћења у јетри и танком цреву.

Дозирање и администрација

Терапија се мора спроводити под надзором лекара.

Лечење почиње оралном применом ударне дозе од 0,1 г. Узима се једном дневно током 3 дана. Доза одржавања у случају реуматоидног артритиса је 10-20 мг (једном дневно), а у случају псоријатичног артритиса - 20 мг (једном дневно).

Развој терапијског ефекта се често примећује након 1-1,5 месеци, а његово повећање се наставља до 4-6 месеци.

• Пријава за децу

Лефлутаб се не користи код особа млађих од 18 година - нема информација о безбедности и терапијској ефикасности лека код јувенилног реуматоидног артритиса.

Користите Лефлутаб током трудноће

Употреба лека током дојења или трудноће је забрањена. Могућност трудноће треба искључити пре почетка терапије.

Мушкарце који користе лек треба упозорити на фетотоксични ефекат лека и потребу за употребом контрацепције.

Контраиндикације

Међу контраиндикацијама:

• тешка преосетљивост на лефлуномид или додатне компоненте лека;
• тешки облици имунодефицијенције (на пример, АИДС);
• дисфункција јетре;
• значајни поремећаји хематопоетских процеса унутар коштане сржи, тешка леукопенија или тромбоцитопенија и анемија повезана са другим факторима (искључујући реуматоидни артритис);
• тешка зараза која се не може контролисати;
• тешка фаза хипопротеинемије (на пример, током нефротског синдрома);
• умерено до тешко оштећење бубрега (због ограниченог клиничког искуства са употребом код таквих поремећаја);
• жене репродуктивног доба које не користе контрацепцију.

Последице Лефлутаб

Главни нежељени ефекти:

• гастроинтестинални поремећаји: мучнина, болести које погађају оралну слузокожу (чиреви на уснама, афтозни стоматитис), течна столица, бол у перитонеуму и губитак апетита, као и хепатитис, холестаза са жутицом, панкреатитис и тешки стадијуми поремећаја јетре (инсуфицијенција или активна фаза некрозе);
• проблеми са хематопоетским процесима: леукопенија или тромбоцитопенија, агранулоцитоза, анемија и еозинофилија;
• Дисфункција ЦВС-а: тешко или умерено повећање крвног притиска и васкулитис;
• промене у метаболичким процесима: хипокалемија, астенија и губитак тежине;
• проблеми са респираторном активношћу: интерстицијални процеси (укључујући упалу плућа);
• неуролошки поремећаји: вртоглавица, поремећаји укуса, парестезија, астенија, полинеуропатија, анксиозност и главобоље;
• епидермалне лезије: тешка алопеција, епидермална сувоћа, екцем, алергија и мултиформни еритем;
• поремећаји повезани са функционисањем мишићно-скелетног система: запаљење или руптура тетива;
• инфекције: тешки облици инфекција (такође опортунистички тип) и сепса.

Прекомерна доза

У случају тровања развијају се бол у пределу абдомена, леукопенија, дијареја, анемија и повећање интрахепатичних тестова.

Лек се прекида и користе се сорбенти са холестирамином.

Интеракције са другим лековима

Тежина нежељених ефеката може бити појачана недавном или истовременом употребом хематотоксичних или хепатотоксичних супстанци, а такође и у случају примене лекова након примене лефлуномида, када се не узима у обзир време потребно за његово потпуно излучивање. Из тог разлога, ензиме јетре и хематолошке вредности треба пажљиво пратити у почетној фази након преласка.

Процеси вакцинације.

Вакцинација живим вакцинама не треба да се спроводи. Ако се такав поступак планира након прекида узимања лека, треба узети у обзир дуг полуживот лефлуномида.

Варфарин и други индиректни коагуланси.

Постоје информације о повећању ПТ вредности када се лек користи у комбинацији са варфарином. Интеракција фармакокинетичких параметара са варфарином је примећена у клиничким испитивањима коришћењем А771726. Због тога, када се користи комбинација са варфарином или другим кумаринским антикоагулансом, неопходно је пажљиво пратити вредности МХБ.

ГЦС или НСАИЛ.

У случајевима када пацијент већ користи ГЦС или НСАИЛ, њихова употреба може бити продужена након почетка узимања Лефлутаба.

Интеракције са другим лековима на лефлуномид.

Суспензија активног угља или холестирамин.

