Лечење поремећаја сексуалног развоја

Лечење конгениталних патологија сексуалног развоја састоји се од неколико аспеката. Главно питање је утврђивање грађанског пола пацијента, адекватног његовим биолошким и функционалним подацима, узимајући у обзир прогнозу могућности сексуалног живота.

У случајевима неразвијених гениталија које одговарају одређеном полу, одсуства или хируршког уклањања гонада, као и поремећаја раста, неопходно је спровести хормонску корекцију развоја, формирајући фенотип који се приближава норми и обезбеђујући нормалан ниво полних хормона.

Хируршка промена пола подразумева формирање спољашњих гениталија у зависности од изабраног пола (феминизујућа или маскулинизујућа реконструкција), као и одлуку о судбини гонада (њихово уклањање, уклањање из трбушне дупље или спуштање тестиса у скротум). Приликом избора мушког пола за пацијенте са дисгенезом тестиса, са наше тачке гледишта, уклањање рудиментарне материце није неопходно, јер њено присуство не изазива никакве компликације у будућности. Неким пацијентима са синдромом непотпуне маскулинизације и феминизацијом тестиса потребно је стварање вештачке вагине.

Избор пола, као и у свим случајевима хермафродитизма, зависи од степена маскулинизације спољашњих гениталија и капацитета тестиса за производњу андрогена. Због смањења осетљивости ткива на андрогене, терапија замене андрогена не даје увек жељени ефекат. Хируршка корекција у мушком смеру је олакшана чињеницом да се тестиси најчешће налазе екстраабдоминално, па нема потребе за лапаротомијом. Биопсија оба тестиса је неопходна не само због онколошких индикација, већ и за предвиђање њихових функционалних могућности.

Хируршка корекција у женском смеру је компликована функционалном инфериорношћу вагине: поред феминизујуће пластичне хирургије спољашњих гениталија и уклањања тестиса, у већини случајева је неопходно извршити операцију стварања вештачке вагине. Радови последњих година показали су оправданост једностепених корективних хируршких мера у детињству. Користећи метод сигмоидне колпопоезе, доказали су њену ефикасност не само са становишта функционалних могућности за сексуални живот у будућности, већ и огроман деонтолошки значај потпуне ране корекције.

Тактика у вези са тестисима пре пубертета је јединствена: ако нема туморских промена, они се вентрофиксирају. Током пубертета, тестиси могу показивати нежељену андрогену активност, узрокујући грубљење гласа, хирзутизам. Затим се уклањају испод коже абдомена, где су били фиксирани.

Хормонска корекција при избору женског правца развоја је супституционална, али се разликује од оне код конгениталне патологије сексуалног развоја са очуваним дериватима Милерових деривата. Због одсуства материце, менструална функција је незаменљива, па нема потребе за цикличном применом женских полних хормона; они се дају константно, свакодневно током целог периода који одговара плодном добу. Овим се постиже развој женских секундарних полних карактеристика, допуњујући хируршку рехабилитацију.

Хормонска терапија за женске пацијенте

У случају агенезе или у случајевима када је женски пол изабран код тестикуларних облика хермафродитизма, а тестиси морају бити уклоњени због онколошких индикација или да би се избегла нежељена андрогенизација, потребна је терапија женским полним хормонима. Овај третман је супституционе природе (компензује недостатак ендогених естрогена). Стога се од пубертета лечење наставља током целог периода који одговара репродуктивном добу. Циљ терапије женским полним хормонима је да подстакне правилно формирање женског фенотипа, развој женских секундарних полних карактеристика и гениталија и да спречи манифестацију кастрационог синдрома. Код пацијената са одсуством гонада, садржај гонадотропина нагло расте од пубертета, што одражава стање преоптерећења хипоталамо-хипофизног система. Доказ о адекватности супституционе терапије женским полним хормонима је смањење нивоа гонадотропина у крви на нормалу.

