Канцерогени: шта су они и шта су они?

Развој тумора је резултат интеракције канцерогених фактора и организма. Према подацима Светске здравствене организације (СЗО), рак је 80-90% повезан са факторима животне средине. Канцерогени стално утичу на људски организам током целог живота.

Концепти специфичних агенаса који изазивају туморе првобитно су настали у области професионалне патологије. Развијали су се постепено и прошли су кроз значајну еволуцију. У почетку, током периода доминације идеја Р. Вирхова о улози иритације у развоју рака, приписивани су им различити фактори хроничног оштећења, како механичких тако и хемијских. Међутим, од почетка 20. века, како се развијала експериментална онкологија, хемија, физика, вирусологија, а захваљујући систематским епидемиолошким студијама, појавили су се јасни, специфични концепти канцерогених агенаса.

Експертски комитет СЗО дао је следећу дефиницију појма канцерогена: „Канцерогени су агенси способни да изазову или убрзају развој неоплазме, без обзира на механизам њеног деловања или степен специфичности ефекта. Канцерогени су агенси који, због својих физичких или хемијских својстава, могу изазвати неповратне промене или оштећења у оним деловима генетског апарата који спроводе хомеостатску контролу над соматским ћелијама“ (СЗО, 1979).

Сада је чврсто утврђено да тумори могу бити узроковани хемијским, физичким или биолошким канцерогенима.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Хемијски канцерогени

Експерименталне студије о експерименталном изазивању тумора различитим агенсима код животиња, започете почетком 20. века од стране К. Јамагиве и К. Ичикаве (1918), довеле су до открића значајног броја хемијских једињења различитих структура, која су добила општи назив бластомогене, или канцерогене, супстанце.

Један од изузетних истраживача овог проблема био је Е. Кенавеј, који је 1930-их изоловао бензо(а)пирен, први од тренутно познатих хемијских канцерогена у животној средини. Истих година, Т. Јошида и Р. Киносита су открили групу канцерогених аминоазо једињења, а В. Хојпер је први показао канцерогеност ароматичних амина. Педесетих година 20. века, П. Меги и Џ. Барнс, а затим Х. Дракри и др. идентификовали су групу канцерогених N-нитрозо једињења. Истовремено, доказана је канцерогеност неких метала, а откривена су и канцерогена својства појединих природних једињења (афлатоксина) и лекова. Ове експерименталне студије потврдиле су резултате епидемиолошких посматрања о појави тумора код људи.

Тренутно су сви познати хемијски канцерогени подељени у класе према њиховој хемијској структури.

1. Полициклични ароматични угљоводоници (ПАУ).
2. Ароматична азо једињења.
3. Ароматична амино једињења.
4. Нитрозо једињења и нитрамини.
5. Метали, металоиди и неорганске соли.

У зависности од природе њиховог дејства на организам, хемијски канцерогени се деле у три групе:

1. канцерогени који изазивају туморе првенствено на месту примене;
2. канцерогени удаљеног селективног дејства, који узрокују тумор у једном или другом органу;
3. канцерогени вишеструког дејства који изазивају развој тумора различитих морфолошких структура и у различитим органима.

Међународна агенција за истраживање рака (Лион, Француска), која је специјализовано тело СЗО, сумирала је и анализирала информације о канцерогеним факторима. Више од 70 томова које је објавила агенција садрже податке који указују да је од приближно 1.000 агенаса за које се сумња да су канцерогени, доказано да само 75 супстанци, индустријских опасности и других фактора изазива рак код људи. Најпоузданији докази потичу из дугорочних епидемиолошких посматрања великих група људи у многим земљама, која су показала да је контакт са супстанцама у индустријским условима изазвао стварање малигних тумора. Међутим, докази о канцерогености стотина других супстанци у изазивању рака код људи су индиректни, а не директни. На пример, хемикалије попут нитрозамина или бенз(а)пирена изазивају рак у експериментима на многим животињским врстама. Под њиховим утицајем, нормалне људске ћелије култивисане у вештачком окружењу могу се претворити у малигне ћелије. Иако овај доказ није поткрепљен статистички значајним бројем људских посматрања, канцерогена опасност таквих једињења је несумњива.

