Гљивична микоза

Микозис фунгоидес је Т-ћелијски лимфом ниског степена.

Карактеристично за ову болест је примарна кожна лезија, која се одвија дуго времена без утицаја на лимфне чворове и унутрашње органе. Потоњи су погођени углавном у завршној фази болести.

[ 1 ], [ 2 ]

Патоморфологија гљивичне микозе

У раној фази микозе фунгоидес (еритематозне), хистолошка слика у многим случајевима подсећа на субакутну или хроничну дерматитис и екцем. Примећују се акантоза, хиперкератоза са љуштењем, мала фокална паракератоза, фокална спонгиоза у спинозном слоју, понекад са формирањем субкорнеалних везикула, лимфоцитна егзоцитоза, мала фокална хидропнична дистрофија ћелија базалног слоја. У дермису се налазе мали, углавном периваскуларни инфилтрати лимфоцита са примесом хистиоцита, малог броја плазма ћелија и еозинофила. При детаљнијем прегледу, у инфилтрату се могу наћи лимфоцити са церебриформним једрима (Сезаријеве или Луцнерове ћелије), мада у малим количинама.

У фази плака, епидермис обично има изражену акантозу и Потријеове микроабесцесе карактеристичне за ову болест, смештене у његовим различитим слојевима. Егзоцитоза мононуклеарних ћелија се примећује и у епидермису и у епителу фоликула длаке са акумулацијом мунинозне супстанце у овом другом. Пролиферат се налази углавном у пругама, понекад дифузно. Изражен епидермотропизам прати хидропична дистрофија ћелија базалног слоја и губитак јасноће зоне базалне мембране. Субепидермални дермис је едематозан, са знацима пролиферације посткапиларних венула. Често се пролиферација протеже на дубље делове дермиса. Полиморфне је природе, састоји се углавном од малих и средњих лимфоцита, делимично са церебриформним једрима, имунобласта и хистиоцита, међу којима су лимфоплазмацитоидне и плазма ћелије са додатком еозинофилних гранулоцита. Могу се приметити и појединачне бинуклеарне велике ћелије Хоџкиновог типа. Лимфоцити са карактеристичним церебриформним једрима налазе се појединачно или у групама. Имунобласти су веће ћелије са масивном базофилном цитоплазмом, округлим једрима и централно смештеним нуклеолусом. Ензимско-хемијска анализа је открила мононуклеарне фагоците са моноцитним и хистиоцитним својствима у инфилтрату, а имуноцитохемијска анализа је открила значајан број ћелија са Т-лимфоцитним маркерима - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, Т-ћелијски рецептор алфа-бета+, што нам омогућава да микозис фунгоидес сматрамо Т-хелпер лимфомом коже. Међутим, у пракси се повремено срећу Т-супресорске (CD4-, CD8+) или (CD4-, CD8-) варијанте.

У туморском стадијуму болести, дифузни инфилтрат се примећује по целој дебљини дермиса са учешћем поткожног масног ткива у процесу. Пролиферат може продрети у епидермис, узрокујући његову атрофију, разарање и улцерацију. Састав пролиферата директно корелира са степеном прогресије тумора и, као последица тога, са тежином тока микозис фунгоидес. Дакле, са дужим и релативно бенигним током, садржи велики број фибробласта, иако постоји много атипичних лимфоцита, међу којима постоје џиновске ћелије које подсећају на Березовски-Штернбергове ћелије, што узрокује сличност са лимфогрануломатозом. Са брзим и тешким током, развија се мономорфни инфилтрат, који се састоји углавном од ћелија као што су имунобласти, лимфобласти и велики анапластични облици.

Еритродермични облик Халопеа-Бенијеа има изглед генерализованог ефолијативног дерматитиса. Хистолошка слика подсећа на еритематозни стадијум класичног облика микозе фунгоидес, али је израженија. Примећује се значајна акантоза, екстензивна и густа пролиферација која садржи велики број лимфоцита са церебриформним једрима. Примећује се изражена пролиферација посткапиларних венула.

