Не-Хоџкинов лимфом

Не-Хоџкинови лимфоми су хетерогена група болести које карактерише моноклонска пролиферација малигних лимфоидних ћелија у лимфоретикуларним зонама, укључујући лимфне чворове, коштану срж, слезину, јетру и гастроинтестинални тракт.

Болест се обично манифестује периферном лимфаденопатијом. Међутим, код неких облика нема увећања лимфних чворова, али постоје абнормални лимфоцити у циркулишућој крви. За разлику од Хоџкиновог лимфома, болест карактерише дисеминација процеса у време дијагнозе. Дијагноза се заснива на резултатима биопсије лимфних чворова или коштане сржи. Лечење укључује зрачење и/или хемотерапију, трансплантација матичних ћелија се обично изводи као терапија спасавања у случају непотпуне ремисије или рецидива болести.

Не-Хоџкинов лимфом је чешћи од Хоџкиновог лимфома. То је шести најчешћи рак у Сједињеним Државама, са приближно 56.000 нових случајева не-Хоџкиновог лимфома који се пријављује сваке године у свим старосним групама. Међутим, не-Хоџкинов лимфом није једна болест већ категорија лимфопролиферативних малигнитета. Стопа инциденције расте са годинама (средња старост је 50 година).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Узроци не-Хоџкиновог лимфома

Већина не-Хоџкинових лимфома (80 до 85%) потиче од Б ћелија, док остатак потиче од Т ћелија или природних ћелија убица. У свим случајевима, извор су ране или зреле ћелије прогениторке.

Узрок не-Хоџкинових лимфома није познат, иако, као и код леукемије, постоје јаке индикације о вирусном пореклу (нпр. вирус хумане Т-ћелијске леукемије/лимфома, Епштајн-Баров вирус, ХИВ). Фактори ризика за развој не-Хоџкинових лимфома укључују имунодефицијенцију (секундарна имуносупресија након трансплантације, АИДС, примарне имунолошке болести, синдром сувог ока, РА), инфекцију Helicobacter pylori, изложеност одређеним хемикалијама и претходно лечење Хоџкиновог лимфома. Не-Хоџкинови лимфоми су други најчешћи рак код ХИВ-инфицираних пацијената, а многи пацијенти са примарним лимфомом развијају АИДС. Преуређење C-myc је карактеристично за неке лимфоме повезане са АИДС-ом.

Леукемија и не-Хоџкинови лимфоми имају много заједничких карактеристика, јер обе патологије укључују пролиферацију лимфоцита или њихових прекурсора. Код неких врста не-Хоџкинових лимфома, клиничка слика слична леукемији са периферном лимфоцитозом и захваћеношћу коштане сржи присутна је код 50% деце и 20% одраслих. Диференцијална дијагноза може бити тешка, али се лимфом обично дијагностикује код пацијената са захваћеношћу многих лимфних чворова (посебно медијастиналних), малим бројем циркулишућих абнормалних ћелија и бластним формама у коштаној сржи (< 25%). Леукемијска фаза се обично развија код агресивних лимфома, изузев Буркитовог лимфома и лимфобластних лимфома.

Хипогамаглобулинемија, узрокована прогресивним смањењем производње имуноглобулина, јавља се код 15% пацијената и може предиспонирати развој тешких бактеријских инфекција.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Симптоми не-Хоџкиновог лимфома

Код многих пацијената, болест се манифестује асимптоматском периферном лимфаденопатијом. Увећани лимфни чворови су еластични и покретни, касније се спајају у конгломерате. Код неких пацијената, болест је локализована, али код већине постоје вишеструка подручја захваћености. Медијастинална и ретроперитонеална лимфаденопатија могу изазвати симптоме компресије у различитим органима. Екстранодалне лезије могу доминирати клиничком сликом (на пример, захваћеност желуца може симулирати рак; цревни лимфом може изазвати синдром малапсорпције; код пацијената са ХИВ-ом, често је захваћен централни нервни систем).

Кожа и кости су првобитно захваћени код 15% пацијената са агресивним лимфомима и код 7% са индолентним лимфомима. Повремено, пацијенти са екстензивном абдоминалном или торакалном болешћу развијају хилозни асцитес или плеуралне изливе због опструкције лимфних канала. Губитак тежине, грозница, ноћно знојење и астенија указују на дисеминовану болест. Пацијенти такође могу имати спленомегалију и хепатомегалију.