Међународна агенција за истраживање рака саставила је детаљну класификацију фактора који се проучавају за канцерогеност. У складу са овом класификацијом, све хемијске супстанце су подељене у три категорије. Прва категорија су супстанце које су канцерогене за људе и животиње (азбест, бензен, бензидин, хром, винил хлорид, итд.). Друга категорија су вероватни канцерогени. Ова категорија је заузврат подељена на подгрупу А (канцерогени високе вероватноће), коју представљају стотине супстанци које су канцерогене за животиње две или више врста (афлатоксин, бенз(а)пирен, берилијум, итд.), и подгрупу Б (канцерогени мале вероватноће), које карактеришу канцерогена својства за животиње једне врсте (адријамицин, хлорофеноли, кадмијум, итд.). Трећа категорија су канцерогени, супстанце или групе једињења које се не могу класификовати због недостатка података.

Именована листа супстанци је тренутно најубедљивији међународни документ који садржи податке о канцерогеним агенсима и степену доказаности њихове канцерогене опасности за људе.

Без обзира на структуру и физичко-хемијска својства, сви хемијски канцерогени имају низ заједничких карактеристика деловања. Пре свега, све канцерогене карактерише дуг латентни период деловања. Потребно је разликовати прави, или биолошки, и клинички латентни период. Малигнитет ћелија не почиње од тренутка њиховог контакта са канцерогеном. Хемијски канцерогени пролазе кроз процесе биотрансформације у организму, што резултира стварањем канцерогених метаболита, који, продирући у ћелију, изазивају дубоке поремећаје који се фиксирају у њеном генетском апарату, узрокујући малигнитет ћелије.

Прави, или биолошки, латентни период је временски период од формирања канцерогених метаболита у организму до почетка неконтролисане пролиферације малигних ћелија. Обично се користи концепт клиничког латентног периода, који је знатно дужи од биолошког. Рачуна се као време од почетка контакта са канцерогеним агенсом до клиничког откривања тумора.

Други значајан образац деловања канцерогена је однос „доза-време-ефекат“: што је већа појединачна доза супстанце, краћи је латентни период и већа је учесталост тумора.

Још један образац карактеристичан за деловање канцерогена је стадијум морфолошких промена које претходе развоју рака. Ове фазе укључују дифузну неуједначену хиперплазију, фокалне пролиферате, бенигне и малигне туморе.

Хемијски канцерогени се деле у две групе у зависности од њихове природе. Огромна већина канцерогених хемијских једињења је антропогеног порекла, њихова појава у животној средини повезана је са људском активношћу. Тренутно је познато много технолошких операција у којима се, на пример, могу формирати најчешћи канцерогени - полициклични ароматични угљоводоници. То су пре свега процеси повезани са сагоревањем и термичком обрадом горива и других органских материјала.

Друга група су природни канцерогени који нису повезани са индустријским или другим људским активностима. Ту спадају отпадни производи неких биљака (алкалоиди) или плесни (микотоксини). Дакле, афлатоксини су метаболити одговарајућих микроскопских плесни које паразитирају на разним прехрамбеним производима и храни за животиње.

Раније се претпостављало да се гљивице које производе афлатоксин налазе само у тропским и суптропским земљама. Према савременим схватањима, потенцијална опасност од ових гљивица, а самим тим и од контаминације хране афлатоксинима, је готово универзална, са изузетком земаља са хладном климом попут Северне Европе и Канаде.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Физички канцерогени

То укључује следеће канцерогене:

• разне врсте јонизујућег зрачења (рендгенски зраци, гама зраци, елементарне честице атома - протони, неутрони, алфа, бета честице итд.);
• ултраљубичасто зрачење;
• механичка траума ткива.

Треба напоменути да је чак и пре открића хемијских канцерогена, 1902. године Е. Фрибен описао рак коже код људи изазван рендгенским зрацима, а 1910. године Ж. Клуне је први добио туморе код животиња користећи рендгенско зрачење. У наредним годинама, напорима многих радиобиолога и онколога, укључујући и домаће, утврђено је да туморогене ефекте изазивају не само различите врсте вештачки индукованог јонизујућег зрачења, већ и природни извори, укључујући ултраљубичасто зрачење сунца.