Облик Видал-Брока дембле је прилично редак, клинички се карактерише појавом туморских чворова на непромењеној кожи без претходних еритематозних и плакастих стадијума. У овом случају, дијагноза се поставља тек након хистолошког прегледа. Промене су сличне онима код малигног облика туморског стадијума микозе фунгоидес.

Хистогенеза

Ћелије које формирају пролиферат код микозе фунгоидес су Т-лимфоцити са различитим степеном диференцијације, од матичних ћелија до зрелих лимфоцита, са Т-хелпер фенотипом. У каснијим фазама микозе фунгоидес, неке од ових ћелија могу изгубити свој Т-хелпер карактер и стећи незрелији фенотип.

Пролиферативна активност лимфоцита је директно повезана са учешћем епидермиса у овом процесу. Епително ткиво коже је активно функционишући систем који обавља низ независних имунолошких функција и истовремено је у блиској и неопходној интеракцији за имуни одговор са другим имунокомпетентним структурама коже, укључујући лимфоците. Кератиноцити су способни да перципирају антенске сигнале, покрену имуни одговор, утичу на процесе активације, пролиферације и диференцијације Т-лимфоцита и функционално интерагују са другим ћелијама коже. Лимфоепителна интеракција се одвија као резултат директног контакта кератиноцита и лимфоцита коришћењем комплементарних имунских структура на површини цитоплазме и цитокина, од којих неке производе епидермалне ћелије. Важну улогу у овим процесима има експресија имуно-асоцијативних HLA-DR антигена, интерцелуларних адхезионих молекула - интегрина bE 7, зависних од производње гама интерферона. Утврђена је директна веза између нивоа гама интерферона и тежине клиничких манифестација код MLC. Други важан фактор који регулише лимфоепителна интеракција је систем цитокина и фактора раста. Фактор који покреће лучење каскаде цитокина укључених у процесе упале и пролиферације у кожи је фактор туморске некрозе. Потоњи, посебно, стимулише производњу ИЛ-1, идентичног по својим својствима епидермалном фактору активирања тимоцита, одговорном за процес екстратимске диференцијације Т-лимфоцита у кожи и поседујућем хемотаксију у односу на лимфоците, олакшавајући њихову миграцију у лезије у кожи, што се огледа у морфолошким феноменима егзоцитозе и Потријеових микроапсцеса. ИЛ-6 има сличан фокус.

ИЛ-1 стимулише производњу ИЛ-2, фактора пролиферације Т-ћелија. Интензивна експресија ИЛ-2 на мембранама пролиферирајућих лимфоцита (CD25) може послужити као сигуран индикатор трансформације мање малигног процеса у малигнији. Поред ИЛ-2, стимулативни ефекат има и ИЛ-4; његови произвођачи, заједно са Тх2 лимфоцитима, су малигни клонални лимфоцити, а његова производња је повезана са гамопатијама и повећањем садржаја еозинофилних гранулоцита у лезијама. Како се процес развија у кожи, формира се динамичка равнотежа између међусобног утицаја клоналних лимфоцита и система антитуморског надзора, што на крају одређује ток патолошког процеса. Цитотоксични лимфоцити, природне убице и макрофаги коже укључени су у имунолошки систем надзора. Међу овим последњима, важна улога припада Лангерхансовим ћелијама, које спроводе антиген-специфичну активацију Т-лимфоцита, њихову диференцијацију и пролиферацију, као и стимулацију цитотоксичних лимфоцита. Макрофагима сличне дендритичне ћелије са CDla и CD36 фенотипом такође учествују у антитуморском надзору, активирајући реактивне Т-лимфоците. У раним фазама, профил цитокина је одређен реактивним Тhl-лимфоцитима који синтетишу фактор некрозе тумора, IL-2 и гама-интерферон. Како се клон туморских Тh2-лимфоцита повећава, повећава се производња IL-4, IL-10, који имају инхибиторни ефекат на Тhl-лимфоците и природне убице и тиме доприносе прогресији тумора. Ово такође може бити олакшано смањењем осетљивости туморских ћелија на трансформишући фактор раста - b, који има инхибиторни ефекат на њихову пролиферацију. Стадијум тумора микозе фунгоидес карактерише се израженом експресијом IL-10 од стране клонских ћелија и ниском експресијом γ-интерферона.

