Спленомегалија је скоро увек секундарна у односу на друге болести, којих постоји много, као и могућих начина за њихову класификацију. Мијелопролиферативне и лимфопролиферативне болести, болести складиштења (нпр. Гошеова болест) и болести везивног ткива су најчешћи узроци спленомегалије у умереним климатским условима, док заразне болести (нпр. маларија, кала-азар) преовлађују у тропима.