Две карактеристике су типичне за НХЛ, а ретке су код Хоџкиновог лимфома: може доћи до црвенила и отока лица и врата због компресије горње шупље вене (синдром горње шупље вене или синдром горњег медијастинума), компресија уретера ретроперитонеалним и/или карличним лимфним чворовима оштећује проток урина кроз уретер и може довести до секундарне бубрежне инсуфицијенције.

Анемија је присутна у почетку код 33% пацијената и развија се постепено код већине пацијената. Анемија може бити последица следећих узрока: крварење из гастроинтестиналног лимфома са или без тромбоцитопеније; хиперспленизам или Кумбс-позитивна хемолитичка анемија; инфилтрација коштане сржи ћелијама лимфома; мијелосупресија изазвана хемотерапијом или радиотерапијом.

Т-ћелијски лимфом/леукемија (повезано са HTLV-1) има акутни почетак, буран клинички ток са инфилтрацијом коже, лимфаденопатијом, хепатоспленомегалијом и леукемијом. Леукемијске ћелије су малигне Т ћелије са измењеним језгрима. Често се развија хиперкалцемија, више повезана са хуморалним факторима него са коштаним лезијама.

Пацијенти са анапластичним великоћелијским лимфомом имају брзо прогресивне кожне лезије, аденопатију и захваћеност висцералних органа. Болест се може погрешно сматрати Хоџкиновим лимфомом или метастазама недиференцираног рака.

Стадијум не-Ходгкинових лимфома

Иако се повремено јављају локализовани не-Хоџкинови лимфоми, болест је обично дисеминована при дијагнози. Тестови за одређивање стадијума укључују ЦТ грудног коша, абдомена и карлице, ПЕТ и биопсију коштане сржи. Дефинитивно одређивање стадијума не-Хоџкинових лимфома, као и код Хоџкиновог лимфома, заснива се на клиничким и хистолошким налазима.

Класификација не-Ходгкинових лимфома

Класификација не-Хоџкинових лимфома наставља да се развија, одражавајући нова сазнања о ћелијској природи и биолошкој основи ових хетерогених болести. Најшире коришћена је класификација СЗО, која одражава имунофенотип, генотип и цитогенетику ћелија; постоје и друге систематизације лимфома (нпр. Лионова класификација). Најважнији нови типови лимфома укључени у класификацију СЗО су лимфоидни тумори повезани са слузокожом; лимфом мантл ћелија (раније дифузни лимфом малих расцепљених ћелија); и анапластични лимфом великих ћелија, хетерогена болест Т-ћелијског порекла у 75%, Б-ћелијског порекла у 15% и некласификована у 10%. Међутим, упркос разноликости типова лимфома, њихов третман је често исти, осим за појединачне типове Т-ћелијског лимфома.

Лимфоми се обично деле на индолентне и агресивне. Индолентни лимфоми споро напредују и реагују на терапију, али су неизлечиви. Агресивни лимфоми брзо напредују, али реагују на терапију и често су излечиви.

Код деце, не-Хоџкинови лимфоми су скоро увек агресивни. Фоликуларни и други индолентни лимфоми су веома ретки. Лечење агресивних лимфома (Буркитов, дифузни великоћелијски Б-ћелијски и лимфобластични лимфом) захтева посебне приступе због захваћености области као што су гастроинтестинални тракт (посебно у терминалном илеуму); мождане овојнице и други органи (као што су мозак, тестиси). Такође је потребно узети у обзир могући развој нежељених ефеката терапије, као што су секундарни малигнитети, кардиореспираторне компликације и потреба за очувањем плодности. Тренутно су истраживања усмерена на решавање ових питања, као и на проучавање развоја туморског процеса на молекуларном нивоу, прогностичких фактора дечјег лимфома.

Подтипови не-Хоџкиновог лимфома (класификација СЗО)

Тумори Б-ћелија

Т- и НК-ћелијски тумори

Од прекурсора Б ћелија Лимфобластна леукемија/лимфом прекурсора Б-ћелија Из зрелих Б ћелија Хронична лимфоцитна леукемија Б-ћелија/мали лимфоцитни лимфом. Пролимфоцитна леукемија Б-ћелија. Лимфоплазмоцитни лимфом. Б-ћелијски лимфом маргиналне зоне слезине. Леукемија длакавих ћелија. Плазма ћелијски мијелом/плазмоцитом. Екстранодални маргинални зонски лимфом Б-ћелија лимфоидног ткива (MALT лимфом). Нодални маргинални зонски Б-ћелијски лимфом. Фоликуларни лимфом. Лимфом мантл ћелија. Дифузни лимфоми великих Б-ћелија (укључујући медијастинални лимфом великих Б-ћелија, примарни ексудативни лимфом). Буркитов лимфом