Дакле, малигна пролиферација се заснива на кршењу екстратимске диференцијације Т-лимфоцита под утицајем протоонкогених фактора, посебно модификованих ретровируса HTLV-I са одређеним кршењима имунолошких ћелијских интеракција посредованих експресијом специфичних рецептора, адхезионих молекула и цитокина.

Симптоми гљивичне микозе

Фунгоидна микоза је ређа од Хоџкиновог лимфома и других врста не-Хоџкиновог лимфома. Фунгоидна микоза има подмукли почетак, често се манифестује као хронични свраб који је тешко дијагностиковати. Почевши локално, може се проширити, захватајући већи део коже. Лезије су сличне плаковима, али се могу манифестовати као чворићи или чиреви. Накнадно се развија системско оштећење лимфних чворова, јетре, слезине, плућа, а додају се и системске клиничке манифестације, које укључују грозницу, ноћно знојење, необјашњив губитак тежине.

Грануломатозни синдром „млитавог“ коже

У EORTC класификацији, смештен је у одељак варијанти микозис фунгоидес. То је веома редак облик Т-ћелијског лимфома, код кога је пролиферација клонских лимфоцита комбинована са израженом дегенерацијом колагенских влакана. Клинички, масивне инфилтриране формације вишка коже којима недостаје еластичности формирају се у великим наборима.

Патоморфологију карактеришу густе дифузне пролиферације малих и великих лимфоцита са церебриформним једрима и присуство џиновских вишеједарних ћелија са макрофагним фенотипом (CD68 и CD14). Бојење за еластична влакна открива практично потпуно одсуство еластичних влакана. Прогноза за овај облик лимфома је непозната, али су описана запажања његове трансформације у лимфогрануломатозу.

Облици гљивичне микозе

Постоје три облика микозе фунгоидес: класични облик Алибер-Базеновог синдрома, еритродермични облик Халопеау-Бенијеовог синдрома, д'емблеов облик Видал-Броковог синдрома и леукемијски облик, познат као Сезаријев синдром.

Класични облик Алибер-Базина је клинички и хистолошки подељен на три стадијума: еритематозни, плак и туморски, иако морфолошки елементи карактеристични за један или други стадијум могу истовремено постојати.

У еритематозном стадијуму примећује се полиморфизам осипа, који подсећа на различите дерматозе (екцем, псоријаза, парапсоријаза, себороични дерматитис, неуродерматитис и еритродерма различитог порекла). Постоје расути или спајајући се еритематозни, као и еритематозно-сквамозни, црвенкасто-плавкасти, интензивно сврбећи фокуси.

Стадијум плака карактерише присуство вишеструких, оштро дефинисаних инфилтрираних плакова различитих величина и густина, са површином сличном шагрену, тамноцрвене или плавкасте боје, често удубљених у центру, са формирањем прстенастих, а при спајању - полицикличних фигура. Са регресијом се јављају поикилодермичке промене.

У трећој фази, заједно са горе наведеним елементима, појављују се чворови дубоко црвене боје са плавкастим нијансом, који се брзо распадају са формирањем дубоких улцерозних лезија.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Дијагноза гљивичне микозе

Дијагноза се заснива на биопсији коже, али хистологија може бити сумњива у раним фазама због недостатка ћелија лимфома. Малигне ћелије су зреле Т ћелије (Т4, Т11, Т12). Микроапсцеси су карактеристични и могу се појавити у епидермису. У неким случајевима се открива леукемијска фаза названа Сезаријев синдром, коју карактерише појава малигних Т ћелија са увијеним језгрима у периферној крви.