Код пацијената примљених на посматрање у препубертетском узрасту, препоручује се да лечење естрогеном започне најраније од периода који одговара физиолошком пубертету, узимајући у обзир раст детета и степен заостајања коштане старости од стварне. У случају високог раста и оштрог заостајања коштане старости (што се чешће примећује код „чисте“ гонадне агенезе и еунухоидног облика синдрома непотпуне маскулинизације), терапију естрогеном треба започети већ са 11-12 година. Ово подстиче брже сазревање скелета и спречава развој субгигантизма и еунухоидних телесних пропорција. У случају ниског раста („турнероидни“ облици) и благог заостајања коштане старости од стварне, лечење треба пожељно започети са 14-16 година, како би се затварање „зона раста“ догодило што касније.

Пошто је лечење дуготрајно, пожељно је прописивати оралне лекове. Само у случајевима када је њихова употреба из неког разлога непожељна (лоша толеранција, ниска ефикасност), потребно је прибећи парентералној примени естрогених лекова са продуженим ослобађањем (естрадиол дипропионат, естрадиол бензоат, итд.). Обично се током терапије естрогеном покушава имитирати постепено повећање њиховог нивоа током пубертета. Лечење се може започети или одмах по цикличној (интермитентној) шеми, или у почетку континуирано, док се не појави индуковане менструације. Ми преферирамо континуирани тип започињања естрогенске терапије, јер се на овој позадини обично јављају менструално слична крварења, што, по нашем мишљењу, одражава сопствене хипоталамички циклусе пацијенткиње. „Прилагођавајући се“ идентификованим циклусима, даље лечење се може спроводити по цикличној шеми од 5. до 26. циклуса. Наравно, појава индуковане менструације је могућа само код пацијенткиња са очуваним Милеровим дериватима, односно са гонадном агенезијом и синдромом тестикуларне дисгенезе. Код осталих пацијенткиња нема потребе за преласком на овај терапијски режим.

Биохормонални третман естрогенима и гестагенима спроводи се касније, када развој естроген-зависних циљних органа (млечне жлезде, спољашњи и унутрашњи гениталије) постане довољан и имитирају се природни двофазни циклуси. Узимајући у обзир психу пацијенткиња које су принуђене на лечење током више година, шеме треба што више поједноставити. Најбољи ефекат се постиже супституционом терапијом биохормоналним естроген-гестагеним лековима, широко коришћеним код здравих жена за контрацепцију (инфекундин, бисекурин, нон-овлон, итд.). Садржај естрогена у њима је довољан да изазове индуковану менструацију и даљи развој секундарних полних карактеристика. Гестагена компонента спречава патолошке манифестације релативног хиперестрогенизма (хиперпластични процеси у ендометријуму и млечним жлездама).

Добар ефекат комбинације синтетичких естрогена уочили смо уношењем 12,5% раствора оксипрогестерон капроната, 1 мл интрамускуларно, 17. дана индукованог циклуса. Сматрамо да су прекиди у супституционој терапији женским полним хормонима код пацијенткиња са гонадном агенезијом и након кастрације категорички контраиндиковани: прекид хормонске терапије одмах доводи до повећања гонадотропне активности хипофизе према типу посткастрационог синдрома и доприноси развоју ендокрино-разменских и васкуларних поремећаја карактеристичних за њу. Висок ниво гонадотропина може стимулисати појаву метастаза гонадних тумора. Истовремено, супституционална терапија естрогеном код гонадне агенезије и кастрације, за разлику од употребе ових хормона са очуваним јајницима (на пример, као контрацептиви или код климактеријских поремећаја), не доводи до ризика од развоја рака ендометријума или рака дојке, јер дозе естрогенских лекова нису комбиноване са ендогеним естрогенима и не обезбеђују високу засићеност организма овим хормонима.

У случају недовољног развоја стидних длака, у неким случајевима је оправдана додатна примена андрогена, као што је метилтестостерон (5-10 мг сублингвално током 3-4 месеца од 5. до 26. циклуса имитирано препаратима естрогена). Уз очувану осетљивост на андрогене, задовољавајући развој полних длака се развија током овог периода, иако развој млечних жлезда може бити инхибиран. Наша посматрања ове групе трају око 30 година. Она обухвата неколико стотина пацијената са различитим облицима препубертетског одсуства јајника и у посткастрационим стањима.