Особе које користе лефлуномид не би требало да узимају горе наведене супстанце јер оне изазивају значајно и веома брзо смањење нивоа А771726 у плазми. Сматра се да се овај ефекат јавља због прекида процеса искоришћавања елемента у јетри и танком цреву или дијализе А771726 унутар гастроинтестиналног тракта.

Средства која индукују или инхибирају активност хемопротеина П450.

Одвојени ин витро тестови коришћењем интрахепатичних микрозома показали су да су хемопротеин П450 (CYP) 1А2, као и 2Ц19 и 3А4, укључени у метаболичке процесе лефлуномида.

Када је једна доза лека примењена код особа које су примале вишеструке дозе рифампицина (који неспецифично индукује дејство хемопротеина П450), вредности Cmax А771726 су се повећале за приближно 40%, док је вредност AUC остала готово непромењена. Механизам ове реакције још није утврђен.

Утицај лефлуномида на друге лекове.

Ефекти у односу на репаглинид (супстрат CYP2C8).

Средње вредности Cmax и AUC супстанце су се повећале за 1,7 и 2,4 пута са поновљеним дозама A771726. Ово указује на то да елемент A771726 инхибира ензим CYP2C8 када делује in vivo. Потребно је пратити стање особа које користе лекове чији се метаболички процеси остварују уз учешће CYP2C8 (међу њима, поред репаглинида, и пиоглитазон са паклитакселом или розиглитазон), јер могу имати интензивнији ефекат.

Ефекат који се врши на кофеин (је супстрат CYP1A2 елемента).

Приликом коришћења поновљених доза А771726, средња Cmax и AUC супстанце су смањени за 18% и 55%. Из овога се може закључити да је А771726 способан да слабо индукује дејство CYP1A2 у in vivo условима. Стога, супстанце чији је метаболизам повезан са елементом CYP1A2 (међу њима алосетрон са дулоксетином, тизанидином и теофилином) треба користити са великим опрезом - јер њихова ефикасност може бити ослабљена.

Ефекти на супстрате OATP елемента 3.

Повећање средњих вредности цефаклора - Cmax (за 1,43 пута) и AUC (за 1,54) примећено је при увођењу поновљених доза А771726. Ово указује на то да елемент А771726 инхибира активност OATP 3 in vivo. Због тога је неопходно користити Лефлутаб са изузетним опрезом у комбинацији са супстратима супстанце OATP 3 (поред цефаклора, то укључује ципрофлоксацин, метотрексат са бензилпеницилином, зидовудин са индометацином, циметидин и кетопрофен, као и фуросемид).

Ефекти који се развијају у вези са супстратима протеина отпорности на карцином дојке BCRP или OATP компоненти P1B1/B3.

Повећање средњих вредности Cmax, као и AUC розувастатина (за 2,65 и 2,51 пута) примећено је при поновљеној примени порција A771726. Међутим, такво повећање није изазвало значајан ефекат на активност HMG-CoA редуктазе. У случају заједничке примене са леком, дневна доза розувастатина треба да буде максимално 10 мг.

Такође је потребан опрез при употреби других BCRP агенаса (укључујући сулфасалазин, доксорубицин са метотрексатом, даунорубицин и топотекан) и OATP супстрата, посебно оних који инхибирају HMG-CoA редуктазу (укључујући правастатин са рифампицином, симвастатин и репаглинид са аторвастатином и натеглинид). Пацијенте треба пажљиво пратити како би се открили знаци прекомерне изложености горе поменутим лековима и смањила им доза ако је потребно.

Утицај на оралну контрацепцију (етинилестрадиол 0,03 мг и левоноргестрел 0,15 мг).

Повећање средњих вредности Cmax, као и AUC, примећено је за етинил естрадиол (за 1,58 и 1,54 пута) и левоноргестрел (за 1,33 и 1,41 пута) уз поновљену употребу елемента А771726. Иако није откривен негативан утицај на ефикасност контрацепције, треба узети у обзир врсту коришћене оралне контрацепције.

Ефекат у односу на варфарин.

Примећено је смањење вршних вредности INR од 25% када је A771726 коришћен у комбинацији са варфарином (у поређењу са самим варфарином). Стога је код ових комбинација потребно пажљиво праћење нивоа INR.

Услови складиштења

Лефлутаб треба чувати ван домашаја мале деце у добро затвореној посуди како би се спречио улазак влаге.

Рок трајања

Лефлутаб се може користити у року од 30 месеци од датума производње терапеутског производа.

Аналоги

Аналог лека је лек Арава.