Од прекурсора Т ћелија Т-ћелијски прекурсор лимфобластна леукемија/лимфом. Из зрелих Т ћелија Т-ћелијска пролимфоцитна леукемија. Т-ћелијска леукемија великих грануларних леукоцита. Агресивна НК ћелијска леукемија. Леукемија/лимфом Т-ћелија код одраслих (HTLV1-позитивна). Екстранодални I-MKD ћелијски лимфом, назални тип. Хепатоспленични Т-ћелијски лимфом. Субкутани Т-ћелијски лимфом сличан паникулитису. Мицосис фунгоидес/Сезари синдром. Анапластични великоћелијски лимфом Т/НК ћелија, примарни кутани тип. Периферни Т-ћелијски лимфом, неспецифичан. Ангиоимунобластични Т-ћелијски лимфом

МАЛТ - лимфоидно ткиво повезано са слузокожом.

НК - природне убице.

HTLV 1 (вирус хумане Т-ћелијске леукемије 1) - вирус хумане Т-ћелијске леукемије 1.

Агресиван.

Лењ.

Лењ, али брзо прогресиван.

[ 9 ]

Дијагноза не-Ходгкинових лимфома

Не-Хоџкинов лимфом се посумња код пацијената са безболном лимфаденопатијом или када се медијастинална аденопатија открије рутинском рендгенском снимком грудног коша. Безболна лимфаденопатија може бити последица инфективне мононуклеозе, токсоплазмозе, цитомегаловирусне инфекције или леукемије.

Радиографски налази могу подсећати на рак плућа, саркоидозу или туберкулозу. Ређе се болест открива због лимфоцитозе у периферној крви и неспецифичних симптома. У таквим случајевима, диференцијална дијагноза укључује леукемију, инфекцију вирусом Епштајн-Бара и Данканов синдром.

Рендгенски снимак грудног коша се врши ако није претходно урађен, а биопсија лимфних чворова се врши ако се лимфаденопатија потврди ЦГ или ПЕТ скенирањем. Ако су медијастинални лимфни чворови увећани, пацијент треба да се подвргне биопсији лимфних чворова под контролом ЦГ или медијастиноскопије. Следећи тестови се рутински раде: комплетна крвна слика, алкална фосфатаза, тестови функције бубрега и јетре, ЛДХ, мокраћна киселина. Остали тестови се раде на основу прелиминарних података (нпр. МРИ за симптоме компресије кичмене мождине или абнормалности ЦНС-а).

Хистолошки критеријуми за биопсију укључују поремећај нормалне структуре лимфних чворова и инвазију капсуле, као и детекцију карактеристичних туморских ћелија у суседном масном ткиву. Имунофенотипизација одређује природу ћелија, идентификује специфичне подтипове и помаже у одређивању прогнозе и лечења пацијента; ове студије треба изводити и на ћелијама периферне крви. Присуство пан-леукоцитног антигена CD45 помаже у искључивању метастатског рака, који се често открива у диференцијалној дијагнози недиференцираних карцинома. Одређивање заједничког леукоцитног антигена и преуређења гена (документује клоналност Б- или Т-ћелија) је обавезно на фиксираним ткивима. Цитогенетске студије и проточна цитометрија захтевају свеже биопсије.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Лечење не-Ходгкинових лимфома

Лечење не-Хоџкиновог лимфома значајно варира у зависности од ћелијског типа лимфома, а постоји много програма лечења, што нам не дозвољава да их детаљно размотримо. Приступи лечењу локализованих и дисеминованих стадијума лимфома, као и агресивних и индолентних лимфома, су фундаментално различити.

Локализовани не-Хоџкинов лимфом (стадијум I и II)

Индолентни лимфом се ретко дијагностикује у локализованој фази, али када је присутна локализована болест, регионална радиотерапија може довести до дугорочне ремисије. Међутим, болест се може рецидивирати више од 10 година након радиотерапије.

Око половине пацијената са агресивним лимфомима дијагностикује се у локализованој фази, у ком случају је полихемотерапија са или без регионалне радиотерапије обично ефикасна. Пацијенте са лимфобластним лимфомима или Буркитовим лимфомом, чак и са локализованом болешћу, треба лечити интензивним режимима полихемотерапије са профилаксом ЦНС-а. Може бити потребна терапија одржавања (за лимфобластни лимфом), али је могућ потпуни опоравак.

