Дајмонд-Блекфанова анемија.

Дајмонд-Блекфанова анемија је најпознатији облик парцијалне аплазије црвених крвних зрнаца код деце. Болест је добила име по ауторима који су 1938. године описали четворо деце са карактеристичним знацима болести.

Укупно је регистровано више од 500 случајева Дајмонд-Блекфан анемије, учесталост синдрома се процењује на 4-10 случајева на 1.000.000 рођених, однос дечака и девојчица је око 1:1. Породични случајеви чине 10-20% свих случајева Дајмонд-Блекфан анемије, укључујући и оне које су дијагностиковане код монозиготних близанаца. Доказано је и аутозомно доминантно и аутозомно рецесивно наслеђивање. 80-90% случајева Дајмонд-Блекфан анемије се дијагностикује током прве године живота, а код 25% пацијената анемија се открива при рођењу. Дијагноза Дајмонд-Блекфан анемије код старије деце треба да се поставља са опрезом, након искључивања стечених облика ПРЦА. Приближно 25-30% случајева Дајмонд-Блекфан анемије повезано је са мутацијом у гену за рибозомални протеин S19, чији значај за еритропоезу није познат. Још један хромозомски локус повезан са развојем болести је 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Узроци и патогенеза

Дајмонд-Блекфанова анемија је наследна болест са претпостављено аутозомно рецесивним типом наслеђивања, са једнаком учесталошћу код дечака и девојчица. Међу механизмима развоја болести указују на аномалију еритроидних ћелија прекурсора, дефект у њиховом микроокружењу у коштаној сржи, ћелијско посредовану супресију и присуство хуморалних инхибитора еритропоезе. Константни знаци болести укључују смањење броја еритроидних јединица у коштаној сржи, повећање нивоа еритропоетина у крви, дефект додатних ћелија коштане сржи.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Симптоми Дајмонд-Блекфанове анемије

Симптоми су ограничени на бледило и друге симптоме тешке анемије. Увећање јетре и слезине није карактеристично за болест, али касније, као резултат формирања фиброзе и/или цирозе јетре услед преоптерећења гвожђем и тока посттрансфузионог хепатитиса Б и Ц, хепатоспленомегалија постаје типичан симптом.

Пацијенте са Дајмонд-Блекфановом анемијом карактеришу конгениталне развојне аномалије, али се њихов спектар и тежина значајно разликују од Фанконијеве анемије. Карактеристичан је и хронични ток Дајмонд-Блекфанове анемије; код неких пацијената се примећује спонтана ремисија, чешће током пубертета. Дајмонд-Блекфанова анемија је прелеукемијски синдром: АМЛ се развила код најмање 8 пацијената.

Дијагностика

Дијагностички критеријуми за Дајмонд-Блекфанову анемију:

• нормохромна, често макроцитна анемија;
• дубока ретикулоцитопенија;
• нормоцелуларна коштана срж са изолованим смањењем садржаја еритроидних прекурсора;
• нормалан или благо смањен број гранулоцита;
• нормалан или благо повишен број тромбоцита.

Ниво феталног хемоглобина, иако може бити повишен, није дијагностички знак. Ретко, код пацијената са Дајмонд-Блекфановом анемијом, од првих месеци живота, повећан је број примитивних еритробласта у коштаној сржи, што се може заменити за леукемијске бласте, што доводи до погрешне дијагнозе леукемије. Са годинама, ћелуларност коштане сржи, одређена трепаномијском биопсијом, може значајно да се смањи, а неки пацијенти развијају умерену тромбоцитопенију. Специјализоване студије могу открити оштро смањен број посвећених прекурсора еритропоезе - јединица еритроцита које формирају експлозивне пукотине и јединица еритроцита које формирају колоније. Ниво еритропоетина код пацијената са Дајмонд-Блекфановом анемијом је оштро повећан.

Дајмонд-Блекфанова анемија мора се разликовати од других облика поликистозне анемије (ПККА) код деце, првенствено од ТЕД-а. Документација о нормалном нивоу хемоглобина пре клиничке манифестације анемије и спонтано решавање синдрома говоре против Дајмонд-Блекфанове анемије.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Лечење Дајмонд-Блекфанове анемије

Једина ефикасна група лекова у лечењу Дајмонд-Блекфанове анемије су глукокортикостероиди. Лечење обично почиње преднизолоном орално у дози од 2 мг/кг дневно. Одговор ретикулоцита се очекује за 2 недеље, након чега следи повећање нивоа хемоглобина. Након што вредности хемоглобина достигну плато, дозу преднизолона треба постепено смањивати на минимум који омогућава одржавање нивоа хемоглобина изнад 90 г/л. Често је, да би се одржао хематолошки одговор, довољно користити дозе од око 2,5-5 мг дневно или сваки други дан. Ако нема одговора на стандардне дозе преднизолона, оправдана је употреба повећаних доза - 5 мг/кг дневно. Повећане дозе се могу користити у пулсној терапији током 7 дана, након чега следи пауза од 2 недеље. Укупно се спроводе 3-4 пулсне терапије. Када се постигне одговор, интервали између курсева могу се повећати или пацијент може прећи на дневне глукокортикостероиде у стандардним дозама, уз накнадно смањење на минималне ефикасне дозе. Употреба ултрависоких доза метилпреднизолона - 30-100 мг/кг, упркос релативној популарности, није доказала своју високу ефикасност. Генерално, око 70% пацијената је осетљиво на употребу глукокортикостероида, али 20% оних који су реаговали накнадно постају отпорни на њих. Занимљиво је да од пацијената који у почетку нису реаговали на глукокортикостероиде, неки реагују и на накнадне покушаје, па се пробни третман глукокортикостероидима мора повремено обнављати (једном на 1-2 године).

Лечење пацијената са Дајмонд-Блекфановом анемијом факторима раста - интерлеукином-3 и еритропоетином, упркос лабораторијским доказима, показало се потпуно неефикасним. Место циклоспорина, упркос неколико изолованих извештаја о успешном лечењу, у терапији пацијената са Дајмонд-Блекфановом анемијом је упитно. Алогена трансплантација коштане сржи може се понудити пацијентима са HLA-геноидентичним братом или сестром ако нису осетљиви на лечење глукокортикостероидима.

Пацијентима код којих су глукокортикостероиди неефикасни или ефикасни у дозама које изазивају неприхватљиве дугорочне нежељене ефекте (остеопороза, поремећаји раста, дијабетес, катаракта, Кушингов синдром) потребна је компетентна трансфузија и хронична хелациона терапија дефероксамином и/или деферипроном.

Прогноза

Литература пружа податке о праћењу 200 деце са Дајмонд-Блекфановом анемијом: 22,5% је имало спонтану ремисију; 41,8% је имало ремисију зависну од кортикостероида; 35,7% је имало ремисију зависну од трансфузије; 27,6% деце је умрло.