Добијени резултати дају основу да се говори о високој ефикасности принципа супституционе терапије препаратима женских полних хормона које смо ми одабрали. По правилу, постиже се потпуна феминизација фенотипа: елиминишу се вегетативни поремећаји карактеристични за кастрациони синдром; нестаје комплекс инфериорности изазван одсуством сексуалног развоја; пацијент може да оснује породицу.

Контраиндикације за супституциону терапију таквим лековима код ове групе пацијената су веома ограничене: индивидуална нетолеранција и тешка болест јетре.

Након уклањања гонада због гоноцитома, дисгерминома, нема контраиндикација за постоперативну терапију замене женским полним хормонима. Напротив, ова стања су основа за појачано лечење, пошто су тумори гонада хормонски зависни, а повећана гонадотропна активност након кастрације је непожељна.

Компликације током хормонске терапије биле су ограничене на индивидуалну нетолеранцију на лек, што је захтевало његову замену или прелазак на парентералну примену естрогена. Примећени су ретки феномени релативне хиперестрогенизације (мастопатија, продужена менорагија). По правилу, додатак гестагена је елиминисао ове феномене.

Хормонска терапија пацијената са мушким грађанским полом. Ако пацијенти са различитим облицима хермафродитизма бирају мушки пол, а развој мушких секундарних полних карактеристика је спор или недовољан, постоји заостајање у „коштаном добу“ од стварног, постоји ризик од развоја еунухоидизма и поремећаја попут кастрационог синдрома, постоје жалбе на сексуалну слабост, онда је неопходно прибећи лечењу андрогеним лековима.

За разлику од пацијената са гонадном дисгенезом женског фенотипа, којима је потребна стална терапија замене естрогеном због одсуства гонада, мушки пол се обично бира у случајевима када постоји разлог за претпоставку присуства андрогене активности сопствених тестиса. Терапија код ових пацијената није само супституција. Понекад је потребно стимулисати функцију сопствених гонада гонадотропинима. Треба имати на уму да прекомерно активна терапија андрогенима може изазвати нежељено сузбијање ендогене гонадотропне активности и, као последицу, смањење функције већ неисправних тестиса. Стога је боље ограничити се на минималне дозе андрогена за датог пацијента, примењујући их у интермитентним курсевима. У неким случајевима је оправдано наизменично лечење андрогенима и препаратима гонадотропина. Према литератури и нашим запажањима, хорионски гонадотропин не само да стимулише Лајдигове ћелије, већ и повећава осетљивост циљних ткива на дејство андрогена. Међутим, високе дозе гонадотропина могу допринети развоју хијалинозе семиниферних тубула.

Приближне шеме хормонске терапије.