Стадијум микозе фунгоидес се врши помоћу ЦТ скенирања и биопсије коштане сржи како би се проценио обим лезије. Ако се сумња на захваћеност висцералних органа, може се извршити ПЕТ скенирање.

Диференцијална дијагноза микозис фунгоидес у раним фазама је веома тешка, не постоје недвосмислени критеријуми. Овде преовладава широк спектар неспецифичних промена, које се налазе код контактног дерматитиса, ноиродерматитиса, парапсоријазе, псоријазе и еритродермије. Потријеови микроапсцеси, који се могу приметити и код контактног дерматитиса, лихен симплекс хроникуса и разних других облика кожних лимфома, нису увек патогномонични. У случајевима полиморфизма пролиферата у стадијуму тумора, потребно га је разликовати од лимфогрануломатозе, а у случају мономорфног пролиферата - од лимфома другог типа. У овим случајевима, потребно је узети у обзир клиничке податке.

Промене у лимфним чворовима код микозис фунгоидес су прилично честе. Њихово увећање је рани знак микозис фунгоидес. Према Л. Л. Каламкарјану (1967), увећање лимфних чворова у I стадијуму болести примећује се у 78% случајева, али у II стадијуму - у 84%, у III стадијуму - у 97%, а у еритродермичном облику - у 100%. У I стадијуму се у њима развија слика неспецифичних реактивних промена - такозвани дерматопатски лимфаденитис, који се карактерише ширењем паракортикалне зоне, где се између лимфоцита налазе макрофаги који садрже меланин и липиде у својој цитоплазми. У II стадијуму болести, у паракортикалној зони се одређују фокални инфилтрати, повећан број лимфоцита, укључујући и оне са церебриформним једрима. Присутне су многе ретикуларне ћелије, плазма и ткивни базофили, као и еозинофилни гранулоцити. Срећу се патолошке митозе. У стадијуму тумора постоје само мала подручја са очуваном структуром лимфних чворова (Б-зона), док је паракортикална зона потпуно испуњена атипичним лимфоцитима са церебриформним једрима и хистиоцитима. Понекад се срећу и вишеједарне Штернберг-Ридове ћелије.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лечење гљивичне микозе

Веома ефикасне су терапија убрзаним електронским снопом, која апсорбује енергију у спољашњих 5-10 мм ткива, и локални третман азотним сенфом. Фототерапија и локални глукокортикоиди могу се користити за циљање плакова. Системска терапија алкилирајућим средствима и антагонистима фолата резултира привременом регресијом тумора, али се ове методе користе када друге терапије нису успеле, након рецидива или код пацијената са документованим екстранодалним и/или екстракутаним лезијама.

Екстракорпорална фототерапија у комбинацији са хемосензибилизаторима показује умерену ефикасност. Обећавајући у погледу ефикасности су инхибитори аденозин деаминазе флударабин и 2-хлордеоксиаденозин.

Прогноза за микозу гљивичну

Већина пацијената се дијагностикује након 50. године. Просечан животни век након дијагнозе је око 7-10 година, чак и без лечења. Преживљавање пацијената зависи од стадијума у којем је болест откривена. Пацијенти који су примили терапију у стадијуму IA болести имају животни век сличан људима истих година, пола и расе који немају микозу фунгоидес. Пацијенти који су примили лечење у стадијуму IIB болести имају стопу преживљавања од око 3 године. Пацијенти са микозом фунгоидес лечени у стадијуму III болести имају просечну стопу преживљавања од 4-6 година, а у стадијуму IVA или IVB (екстранодалне лезије) стопа преживљавања не прелази 1,5 године.