У савременој литератури, физичким канцерогеним агенсима животне средине сматрају се само радијациони фактори - јонизујуће зрачење свих врста и врста и ултраљубичасто зрачење сунца.

Посматрајући канцерогенезу као вишестепени процес који се састоји од иницијације, промоције и прогресије, утврђено је да је јонизујуће зрачење слаб мутаген у активацији протоонкогена, што може бити важно у раним фазама канцерогенезе. Истовремено, јонизујуће зрачење је веома ефикасно у деактивацији гена супресора тумора, што је важно за прогресију тумора.

Биолошки канцерогени

Питање улоге вируса у етиологији тумора појавило се почетком 20. века. П. Рус је 1910. године први трансплантирао тумор код птица са филтратом без ћелија и то објаснио присуством туморског вируса, чиме је потврдио став А. Борела и још ранијих аутора о вирусима као узроку рака.

Тренутно је познато да је 30% свих карцинома узроковано вирусима, укључујући хумане папилома вирусе. Хумани папилома вирус се открива у 75-95% случајева сквамозног ћелијског карцинома грлића материце. Неколико типова хуманог папилома вируса пронађено је у туморима инвазивног карцинома усне дупље, орофаринкса, гркљана и носне дупље. Хумани папилома вируси типова 16 и 18 играју важну улогу у канцерогенези рака главе и врата, посебно код рака орофаринкса (54%) и рака гркљана (38%). Научници проучавају везу између херпес вируса и лимфома, Капошијевог саркома, и вируса хепатитиса Б и Ц и рака јетре.

Међутим, инциденца рака је за ред величине мања од учесталости вирусних инфекција. Ово указује на то да само присуство вируса није довољно за развој туморског процеса. Неопходне су и неке ћелијске промене или промене у имунолошком систему домаћина. Стога, у садашњој фази развоја онкологије и онковирологије, треба претпоставити да онкогени вируси нису заразни са клиничке тачке гледишта. Вируси, попут хемијских и физичких канцерогена, служе само као егзогени сигнали који утичу на ендогене онкогене - гене који контролишу деобу и диференцијацију ћелија. Молекуларна анализа вируса повезаних са развојем рака показала је да је њихова функција, барем делимично, повезана са променама у кодирању супресорских протеина који регулишу раст ћелија и апоптозу.

Са становишта онкогености, вируси се могу поделити на „истински онкогене“ и „потенцијално онкогене“. Први, без обзира на услове интеракције са ћелијом, изазивају трансформацију нормалних ћелија у туморске ћелије, односно природни су, природни патогени малигних неоплазми. Ту спадају онкогени вируси који садрже РНК. Друга група, укључујући вирусе који садрже ДНК, способна је да изазове трансформацију ћелија и формирање малигних тумора само у лабораторијским условима и код животиња које нису природни, природни носиоци („домаћини“) ових вируса.

До почетка 1960-их, Л. А. Зилбер је формулисао вирогенетичку хипотезу у њеном коначном облику, чији је главни постулат идеја о физичкој интеграцији генома вируса и нормалне ћелије, односно када онкогени вирус уђе у заражену ћелију, први уноси свој генетски материјал у хромозом ћелије домаћина, постајући њен саставни део - „геном“ или „генска батерија“, чиме индукује трансформацију нормалне ћелије у туморску ћелију.

Модерна шема вирусне канцерогенезе је следећа:

1. вирус улази у ћелију; његов генетски материјал се фиксира у ћелији физичком интеграцијом са ћелијском ДНК;
2. Вирусни геном садржи специфичне гене - онкогене, чији су производи директно одговорни за трансформацију нормалне ћелије у туморску ћелију; такви гени као део интегрисаног вирусног генома морају почети да функционишу формирањем специфичне РНК и онкопротеина;
3. Онкопротеини - производи онкогена - утичу на ћелију на такав начин да она губи осетљивост на утицаје који регулишу њену деобу, и постаје туморозна и према другим фенотипским карактеристикама (морфолошким, биохемијским итд.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]