• Континуирана супституционална терапија (за женски фенотип):
  • а) синестрол 0,001 г (1 таблета) дневно током 3-6-12 месеци;
  • б) микрофолин-форте 0,05 мг (1 таблета) дневно континуирано;
  • ц) микрофолин-форте 0,05 мг (1 таблета) дневно константно, 12,5% раствор оксипрогестерон капроната 1 мл интрамускуларно сваких 10 дана током 3-6 месеци (ако се мастопатија јави код пацијената без дериватних Милерових структура).
• Цикличка супституционална терапија (за женски фенотип):
  • а) микрофолин-форте 0,05 мг (1 таблета) дневно од 1. до 20. дана сваког месеца или од 5. до 26. дана циклуса;
  • б) микрофолин-форте 0,05 мг (1 таблета) дневно од 1. до 15. дана сваког месеца или од 5. до 20. дана циклуса, прегнин 0,01 г (1 таблета) 3 пута дневно сублингвално од 16. до 21. дана или од 21. до 26. дана циклуса;
  • ц) инфекундин (бисекурин, нон-овлон, итд.), 1 таблета дневно од 1. до 21. дана сваког месеца или од 5. до 26. дана циклуса;
  • г) инфекундин (бисекурин, нон-овлон), 1 таблета дневно од 1. до 21. сваког месеца или од 5. до 26. дана циклуса, 12,5% раствор оксипрогестерон капроната, 1 мл интрамускуларно 16. дана примене инфекундина;
  • д) метилтестостерон 0,005 г 1-2 пута дневно од 1. до 21. или од 5. до 26. дана циклуса током 3-4 месеца испод језика (за развој секундарног раста длаке).
• Андрогенизација (код мушког фенотипа):
  • а) метилтестостерон 0,005-0,01 г 2-3 пута дневно сублингвално током 1 месеца. Паузе између курсева - 2-4 недеље;
  • б) хумани хорионски гонадотропин (хориогонин) 500-1500 ИЈ интрамускуларно 2-3 пута недељно, током курса од 10-20 ињекција, 2-3 курса годишње;
  • ц) сустанон-250 (омнадрен-250) 1 мл интрамускуларно једном месечно, стално (у случају тешке тестикуларне инсуфицијенције као заменска терапија);
  • г) 10% раствор тестената, 1 мл интрамускуларно једном на 10-15 дана континуирано (заменска терапија).

Лекарски преглед пацијената са конгениталном патологијом сексуалног развоја је неопходан услов за лечење. У препубертетском добу, учесталост посета лекару не сме бити чешћа од једном годишње. Медицинско посматрање је од посебног значаја у препубертету и пубертету, када се поставља питање хормонске корекције физичког и сексуалног развоја. Почевши од 7-8 година, неопходна је годишња радиографија руку и зглобова ради процене динамике сазревања скелета. Ако коштана старост значајно заостаје за стварном старошћу, хормонску терапију треба започети раније. Динамика коштане старости је од посебног значаја код пацијената са заостајањем у расту који примају анаболичке или полне лекове: код брзог сазревања скелета потребно је смањење дозе или прекид лечења. На позадини узимања полних хормона у пубертету, пацијенте треба прегледати најмање 3-4 пута годишње, у постпубертетском и одраслом добу - 2-3 пута годишње.

Психолошко и сексолошко посматрање игра важну улогу у диспанзерском посматрању. Такви пацијенти имају потешкоћа са променом лекара и комуникацијом са другим специјалистима. Поверљив контакт са њиховим редовним лекаром је посебно важан за њих. Треба нагласити да је неопходно одржавати строгу медицинску поверљивост дијагнозе: нехотично откривање исте може довести до озбиљних ексцеса код пацијената, укључујући и самоубилачке поступке.

Амбулантно праћење треба да спроводи ендокринолог уз учешће гинеколога, уролога и неуропсихијатра.

Прогноза за живот је повољна, у погледу социјалне адаптације одређена је исправношћу избора пола (у интерсексуалним условима), адекватношћу заменске и/или стимулативне хормонске терапије, која обезбеђује развој фенотипа који одговара изабраном полу, могућност адаптације у друштву, нормалан сексуални живот и оснивање породице. Прогноза за стимулисање плодности код апсолутне већине пацијената је неповољна. Пацијенти који задржавају плодност су редак изузетак.

Радни капацитет пацијената са конгениталном патологијом сексуалног развоја је несумњиво ограничен због апсолутне или релативне инсуфицијенције анаболичког дејства полних хормона. Уз систематско адекватно лечење, он се побољшава. Значајнија ограничења се понекад примећују код хромозомских болести, Шерешевски-Тарнеровог и Клинефелтеровог синдрома, „Турнероидног“ облика синдрома тестикуларне дисгенезе. Неки од ових пацијената имају дефекте не само у соматском већ и у менталном развоју, што захтева избор специјалности која одговара њиховим могућностима. Међутим, дисциплина, марљивост и савесност, карактеристичне за већину ових пацијената, по правилу, обезбеђују њихову адаптацију на рад. Само појединачни пацијенти, због особености свог менталног стања, морају бити пребачени у инвалидитет.