Уобичајени облик не-Хоџкиновог лимфома (стадијуми III и IV)

Постоје различити приступи лечењу индолентних лимфома. Може се користити приступ „прати и чекај“, терапија једним алкилирајућем агенсом или комбинација 2 или 3 хемотерапијске агенсе. Избор стратегије лечења заснива се на бројним критеријумима, укључујући старост, опште стање, обим болести, величину тумора, хистолошку варијанту и очекивани одговор на лечење. Ритуксимаб (анти-CD20 антитело на Б ћелије) и други биолошки агенси су ефикасни, користе се у комбинацији са хемотерапијом или као монотерапија. Недавни извештаји о антителима конјугованим са радиоизотопима су обећавајући. Иако се преживљавање може мерити годинама, дугорочна прогноза је лоша због појаве касних рецидива.

За пацијенте са агресивним Б-ћелијским лимфомима (нпр. дифузни велики Б-ћелијски лимфом), стандардна комбинација је R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). Потпуна регресија болести се јавља код више од 70% пацијената и зависи од категорије ризика (дефинисане IPI). Више од 70% пацијената са потпуним одговором на лечење се опоравља, рецидиви након 2 године након завршетка лечења су ретки.

Употреба аутологне трансплантације у терапији прве линије се проучава. Према IPT-у, пацијенти са високим ризиком могу бити одабрани за режиме интензивирања дозе. Тренутно се проучава да ли ова стратегија лечења побољшава шансе за излечење. Одабрани пацијенти са лимфомом мантле ћелија такође могу бити кандидати за ову врсту терапије.

Рецидив агресивног лимфома

Први рецидив након терапије прве линије се скоро увек лечи аутологном трансплантацијом хематопоетских матичних ћелија. Пацијенти морају бити млађи од 70 година, имати добар општи статус, реаговати на стандардну хемотерапију и имати потребан број CD34+ матичних ћелија прикупљених (из периферне крви или коштане сржи). Консолидациона мијелоаблативна терапија укључује хемотерапију са или без радиотерапије. Употреба имунотерапије (нпр. ритуксимаб, вакцинација, IL-2) након завршетка хемотерапије је у фази испитивања.

Код алогене трансплантације, матичне ћелије се прикупљају од компатибилног донора (брата, сестре или компатибилног несродног донора). Алогена трансплантација пружа двоструки ефекат: обнављање нормалне хематопоезе и ефекат „калемљења против болести“.

Опоравак се очекује код 30-50% пацијената са агресивним лимфомима леченим мијелоаблативном терапијом. Код индолентних лимфома, опоравак након аутологне трансплантације је упитан, иако се ремисија може постићи чешће него само палијативном терапијом. Морталитет пацијената након примене мијелоаблативног режима креће се од 2 до 5% након аутологне трансплантације, а око 15% након алогене трансплантације.

Последице стандардне и високодозне хемотерапије су секундарни тумори, мијелодисплазија и акутна мијелоидна леукемија. Хемотерапија у комбинацији са радиотерапијом повећава овај ризик, иако учесталост ових компликација не прелази 3%.

Прогноза не-Ходгкинових лимфома

Прогноза за пацијенте са Т-ћелијским лимфомом је генерално лошија него за пацијенте са Б-ћелијским лимфомима, иако новији интензивни програми лечења побољшавају прогнозу.

Преживљавање такође зависи од многих фактора. Међународни прогностички индекс (IPI) се често користи за агресивне лимфоме. Заснован је на 5 фактора ризика: старост преко 60 година, лоше опште стање [према ECOG-у (Eastern Cooperative Oncology Group)], повишен LDH, екстранодална болест, стадијум III или IV. Ефикасност лечења се погоршава са повећањем броја фактора ризика; стварно преживљавање такође зависи од типа ћелије тумора, на пример, код великоћелијског лимфома, 5-годишње преживљавање код пацијената са 0 или 1 фактором ризика је 76%, док је код пацијената са 4 или 5 фактора ризика само 26%. Типично, пацијенти са > 2 фактора ризика треба да се подвргну агресивнијем или експерименталном лечењу. За индолентне лимфоме користи се модификовани Међународни прогностички индекс фоликуларног лимфома (FLIPI).